New Vascular Registry Study : Central blood pressure lowering effect of doubling antihypertensive dose in isolated systolic hypertension - Isolated systolic hypertension registry 이 해 영 서울대학병원 순환기 내과

고립성 수축기 고혈압 레지스트리 구성 목표 고립성 수축기 고혈압 환자의 임상 양상 파악 고립성 수축기 고혈압 환자에서 고혈압 약제 배가 (Dose doubling)이 중심 동맥압에 미치는 영향 확인

연구배경 60세 이상 고혈압 인구의 혈압은 이완기 혈압은 상승하지 않거나 오히려 낮으면서 수축기 혈압이 올라가는 고립성 수축기 고혈압의 양상을 보이며 맥압이 증가하게 된다. 동맥 경화가 진행되면 혈류 전달 속도가 증가하고, 그 결과 심장에서 나와 온몸으로 향했던 혈류가 저항 소동맥에서 반사되어 돌아와 형성되는 중심 동맥압을 상승시키게 된다. 수축기 혈압과 맥압은 노인 환자에서 이완기 혈압보다 심혈관 사건과 더 높은 상관 관계가 있는 것으로 알려져 있다.

고령 인구에서 고혈압 관리의 장애 요인과 혈압 수준에 따른 합병증 발생 양상 파악 고령 인구에서 고혈압 관리의 장애 요인과 혈압 수준에 따른 합병증 발생 양상 파악 고령 고혈압 인구에서의 치료율/조절율 저하

Systolic BP increases with age in Asian patients A meta-analysis of 41 cohort studies conducted by the Asia Pacific Cohort Studies Collaboration showed the progressive increase in SBP with advancing age in Asian patients ANZ: Australia and New Zealand Asia Pacific Cohort Studies Collaboration. Int J Epidemiol 2006; 35: 1025–1033.

Systolic HT becomes predominant phenotype with increasing age The prevalence of isolated systolic hypertension in Asians, which is reported to be 3.9–12.5%, is age dependent. Increase in ISH prevalence is particularly noticeable in elderly > 60 yrs compared with younger individuals ISH prevalence in Asians, which is reported to be 3.9-12.5%, is age dependent. Increased ISH prevalence is noticeable in elderly > 60 yrs Kim JA, Choi KM, et al. The prevalence and risk factors associated with isolated untreated systolic hypertension in Korea: the Korean National Health and Nutrition Survey 2001. J Hum Hypertens 2007; 21: 107–113.

Young normal aorta Old stiff aorta 원래 물리학적으로 어떤 tubing이 딱딱할수록 그 tubing을 지나가는 파형의 속도는 증가하는 것으로 되어있습니다. 이 그림에서 보시면 알겠지만 젊고 compliant한 aorta에서는 심장으로부터 나오는 pulse wave가 천천히 내려가는 반면에 stiff한 aorta에서는 파형이 매우 빨리 내려가는 것을 알 수가 있습니다.

Resistance artery Resistance artery Young normal aorta Resistance artery Old stiff aorta 일차적으로 heart로부터 유래된 foreward wave는 branch vessel이나 resistant artery에서 반사가 되어 다시 reflection이 되는 것이 특징입니다. Resistance artery

Young normal aorta Resistance artery

Old stiff aorta Resistance artery

Young normal aorta Old stiff aorta

Efficient arterial system Inefficient arterial system Pressure during systole is a major determinant of myocardial O2 requirement Pressure during diastole is a major determinant of coronary blood flow Efficient arterial system Inefficient arterial system

연구 배경 아직까지 수축기 고혈압의 효과적인 조절 전략은 없는 실정이다. 동맥 경화를 호전시키지 않고 혈압만을 낮추는 항-고혈압 전략은 수축기 혈압은 물론 이미 낮은 이완기 혈압을 추가로 낮추기 때문에 환자에게 기립성 어지럼증, 심근 허혈 등을 악화시킨 가능성이 있다. 현재의 가이드라인에서는 이완기 혈압이 70mmHg 이상인 범위에서는 수축기 혈압을 적극적으로 낮추어 140mmHg이하로 유지하도록 하고 있지만, 노인에서의 수축기 고혈압의 조절 성적은 매우 불량한 상황이다

Study objectives Primary: To evaluate non-inferiority of irbesartan (and/or hydrochlorothiazide fixed combination) to amlodipine (and/or hydrochlorothiazide) in reducing the office seated SBP in elderly patients with ISH Secondary: To evaluate non-inferiority of irbesartan-base regimen to amlodipine-based regimen in PP reduction and tolerability

AMISH: evolution of seated BP (ITT population)

Blood pressure reduction from combining drugs 2 different classes >> doubling the dose of 1 drug 5 times greater 다른 계열간 병용요법을 진행하는 것이 같은 계열의 약물의 용량을 늘리는 것보다 5배추가적인 강압효과를 가진다. [Ratio of observed to expected incremental blood pressure-lowering effects of adding a drug or doubling the dose according to the class of drug] Am J Med 2009;122:290-300

