A제조용수/B환경관리/C시설관리 ㈜ 에이플러스 코리아 GMP 규정 비교 A제조용수/B환경관리/C시설관리 ㈜ 에이플러스 코리아 다함PFC(주)

A 제조용수 page 3 제조용수(PW & WFI) 제조 방법 비교 page 4 Purified Water 주요 규격 비교 page 5 Purified Water in Bulk 주요 규격 비교 page 6 Water for Injections in Bulk 주요 규격 비교

Superior to distillation 제조용수(PW & WFI) 제조방법 비교 규격 EP USP KP Purified Water Distillation Ion Exchange Reverse Osmosis Ani other suitable method Obtained by a Suitable process 초여과 (역삼투, 한외여과), 이온교환, 증류 또는 이들의 조합 Source Water Potable Water(EP) EPA Drinking Water 상수 Water for Injection Distillation or a Purification process That is equivalent or Superior to distillation 증류 또는 『정제수』를 초여과(역삼투막,한외여과막 또는 이들 막을 조합한 제조 시스템 상수 또는 정제수 정제수 제법 : USP, EP는 증류, RO, De-ionization, 여과 및 동일한 방법 인정 주사용수 제법 : USP, EP 상이함, 수출 시 제법을 고려해야 함. Highly Purified Water(EMEA) : Double pass reverse osmosis, Ultrafiltration & De-ionization의 조합 다함PFC(주)

TDS(Total Dissolved solid) Purified Water 주요 규격 비교 규격 EU USP KP TDS(Total Dissolved solid) (mg/L)(불용성 이물) 500 Hardness(mg/L) 경도 400 - 300 Total Organic Carbon (mg/L) (총 유기탄소체, ppb) 0.5 Bacteria(CFU/mL) 호기성 세균 100 Coliforms(CFU/mL) (대장균 및 대장균군) absent Absent/50mL USP는 EPA Drinking Water 및 EP, JP, 및 WHO의 음용수 규격에 적합한 물이면 Drinking Water로 인정함. 다함PFC(주)

Purified Water in Bulk 주요 규격 비교 EP USP KP Conductivity(㎲/cm), 전도도 4.3㎲/cm at 25℃ 1.1㎲/cm at 25℃ - TOC(mg/L), 총 유기탄소체 0.5 Total aerobic count/mL, 총 호기성 세균 100cfu(Action level) 100cfu 엔도톡신(EU/mL) 0.25 Nitrates(ppm), 아질산성 질소 0.2 기준에 적합 Heavy Metal(ppm), 중금속 0.1 Aluminum(ppb), 알루미늄 10 Acidity/Alkalinity, 산 또는 알카리 Chlorine, 염화물 Sulfate, 황산염 Nitrate, 질산염 기준에 적합(0.05) Ammonium(mg/L), 암모늄 Oxidisable Substance, 과망간산칼륨 <0.1mL Residues, 증발잔류물 1.0mg/100mL 다함PFC(주)

Water for Injections in Bulk 주요 규격 비교 EP USP KP Conductivity(㎲/cm), 전도도 4.3㎲/cm at 25℃ 1.1㎲/cm at 25℃ - TOC(mg/L), 총 유기탄소체 0.5 0.5(증류) Total aerobic count/mL, 총 호기성 세균 10cfu/100mL (Action level) 엔도톡신(EU/mL) 0.25 IU 0.25EU Nitrates(ppm), 아질산성 질소 0.2 기준에 적합 Heavy Metal(ppm), 중금속 0.1 Aluminum(ppb), 알루미늄 10 Acidity/Alkalinity, 산 또는 알카리 Chlorine, 염화물 Sulfate, 황산염 Nitrate, 질산염 기준에 적합(0.05) Ammonium(mg/L), 암모늄 Oxidisable Substance, 과망간산칼륨 <0.1mL Residues, 증발잔류물 1.0mg/100mL 다함PFC(주)

B 환경 관리 page 8 환경관리 규격 비교(청정도) page 9 환경관리 규격 비교(미생물)

환경 관리 규격 비교 (청정도 Classification) 새 GMP(4개정) KGMP FDA(CGMP) USP25 EU GMP(EMEA) Annex 1(2003) Grade Class 0.5㎛/ft3 0.5㎛/m3 (In operation) At Rest In operation 5㎛/m3 1A 100 M3.5 3,530 A 3,500 1 - B 350,000 2,000 1B 10,000 M5.5 353,000 C 3,500,000 20,000 2 100,000 M6.5 3,530,000 D 작업형태에 따름 다함PFC(주)

환경 관리 규격 비교 (청정도 Classification) 새 GMP(5개정) KGMP Grade At Rest In operation 0.5㎛/m3 5㎛/m3 A 3,500 20 B 29 350,000 2,900 C 3,500,000 29,000 D 정의되지 않음 다함PFC(주)

