경희대학교 의학전문대학원 소화기내과 김 병 호 Management of ascites in cirrhosis Staff Lecture Major updates of 2013 AASLD guideline

간경변성 복수의 발생 기전 Cirrhosis (portal hypertension) Endothelial dysfunction and local production of vasodilators Splanchnic a. vasodilation Systemic vascular resistance Effective arterial volume Activation of RAA, SNS, ADH Na retentionWater retention AscitesHyponatremia Hepatorenal syndrome Failure of hyperdynamic circulation Cirrhotic cardiomyopathy Renal vasoconstriction

복수 양상에 따른 간경변 환자의 중앙생존기간 복수 양상 중앙생존기간 복수가 없는 간경변 > 6 년 이뇨제 조절 복수 5년5년 난치성 복수 1년1년 uNa <10 meq/d 6 개월 1 형 간신증후군 2주2주

Major updates of 2013 AASLD guideline 1) Drugs that lower arterial pressure, ACEI, ARB, and even beta- blockers, should be avoided or, if used, should be carefully monitored for BP and renal function. 2) Vaptans should be avoided in cirrhotics. A large RCT showed no clinical benefit in the long-term management of ascites and a possible increase in mortality. 3) Albumin infusion should be given at a rate of 6 to 8 g/L when >5 liters of ascites are drained. Its use was associated with a reduction in mortality. 4) Terlipressin plus albumin was shown to reduce mortality compared with albumin alone in patients with type 1 HRS AASLD guideline

Treatment options for cirrhotic ascites First-Line Stop worsening factors, alcohol and drugs Low salt diet and education Dual diuretics, spironolactone and furosemide, single dose Second-Line Consider midodrine in the profoundly hypotensive patient - Terlipressin, octreotide, norepinephrine Serial therapeutic large volume paracenteses (LVP) Transjugular intrahepatic portasystemic stent-shunt (TIPS) Third-Line Peritoneovenous shunt (PVS) 2013 AASLD guideline

저염식 나트륨 균형 계산 저염식 예 ) 저염식 (88 mmol/d), 소변 Na 150 mmol/d 치료반응 평가 Na output/day: 160 mmol (insensible loss 10 mmol/d) Na balance/day: - 72 mmol ( ), Ascites: 140 mmol/L Expected weight change: - 72/140 L  ≈ kg/d Salt 5 g : NaCl (23 : 35.5) ≈ Na 2g Na 1 mol ≈ 23 g, Na 2 g = 2/23 mol ≈ 88 mmol (= 88 mEq) 1) 24 시간 소변 나트륨 배설량 2) 임의뇨 Na/K 농도비 >1 ( 저염식 준수 조건 ) - 24 hr uNa 이 78 mmol/L 이상일 확률이 90-95% 3) 저염식 불이행 판단 : 24h uNa >78 mmol 인데, 체중 감소 안될 때

Na 요배설 및 이뇨제 작용 기전 Cortex Aldosterone antagonists 100% K+K+ 30% 5%5% 2%2% <1% Medulla Loop diuretics % filtered Na iso-osmotic resorption

KASL 이뇨제 사용 지침 일차 이뇨제는 알도스테론 길항제 (A1) –Spironolactone 소량으로 시작, 3-5 일 간격, 최대 400 mg 까지. – 이뇨 효과 증대 및 혈청 칼륨 농도 유지를 위해 처음부터 100:40 용 량으로 furosemide 병합 가능 (B1) – 여성형유방 발생 시 amiloride 1/10 용량으로 대체 – 체중감량 목표 : 말초부종 (+) 1 kg/d, 없으면 0.5 kg/d 이하 (A1) Furosemide 는 복수 조절 효과 낮아 단독으로 사용하지 않는다. –Tubular secretion –modified by hyperaldosteronism –Rebound phenomenon due to short acting –Lasix-induced vasoconstriction – 주사제 사용은 가급적 회피 !