Modest addictive BP lowering effect with dose doubling

고용량 레닌-안지오텐신 수용체의 효과 안지오텐신 전환 효소 억제제 및 안지오텐신 수용체 차단제와 같이 레닌-안지오텐신계를 억제하는 고혈압 약제는 내피 기능 및 말초 혈관 저항을 개선하여 혈압 강화와 별도로 동맥 경화를 함께 조절할 가능성이 많다. 흥미로운 점은 통상 용량의 레닌-안지오텐신계 억제 고혈압 약제 보다 고용량이 중심 동맥압을 더 낮추며 특히 수축기 혈압을 낮출 가능성이 있다는 점이다

3 mmHg further BP lowering resulting in > 10% more achieving target goal Candesartan 16 -> 32mg for further 3mmHg BP reduction Data from CAESAR study performed in Korean 2nd stage hypertension

High Dose ARB might be more effective in central blood pressure reduction Hypertension. 2006;48:80-86

고립성 수축기 고혈압 레지스트리 기저 상태 평가 목표 Unified treatment strategy 반복 측정시 고립성 수축기 고혈압의 빈도 (백의 효과) 백의 효과(진성 고립성 수축기 고혈압) 예측 요인 기립성 저혈압의 빈도 Unified treatment strategy 아직까지 효과적인 혈압 조절 전략이 수립되어 있지 않은 환자군에서 기존 복용중인 칼슘길항제/안지오텐신 수용체 차단제를 배가 (Dose-doubling) 추적 관찰: 1개월, 6개월 고혈압 약제 배가의 중심 혈압 감소 효과 중심 혈압의 감소 기전 (혈압 감소가 일어나는 시간) 측정 기기: SphygmoCor software version 7.0 (AtCor Medical)으로 맥파전달속도 (Carotid femoral pulse wave velocity), 중심 동맥압 측정

Unified treatment strategy proposal 칼슘 길항제 S-amlodipine 5mg 칼슘 길항제 증량시 발생 가능한 하지 부종 최소화 안지오텐신 수용체 차단제 Candesartan 32mg 현재 임상에서 이용 가능한 최대 용량 ARB (control) 저염식: ? How to educate and to evaluate

치료법에 따른 동맥경화도, 중심동맥압 변화 속도 치료에 따른 변화의 경우 소형 동맥(muscular artery)이 대형 동맥(elastic artery)에 비해 용이할 것이다. 중재에 따른 동맥경화지표의 변화 기전 및 소요 시간 Distension BP and flow modifications: 수시간-수주 Arterial wall muscular fibers affecting the vasomotion function (constriction and dilation): > 4-6개월 Arterial wall structure by affecting the elastin/collagen fibers content and organization: > 4-6개월

등록 대상 환자와 추적 관찰 항목 대상 환자 추적 검사 50-80세의 남녀 1알의 항고혈압제 치료중 (single kind, usual dose) 이완기 혈압이 90mmHg 이하이지만 수축기 혈압이 140mmHg 이상으로 완전히 조절되지 않은 수축기 고혈압 환자 안정후 측정한 sitting SBP ≥140 mmHg 그리고 DBP < 90 mmHg 추적 검사 1개월, 6개월의 기립성 혈압 변화 1개월, 6개월의 중심 혈압 변화 상완 혈압 대비 중심 혈압의 변화폭

대상 환자 수 비교 임상 시험 산정시 필요 환자 레지스트리 등록 환자 산정 표준편차가 12 검정력 80%, 유의수준 0.05 치료군 간 6 mmHg 차이를 발견하기 위해서 군 당 32명의 피험자가 포함 레지스트리 등록 환자 산정 칼슘길항제, 안지오텐신 수용체 차단제를 증량한다 생각하면 위의 환자수 x 5를 산정해 200명 범위 레지스트리 구성

24-h ambulatory recording of aortic PWV and central systolic augmentation Oscillometric Mobil-O-Graph 24h PWA Monitor monitors (I.E.M. Germany) ARCSolver software computes aortic PWV from the reconstructed central pulse wave, characteristic impedance and age based on the concept that the ejection work of the left ventricle is subject to an optimization principle and assuming a 3-element Windkessel model Hypertension Research 2012;35:980–987

CRF 작성, 혈액 검체 수집 CRF의 경우 COCONET template을 이용 기립성 혈압 측정 중심 동맥압 측정 결과 포함 추후 Biomarker 검사 등을 위해 기저치와 연구 종료 시점 (24주) 10ml 혈액을 EDTA bottle에 수집 후, 2000 g에서 10분간 원심분리하고 상층액을 분리하여 -80도C에 보관