Tuberculous Lymphadenitis

INTRODUCTION Tuberculous lymphadenitis In Korea, 11~17% of patients with TB have extrapulmonary disease, TB pleursy, TB lymphadenitis, abdominal TBc, bone and joint TB was the order. Korea tuberculosis information management system June 2010 Epidemiology Male < Female ( about 2 folds ) Common in the 20 to 40 age group 결핵은 2009년 전세계 적으로 940 만 명, 한국에서는 2010년 36,305명이 새롭게 진단되는 질환으로, 이중 TB lymphadenitis는 가장 흔한 폐회 결핵으로 알려져 있습니다.

INTRODUCTION In developed countries In developing countries . Most cases occur adult immigrants from TB endemic countries Peak age of onset in developed countries has shifted from childhood to ages 20 to 40 years Curr Infect Dis Rep. 2001;3(3):233. In developing countries Extrapulmonary TB occurs in up to 60 % of HIV-infected patients with TB and is frequently accompanied by signs of pulmonary involvement (CD4 counts <300 / uL, usually < 100 / uL) Clin Infect Dis. 1992;15(4):601. . 1. 선진국에서는 대개 endemic area에서 온 이민자들에서 자주 발생하며 간혹 endemic area 여행자에게서 발생하기도 한다. 과거에 유년기 질환으로 알려져 있었으나 근래에 이르러서는 peak age가 20대에서 40대로 옮겨 가고 있는 실정 이다.

Pathogenesis Usually, reactivation of disease at a site seeded hematogenously during primary TB, perhaps years earlier Medicine (Baltimore). 1984;63(1):25 Cervical TB lymphadenitis Due to TB infection involving the tonsils, adenoids and Waldeyer 's ring Abdominal TB lymphadenopathy Ingestion of sputum or milk infected with M. tuberculosis / M. bovis Miliary dissemination of primary infection can also occur Am Rev Respir Dis. 1991;144(5):1164

Clinical manifestations Depend on 1) the site of the lymphadenopathy and 2) the immune status of the patient Cervical lymphadenopathy The most common manifestation (63~77%) Most frequently a unilateral mass appears in the ant, or posterior cervical triangles, Bilateral disease is uncommon (up to 26 %) Schlossberg D. Tuberculosis & nontuberculous mycobacterial infections. 5th ed.. . 1. 폐외 결핵의 증상을 분석한 한 보고에 따르면 전신증상을 호소하는 경우보다 국소 증상을 호소하는 경우가 더 많았습니다. 전신증상 중에서는 발열이 가장 흔하고, 전신 무력감, 식욕부진, 체중감소, 발한 등의 증상을 보이는 경우가 많았습니다. 2. 국소 증상의 경우 그 위치와 환자의 면역 상태에 따라서 달라지게 됩니다. 3. 가장 흔한 경부 림파선염의 경우 대개 경부의 전삼각 및 후삼각에 단측정 종괴로 많이 발생한다.

Cervical Lymphadenopathy 다음은 cervical TB lymphadenitis의 CT 단면으로 ant neck triangle에 central necrosis가 동반된 coglomated LNs 양상을 확인 할 수 있습니다.

Clinical manifestations Other involved nodes Axillary, inguinal, mesenteric, mediastinal, and intramammary LNs Mediastinal LAP Dysphagia, esophageal perforation, vocal cord paralysis, pulmonary artery occlusion Intra-abdominal LAP Peritoneal LAP most commonly LNs in the periportal region, followed by peripancreatic and mesenteric LNs. Hepatic lymph node involvement can lead to jaundice, portal vein thrombosis, and portal hypertension. 그외 involve 가 가능한 부위로는

Axillary lymphadenopathy

Mediastinal lymphadenopathy SVC 와 Tachea 사이에 multiple LN enlarement로 SVC가 압박을 받아 Compression 되어 있는 것을 확인 할 수 있습니다.

Mediastinal lymphadenopathy 다음은 Trachea의 분지부인 Carina 하방의 TB LAP 입니다.

Intra-abdominal LAP 다음 슬라이드 보시겠습니다. US에서는 periportal hyperechogenicity 와 함께 portal vein branches obstruction을 확인 할 수 있으며 CT scan에서는 portal vein branches obstruction과 함께 hepatic hilar lymphadenopathy 를 확인할 수 있습니다.