2011 KASL 간경변 가이드라인 정의 1) 염분섭취 제한과 최대용량의 이뇨제에도 불구하고 조절되지 않거나, 2) 복수천자 후 바로 재발하는 경우 난치성 (refractory) 복수의 정의 유형유형 1) 이뇨제 저항성 : 염분제한과 최대량의 이뇨제 투여에도 조절 안되는 경우 2) 이뇨제 불응성 : 이뇨제 합병증으로 충분량을 사용하지 못하는 경우 필요 조건 1) 기간 : 1 주 이상 충분한 이뇨제와 저염식 2) 반응 : 4 일간 0.8 kg 미만 체중 감소, 나트륨 요배설이 섭취량보다 적음 3) 조기 재발 : 복수 제거 후 4 주 이내 grade 2-3 복수 발생 4) 이뇨제 합병증 - 간성 뇌증, 신기능 저하, 저나트륨혈증, 저칼륨 또는 고칼륨혈증

복수 조절이 안될 때 고려 사항 치료 순응도 – 약제 복용 – 지속적 금주 혈압 저하 또는 신기능 장애 유발 약제 SBP 를 포함한 감염 : 요로감염 알코올성 간염 기타 다른 원인 병발 – 복막암 – 결핵 – 문맥혈전증

간경변성 복수에서 금기 또는 주의 약제 혈압 또는 신혈류량 저하 약제 : ACEI, ARB, Beta-blocker 1 year survival: >82 mmHg vs <82 mmHg, 70% vs. 40% Propranolol has been shown to shorten survival in patients with refractory ascites in a prospective study, and increase the risk of paracentesis-induced circulatory dysfunction. NASIDs –PG 합성 억제에 의한 renal perfusion 감소 신독성 약제 –Aminoglycosides –Contrast media

난치성 복수의 조절 초치료비고 1. LVP>5L albumin 유지치료 1. 저염식 2. 이뇨제 허용 최대량 3. Repeat LVP or TIPS 4. Oral midodrine TIPS 는 LVP 어려운 경우 * 7.5 mg tid * TIPS should not be performed in patients with bilirubin > 3 mg/dL, P-time INR>2, HE grade II or higher, pulmonary hypertension, heart failure.

LVP Repeated LVP is the first line of treatment for refractory ascites. Usually total paracentesis is performed to minimize the number of paracenteses. Albumin infusion should be given at a rate of 6 to 8 g/L when >5 liters of ascites are drained. Diuretics may be discontinued once the patient is diuretic- resistant, or if the urine sodium is <30 mmol/day.  5 liters of LVP Na output: 140 mmol/L ascites  700 mmol/ 5L Re-accumulation period: 700 mmol / 88 mmol/d ≈ 8 days 2013 AASLD guideline

TIPS TIPS is effective in refractory ascites, but has a high risk of HE and does not convincingly improve survival (vs. LVP) (Level A1). TIPS should be second-line in cases with frequent requirement of LVP, or those in whom paracentesis is ineffective (e.g. loculated) (Level B1). Resolution of ascites after TIPS is slow and most patients require continued use of diuretics and salt restriction (Level B1). TIPS cannot be recommended in patients with very advanced liver disease or associated severe extrahepatic diseases (Level B2). 1. severe liver failure: bilirubin >5 mg/dl, INR >2 or CP score >11, current HE ≥ grade 2 or chronic HE 2. concomitant active infection 3. progressive renal failure 4. severe cardiopulmonary diseases.

Meta-analysis of TIPS vs. LVP in the Control of Refractory Ascites Albillos A, et al. J Hepatol 2005;43:990-6.

Peritoneo-venous Shunt (Denver shunt) 합병증 1.Shunt occlusion 2.SVC thrombosis 3.DIC AASLD –The poor long-term patency, excessive complications, and no survival advantage have led to the near abandonment of this procedure. –It should be reserved for patients who are not candidates for LT, TIPS, or serial LVP because of multiple abdominal scars.