환경 관리 규격 비교 (미생물 Microbial Contamination) 새 GMP(4개정) KGMP FDA(CGMP) USP25 EU GMP(EMEA) Annex 1(2003) Grade 부유균 (cfu/m3) 낙하균 (cfu/hrs) 표면균(55mmø) (cfu/4hrs) 바닥 설비표면 작업복 장갑 1A < 1 1 M3.5 < 3 3 5 A - B 10 1B < 20 M5.5 20 C 100 50 25 2 < 200 M6.5 < 100 D 200 다함PFC(주)

환경 관리 규격 비교 (미생물 Microbial Contamination) 새 GMP(5개정) KGMP Grade 부유균 (cfu/m3) 낙하균 (cfu/4hrs) (지름 90mm) 표면균(55mmø) 설비표면 장갑 A < 1 B 10 5 C 100 50 25 - D 200 다함PFC(주)

환경 관리 규격 비교 (차압) 구분 새 GMP(5개정) KGMP FDA(CGMP) EU GMP(EMEA) 차압 등급이 다른 작업실 10~15 pascal (1.02~1.53mmH2O) Cascade 2. Sink 3. Bubble EU GMP Annex 1. 권고 사항 제시 다른 청정도의 방간 차압 10~15 pa (0.04~0.06inchH2O 최소 12.5pa) 전실이 있는 경우 Grade B와 C 접해 있는 경우 차압 최소 15 pa 전실이 없는 경우 문을 열면 Grade가 바뀌는 경우 Grade B와 C는 최대 30 pa 전실 45Pa 30Pa 15Pa 30Pa 15Pa 30Pa 15Pa 30Pa 15Pa 다함PFC(주)

C-1 시설 관리 page 14~18 시설 관리 비교(KGMP:CGMP)

시설 관리 비교 구분 새 GMP(5개정) KGMP FDA(CGMP) 21 CFR Part 210 & 211 Subpart C-건물 및 시설 설계 가. 작업소의 기계/설비는 제조 공정 흐름에 따라 배치할 것(교차오염 과 혼동 방지) *의약품제조소 시설기준 안내서(2010.12) 내용 으로 설계 (b) … 건물 내부 또는 건물 사이의 원료, 의약품 용기, 마개, 라벨, 공정 중 물품 및 의약품의 이동 흐름은 오염을 방지할 수 있도록 설계해야 한다. 배관 라.각종 배관에는 각각 구분 될 수 있도록 내용물과 흐름방향을 표시할 것. 바.작업소의 하수구는 역류를 방지할 수 있도록 되어 있어야 하고 정기적으로 소독할 것. 음용수는 어떤 의약품도 오염시킬 문제가 없는 배관 시스템을 통하여 연속 양압하에서 공급해야 한다….. 배수관은 적정 규모여야 하며, 하수구에 직접 연결되는 경우에는 역류를 방지할 수 있는 공기 차단기 또는 기타 기계적 장치를 구비해야 한다. 세면 시설 및 화장실 위생적인 화장실 탈의실 수세실 (“약국 및 의약품등의 제조업수입자 및 판매업의 시설 기준령”) 냉온수, 비누 또는 세제, 건조기 또는 일회용 타월 및 작업 지역에서 용이하게 접근할 수 있는 깨끗한 화장실을 포함하여 적절한 세면 시설을 구비해야 한다. 다함PFC(주)

시설 관리 비교 구분 새 GMP(5개정) KGMP FDA(CGMP) 21 CFR Part 210 & 211 Subpart C-건물 및 시설 조명 *의약품제조소 시설기준 안내서(2010.12) 참조 모든 지역에 적절한 조명이 제공되어야 한다. 환기 공기여과 난방 및 냉방 가. 의약품의 종류 제형 제조방법 또는 제조시설 등에 따라 작업소의 청정구역과 청정등급을 설정하여야 하며, 그 청정 등급이 유지되도록 정기적으로 점검하고 관리할 것 나. 공기 조화 장치의 성능을 정기적으로 점검하고 청정 등급 및 작업실 간의 차압이 유지되도록 할 것. 다. 제조 조건과 보관 조건에 적절한 온도 및 습도가 유지되도록 정기적으로 점검할 것. 적절한 환기가 실시되어야 한다. 의약품의 제조, 가공, 포장 또는 보관을 위해 적절한 경우, 공기압, 미생물, 먼지, 습기 및 온도의 적절한 관리를 위한 설비를 구비해야 한다. 생산지역으로의 적절한 공기 공급을 위해, 프리필터와 미립자 공기 필터를 포함하여 공기 여과 시스템을 갖추어야 한다. 생산지역으로 공기가 재 순환되는 경우, 생산 과정에서 발생한 먼지의 재순환 관리를 위한 조치를 취해야 한다. 생산 중에 공기 오염이 발생하는 지역에는 적당한 배기 시스템 또는 오염관리에 적당한 기타 시스템을 구비해야 한다. 페니실린의 제조, 가공 및 포장을 위한 공조 시스템은 다른 사람용 의약품 공조 시스템과 완전히 분리되어야 한다. 다함PFC(주)