Clinical manifestations HIV (+) patients Significant mycobacterial load with concomitant systemic findings (eg. fever, sweats, & weight loss) More likely to have disseminated TB with lymphadenitis at more than one site

Differential Diagnosis Isolated peripheral lymphadenopathy Malignancy (eg, HL & NHL) Other infections (eg, NTM, cat scratch disease, fungal infection, sarcoidosis, and bacterial adenitis). Kikuchi's disease Difficult to differentiate TB from other causes of lymphadenitis on clinical grounds. . Kikuchi's disease can cause a necrotizing lymphadenitis and mimic tuberculosis cervical lymphadenopathy (35) 실제 임상에서 다른 원인에 의한 임파선염과 감별하는 것은 어렵다고 알려져 있습니다.

Diagnosis Established by Histopathology examination Along with AFB smear and culture of lymph node material. Chest imaging should be obtained .

Diagnosis - Histopathology Fine needle aspirate (FNA) Initial evaluation of cervical lymphadenopathy The yield appears to be highest in the setting of HIV infection and in regions where the prevalence of TB is high. Specimens should be submitted for 1) Microscopy, 2) Culture, 3) Cytology, and 4) PCR testing FNA은 histopathology의 확인을 위한 일차적 검사로서 HIV 감염 그리고 호발하는 부위에서 FNA를 시행할 경우 Organism의 burden이 가장 높기 때문에 좋은 결과를 얻을 가능성이 높다.

Diagnosis - Histopathology 다음은 이렇게 시행한 각각의 검사들의 감수성과 특이성에 대한 표로 세포 검사만으로는 민감도가 31-98%로 술기를 시행하는 숙련도 및 병리 의사의 경험에 따라서 검사 기관마다 상당한 차이를 보였다. 또한 항산균 염색과 배양 검사를 통한 진단율은 40% 미만이었으며 PCR 민감도가 55-96%로 비교적 높게 나타났다 세침흡인검체로 세포검사 및 PCR 등을 추가적으로 시행해서 진단율을 높이기 위한 노력이 필요하겠다 Infection and Chemotherapy: Vol.40, No.2, 2008

Diagnosis - Histopathology Lymph node biopsy In cases when FNA is not diagnostic 47 patients evaluated for TB lymphadenitis in San Francisco, the diagnosis of TB was established by excisional biopsy in all cases; FNA was definitive in only 62 percent Laryngoscope. 1992;102(1):60. Caseating granulomas on histopathology is highly suggestive of TB 조직검사에서 건락성 괴사를 동반한 만성 육아종과 같은 병리소견은 50~80% 에서 관찰됨.

Diagnosis

Diagnosis - Imaging Chest imaging Neck imaging . Many patients (90~100 %) with TB lymphadenitis have no evidence of active pulmonary TB on chest x-ray Chest imaging suggestive of active pulmonary TB should prompt further evaluation Neck imaging Ultrasonography Computed tomography Useful tool to distinguish between TB lymphadenitis and lymphoma. . 1. 경부 Image의 경우, 앞에서 언급한 감별진단 질환과의 구별을 위하여 US or CT를 시행하는데 TBc lymphadenitis 와 림프종 과의 감별을 위하여 시행.

Ularasonography Rt axilla의 lymphadenopathy로 hypoechoic well demarcated round multiple LN 를 확인 할 수 있습니다.

Diagnosis - Others Sputum smear and culture Blood culture . Positive sputum cultures are uncommon (0 ~ 14 %) Blood culture Rarely positive, but may be positive in disseminated TB especially in patients with HIV and other forms of immunosuppression . 하지만 만약 sputum culture (+) 라면 Miliary TBc 에 관한 평가를 요한다.

Diagnosis - Others Tuberculin skin test (PPD test) Sensitivity and specificity of 65 & 81%, Interferon-Gamma Release Assays (IGRA) Sensitivity and specificity of 86-94% & 81-87% Diagn Microbiol Infect Dis. 2009;63(2):182. HIV testing Patients with suspected or proven TB should undergo HIV testing . TST에서 양성이라고 해도 진단에 충분한 것은 아니며, 또한 (-)라고 해도, 특히 HIV 와 같은 면역억제자에서 배재는 힘들다. 2. IGRA가 더 민감도와 특이도가 높다. 3. HIV 검사의 경우 미국같은 경우에는 TB 자체가 드물지만 HIV 의 증가경향 으로 덩달아 증가 되는 양상을 보이고 있어 동시감염의 배재를 위하여 필요하지만 우리나라의 경우 꼭 필요한 것은 아니다.