간경변성 복수에서 저나트륨혈증 기전 – 유효혈액량의 심한 감소에 의한 baroreceptor 활성으로 vasopressin 의 비삼투압성 분비 증가 임상적 의의 1. 간경변의 심한 진행 : terminal hyponatremia (if azotemia and hypotension are accompanied) 2. 합병증 발생 위험 증가 : HE, HRS 3. 사망 위험 증가 : Na-MELD score 4. 복수 조절 어려움 5. LT 후 합병증 발생 증가 : 신경학적 손상, 신부전, 감염

저나트륨혈증 관리  AADLD guideline - Severe hyponatremia (< mmol/L) does warrant fluid restriction  2010 EASL guideline –important to differentiate from hypovolemic hyponatremia. –fluid restriction (1 L/d) is usually ineffective, but may be effective to prevent further reduction(Level A1). –don’t use of either normal or hypertonic saline (Level A1). –albumin might be effective (Level B2). –vaptans may be considered in severe cases.

Principal cells in the collecting duct Boyer TD. Hepatology 2010;51:

Vaptan use Vaptans is useful in correcting hyponatremia and fluid overload. However, correction may not correlate with more important clinical outcomes. The conivaptan (i.v.) is approved for treatment of ‘‘euvolemic and hypervolemic hyponatremia in hospitalized patients’’. Rapid correction can occur and have permanent sequelae, such as demyelination. An oral preparation, tolvaptan, increases serum sodium, but hyponatremia recurs when this drug is discontinued. Another oral agent, satavaptan, was found to be ‘‘not clinically beneficial in the long-term management of ascites’’ and associated with higher mortality AASLD guideline

HRS 진단 기준 (Salerno F, et al. Gut 2007) 1) 간경변성 복수 2) 혈청 크레아티닌 > 1.5 mg/dL 3) 최소 이틀 간의 이뇨제 중단과 혈장량 확장에도 호전 없음 - albumin 1 g/kg/day up to a maximum of 100 g/day 4) 제외 요소 1. 쇼크 2. 신독성 약제 사용 3. 콩팥 실질 질환 - proteinuria > 0.5 g/d, microhematuria > 50 RBC/HPF - abnormal ultrasonography 2013 AASLD guideline

간경변 환자에서 신부전 유형 Hepatorenal syndrome - serum creatinine > 1.5 mg/dL - not reduced after 2 days off diuretics and volume expansion with albumin - the absence of the followings Parenchymal renal disease - proteinuria ( > 500 mg/d) - hematuria ( > 50/HPF) Hypovolemia-induced - GI bleeding - excessive diuretics - diarrhea (excessive lactulose or GI infection) Drug-induced - NSAIDs - aminoglycosides

HRS 의 임상유형과 예후  Type 1 HRS –2 주 이내 혈청 크레아티닌이 급속히 배가하여 2.5 mg/dL 상회 – 중앙생존기간 < 2 주, 입원 기간 중 생존율 < 10%  Type 2 HRS – 혈청 크레아티닌 1.5–2.5 mg/dL 의 중등도 신부전으로 서서히 진 행하는 경우 – 일반적으로 난치성 복수 동반 – 중앙생존기간 ~6 개월, 1 년 생존율 20%

HRS 개념 변화 (Salerno F, et al. Gut 2007) 과거 말기 간부전의 발현으로 간주하였으나, 최근 Type-1 HRS 는, - 치료로 상태 호전 가능, 나아가서는 회복 가능, 생존 향상도 가능 문맥압항진에 따른 동맥혈관확장은 주로 내장혈관계에 국한 - 뇌, 간, 콩팥 등 타 부위는 혈관수축 ( 간부전, 간성뇌증 발생 ) Type-1 HRS 촉발에 세균감염 ( 특히 SBP) 이 병인에 중요 역할 혈청 크레아티닌이 (Cr clearance 대신 ) 진단 기준 혈장량 확장은 생리식염수 대신 알부민으로 시행 일부 부진단기준 (minor criteria) 삭제 – 소변 : volume <500 mL/d, sodium <10 mEq/L, RBC <50/HPF – 혈청 sodium plasma

1 형 HRS 의 유발 인자 Bacterial infection LVP GI bleeding Diarrhea Excessiv e diuresis Renal vasoconstriction HRS Renal vasoconstrictor Renal vasodilator Worsening hyperdynamic circulation Cardiac dysfunction (septic or cirrhotic cardiomyopathy)