시설 관리 비교 구분 새 GMP(5개정) KGMP FDA(CGMP) 21 CFR Part 210 & 211 Subpart C-건물 및 시설 오수 및 폐기물 *의약품제조소 시설기준 안내서(2010.12) 참조 건물 및 인접 구역에서 발생하는 오수, 쓰레기 및 기타 폐기물은 안전하고 위생적인 방식으로 처리해야 한다. 위생 나. 작업소의 청소는 청소 방법, 청소 주기, 확인 방법에 대한 규정에 따라야 한다. (b) ….청소를 위한 청소 주기, 방법, 사용 설비 및 물품에 대하여 충분히 구체적으로 기술한 절차 문서가 있어야 하며 이에 따라야 한다. 다함PFC(주)

시설 관리 비교 구분 새 GMP(5개정) KGMP FDA(CGMP) 21 CFR Part 210 & 211 Subpart C-건물 및 시설 작업별로 분리 또는 구분된 지역 *의약품제조소 시설기준 안내서(2010.12) 참조 Ex) 반드시 분리해야 할 작업소 용수시설 및 압축공기 시설이 전용이 아닐 경우 교차오염이 없도록 설계 3. 무균제제라도 주사제와 기타 무균제제는 분리하는 것이 바람직함 4. 제형에 따른 작업소 구획하지 않아도 되는 경우 폐쇄식 기계설비 독성에 따른 종합적인 평가가 있는 경우 일반연고제를 외용액제와 동일한 관리기준으로 제조하는 경우 제형의 복용 방법과 제조 공정 및 관리기준이 유사할 경우 주사제를 제외한 무균제제 간의 공정이 유사하고 관리기준이 동등 할 경우(점안제와 안연고제) 5. Closed system, isolater 등과 같이 교차오염이 없을 경우 작업소 구획하지 않아도 됨, 무균폐쇄식 설비는 최소 D등급에 설치 6. 작업소를 구획하지 않을 경우 는 미생물오염 및 교차오염을 방지 할 수 있는 적절한 시설 및 방법을 종합적으로 적용하여 오염을 최소화 해야 한다. 품질관리조직이 적절하게 검체 채취, 시험 또는 검사를 수행하여 제조 또는 포장 작업용으로 사용 승인하기까지, 원료, 의약품 용기, 마개 및 라벨의 입고, 확인, 보관 및 사용 보류. 부적합 처리된 원료, 의약품 용기, 마개 및 라벨을 처분 가기 전까지 보관 사용 승인된 원료, 의약품 용기, 마개 및 라벨의 보관 공정 중 물품의 보관 제조 및 가공 작업 포장 및 라벨 작업 출하 승인 전까지 의약품의 격리 보관 출하 승인 이후 의약품의 보관 관리 및 시험소 작업 10) 페니실린의 제조, 가공 및 포장과 관련된 작업은 다른 사람용 의약품 작업과 분리된 별도의 시설에서 수행해야 한다. 다함PFC(주)

시설 관리 비교 구분 새 GMP(5개정) KGMP FDA(CGMP) 21 CFR Part 210 & 211 Subpart C-건물 및 시설 다음 사항을 포함하는 무균 작업 제 4조(무균 제제 작업소의 시설 기준) 무균 제제 작업소의 시설은 제2조와 제3조에 따른 기준 외에 다음 각 호의 기준에 따라야 한다. 작업소에는 다음 각 목의 시설을 설치할 것. 가. 용기의 세척시설, 세척 후 건조멸균에 필요한 시설 및 멸균상태를 유지할 수 있는 보관시설 나. 무균제제의 종류에 따른 멸균시설 또는 제균시설 다. 이물검사에 필요한 시설 및 기구 라. 밀봉검사에 필요한 시설 및 기구 2.원료의 칭량작업, 의약품의 조제 충전 작업 및 밀봉작업을 하는 작업실과 복도등 무균 작업에 필요한 관리구역 가.제균된 공기를 공급하는 시설 나.천장 바닥 및 벽의 표면은 소독액을 뿌려 세척하는 데 견딜수 있도록 되어 있을 것 다. 작업실안으로 원료 자재 등을 반입하기 위한 작업준비실 라. 작업원의 전용 탈의실 및 소독 시설 3.무균적 조건을 갖춘 무균 시설을 설치할 것 용이하게 청소 할 수 있도록 표면이 매끈하고 단단한 바닥, 벽 및 천정. 온도 및 습도 관리 흐름이 층류이건 아니건 상관없이 양압하에서 HEPA 필터를 통한 공기 공급. 환경 조건 모니터 시스템. 무균 상태를 만들기 위한 작업실과 설비의 청소 및 소독 시스템 무균 상태 관리용 설비의 유지 관리 시스템 다함PFC(주)