Interferon-Gamma Release Assays Diagnostic tools for latent tuberculosis infection Measure T cell release of IFN-r following stimulation by antigens specific to M. tuberculosis (Specificity >95 % for diagnosis of LTBI) Type of assay Quantiferon-TB Gold In-Tube® (Cellestis) T-SPOT.TB® (oxford immunotec) Superial to TST Not affected by BCG vaccination status Limitation IGRAs cannot distinguish between latent infection and active TB disease 다음으로 치료를 언급하기에 앞서, 진단 방법중 하나인 IGRA에 대해 잠시 다루고 넘어가겠습니다. IGRA는 잠복결핵을 진단하기 위한 도구로서 M.TB에 특이적인 항원을 노출시킴으로써 T cell을 activation 하여 여기서 나오는 IFN-r 를 측정하는 Quantiferon-TB Gold In-Tube 와 Activation된 T-cell의 수를 측정하는 T-SPOT.TB® (oxford immunotec)가 있습니다. 현재 우리나라에서는 위를 더 많이 쓰고 아래는 우리는 별로 안쓰나 서양은 많이 쓰고 시간이 많이 걸린 다는 단점이 있습니다.

Interferon-Gamma Release Assays

Treatment In general all patients should receive antimycobacterial therapy. Choice of therapy Recommended duration for HIV (-) adults is 6 mo. 2 mo. Rifampicin, isoniazid, ethambutol, & pyrazinamide Followed by 4 mo. Rifampicin, isoniazid, ethambutol Infect and Chemother 36 (Suppl2):S124-31, 2004. HIV (-)에서 6개월 치료나 9개월 치료나 그 효과는 동등하다고 알려져 있으나 치료 실패율이 30%에 달하고 있어 환자의 임상 소견에 따른 세분화된 치료 지침 마련이 필 요할 것으로 사료됩니다.

Treatment Longer duration of therapy also may be appropriate HIV infection with evidence of suboptimal response Intolerable first line medications Infection due to resistant organisms Am J Respir Crit Care Med. 2003;167(4):603.

Treatment Response to therapy Paradoxical reaction TB lymphadenitis tends to respond slowly to effective treatment. Paradoxical reaction Increase in LN size and/or enlargement of additional LNs during or after cessation of treatment Due to an immune response to dying M. tuberculosis organisms 이러한 paradoxical reaction은 치료시작 2주에서 8개월까지 나타날 수 있지만 대개 치료 시작 12주 이내에 호발한다고 알려져 있습니다.

Treatment Paradoxical reaction - continued Clinical manifestation LN enlargement (12 %), fluctuance (11 %), erythema and/or spontaneous discharge (7 %). Constitutional symptoms are rare The differential diagnosis Treatment failure Resistance Non-comliance Another infection

Treatment Paradoxical reaction - continued FNA for AFB and culture may be pursued to distinguish between a paradoxical reaction and treatment failure. Management - no consensus guidelines Aspiration, surgical excision, or a trial of NSAIDs, corticosteroids, Infliximab Course In one study of 235 HIV (-) patients. spontaneous resolution of paradoxical lymph node enlargement occurred in 56 % of cases J Infect 2009;59:56-61.

Treatment Relapse rates Relapse rates of up to 3.5 percent 7 to 11 % of patients have residual lymph nodes present at the end of the treatment course

Leukocytoclastic vasculitis Infections (including TBc, HIV) Medications Connective tissue diseases Malignancy Cutaneous necrotizing vasculitis A form of vasculitis with fragmentation of neutrophil nuclei immune complex deposition–direct immunofluorescence demonstrates IgG, IgM and complement deposition, that elicits neutrophilic 'suicide' and deposition of abundant nuclear 'dust', necrotic debris and fibrin, most common in small post-capillary venules; the condition may be local–eg, cutaneous or systemic.