HRS 에서 세균전이의 역할 Overexpression of toll-like receptors Activation of NF-kB Gines P, et al. NEJM 2009;361;

간경변 환자에서 감염 유형과 항생제 반응에 따른 신부전 발생 및 경과 (Renal failure)

Treatment of HRS Vasoconstrictor with albumin infusion 반응 – 완전 반응 (reversal of HRS): Cr 1.5 mg/dL 아래로 감소 – 부분 반응 : Cr 50% 이상 감소, 그러나 1.5 mg/dL 이상 – 조기 반응 : 2 일내 Cr 25% 이상 감소 치료 – 0.5 ~ 1 mg iv, q 4-6h, 조기 반응 있으면 최장 2 주간 투여 – 조기 반응 없으면, 이틀마다 2 배씩 증량, 최대 12 mg/day 까지 – 최대 용량에 3 일간 반응이 없거나, 7 일간 부분 반응 없으면 치료 중단 Terlipressin 0.5~1 mg q 4-6 h IV, up to 2 mg q 4-6 h for 5~15 days Albumin 1 g/kg on day 1, followed by 20~40 g/d with vasoconstrictors

Vasoconstrictor alone or with albumin in type-1 HRS Gluud LL, et al, Hepatology 2010;51:

HRS 예방 약제 주의 : 이뇨제, NSAIDs, aminoglycoside SBP –Paracentesis should be performed in patients who are suggestive of infection (e.g., abdominal pain or tenderness, fever, encephalopathy, renal failure, acidosis, or peripheral leukocytosis). –S-cr >1 mg/dL, BUN >30 mg/dL, or total bilirubin >4 mg/dL  albumin: 1.5 g/kg at diagnosis and 1.0 g/kg 48 hrs later (day 3) Prophylactic antibiotics (norfloxacin 400 mg/d) – 복수 단백 < 1.5 g/dL, history of SBP –bilirubin >3 mg/dL, CPT score >10, s-Cr >1.2 mg/dL, s-Na <130 mEq/L 위장관 출혈 –Prophylactic antibiotics (3 rd –generation cephalosporins) 중증 알코올성 간염 –Pentoxifylline may inhibit TNF production

Summary – cirrhotic ascites 간경변성 복수 치료의 기본은 염분 (Na) 제한이며, 수분 제한은 s-Na < 125mEq/L 경우에 한한다. 1 차 이뇨제는 spironolactone 이며, furosemide 는 단독 또는 주사로 사용하지 않고, 과도한 조절을 피한다. LVP 는 대량 복수의 초치료법이며, 5L 이상 천자 시 순환기장애 예방을 위하여 알부민 투여 고려 이뇨제로 조절이 잘 안 되는 경우 장애 요인을 확인 31/35

Summary – refractory ascites 혈압을 낮추거나 신기능 장애를 유발할 수 있는 약제를 검토한 다. 난치성 복수는 우선적으로 LVP 반복 시행을 고려하고, TIPS 는 2 차적으로 고려한다 (Child C 제외 ). PVS 는 가급적 회피하고, LVP 나 TIPS 가 어려운 경우에 한하여 신중하게 고려한다. 저나트륨혈증은 2 형 HRS 전단계로 간주되며, 수분제한과 LVP 로 조절하고, 알부민 투여가 도움이 되나 일시적이며, vaptans 이나 고장성 식염수는 가급적 사용하지 않는다. 32/35

Summary - HRS 감염 ( 특히 SBP) 이 HRS 병인에 중요 진단은 혈청 크레아티닌을 이용하며, 혈장 확장에 대한 반응은 알부민을 이용하여 관찰한다. 1 형 HRS 의 치료는 혈관수축제 (Terlipressin) 와 알부민 병용이 며, 생존 연장에 효과가 있다. 예방을 위하여 신기능에 영향을 주는 약제의 사용을 주의하고, SBP 에서 알부민 투여, 위장관 출혈에서 항생제 사용, 감염위험 환자에서 예방적 항생제 사용, 중증 알코올성 간염에서 pentoxifylline 사용을 고려한다. 33/35

Thank you for your attention Byung-Ho Kim, M.D. Kyung Hee University Hospital