C-2 시설 관리 page 18~20 시설 관리 비교 (KGMP:EU GMP) page 21~22 유지 관리 ( ISO )

EU GMP Guide, Annex 1. 무균 의약품 제조 KFDA 2010.10발간 [무균 의약품 제제 제조지침 안내서] 시설 관리 비교 구분 EU GMP Guide, Annex 1. 무균 의약품 제조 KFDA 2010.10발간 [무균 의약품 제제 제조지침 안내서] 특이점 EU GMP /KFDA 비교 KFDA 2010.10발간[무균 의약품 제제 제조지침 안내서]와 EU GMP Guide, Annex 1. 무균 의약품 제조의 내용은 동일 EU GMP Guide, Annex 1. 의 번역본 청정등급 m3 당 최대 허용되는 부유 입자수 비 작업 시 작업 시 등급 0.5 ㎛ 5.0 ㎛ A(1A) 3,520 20 B 29 352,000 2,900 C(1B) 3,520,000 29,000 D(2) 정의되지 않음 다함PFC(주)

EU GMP Guide, Annex 1. 무균 의약품 제조 KFDA 2010.10발간 [무균 의약품 제제 제조지침 안내서] 시설 관리 비교 구분 EU GMP Guide, Annex 1. 무균 의약품 제조 KFDA 2010.10발간 [무균 의약품 제제 제조지침 안내서] 특이점 A등급 충전 지역, 마개 보관 동, 노출 상태의 앰플과 바이알, 무균 연결 조작 같이 위험성이 높은 작업이 진행되는 곳. 일반적으로 층류 작업대(Laminar air flow)를 구비하여 이런 조건을 확보한다. 층류 시스템은 개방 청정 작업실 상황에서 작업 부위에 0.36-0.54 m/s(참고치)의 균질한 풍속을 제공해야 한 다. 층류의 유지는 증명되고 밸리데이션 되어야 한다. 폐쇄형 아이솔레이터 및 글로브박스에서는 단일 방향 공기 흐름을 확보하면서 보다 느린 풍속 상 태로 작업 살 수 있다. .작업 부위에 0.36-0.54 m/s 풍속 .중요 공정 중 전체 기간에 대해 부유입자 모니터링 (연속 작업 시 청소 및 소독 에 관한 사항 고려 해야함) .오염 수준의 변화, 시스템 저하가 포착되고 경계 기준 을 초과하면 경보가 발생할 수 있을 정도의 적절한 주기 와 검체 채취 량으로 모니터 링 다함PFC(주)

EU GMP Guide, Annex 1. 무균 의약품 제조 KFDA 2010.10발간 [무균 의약품 제제 제조지침 안내서] 시설 관리 비교 구분 EU GMP Guide, Annex 1. 무균 의약품 제조 KFDA 2010.10발간 [무균 의약품 제제 제조지침 안내서] 특이점 B등급 무균 조작이 요구 되는 지역(무균 조제 및 충전 등)의 주변 청정 구역 .현 KGMP에서는 무균 조제 및 충전 등을 C (1B)등급으로 관리하였으나, B 등급으로 관리(Laminar air flow) -> 유지 비용 증가 .A 등급과 유사한 방식으로 모니터링 (검체 채취 빈도의 차이) C 및 D 등급 무균 제제의 제조에서 중요성이 덜한 단계의 작업을 수행하는 청정 구역 다함PFC(주)

ISO ; Cleanroom Maintenance Program Schedule of Tests to Demonstrate Continuing Compliance 지속적인 등급 유지 시험 ( ISO14644-2 ) 시험 변수 등급 최대 측정 주기 시험 절차 청정등급 유지 시험 A, B ≤ ISO 5 6 개월 ISO 14644-1 Annex B C, D 12 개월 공기 차압 모든 등급 ISO 14644-1 Annex B5 공기 유량 또는 유속 ISO 14644-1 Annex B4 다함PFC(주)

ISO ; Cleanroom Maintenance Program Schedule of Additional Optional Test ( ISO 14644-2 부속서 A.1 ) 시험 변수 등급 최대 측정 주기 시험 절차 설치된 필터의 누설 모든 등급 24 개월 ISO 14644-3 Annex B6 유동 가시화 ISO 14644-3 Annex B7 회복 ISO 14644-3 Annex B13 폐공간 누설 ISO 14644-3 Annex B14 HEPA 필터의 Leak Test는 년 2회 수행 (FDA Guideline) -> PAO Test 할 수 있는 기기 필요 다함PFC(주)