Physiologic Action of Insulin Insulin and glucose metabolism Insulin and fatty acid metabolism Insulin and protein metabolism  Carbohydrate, fat, protein metabolism에서 insulin의 역할 review

1. Insulin and glucose metabolism (1) Insulin and glucose production Insulin: Pancreas -cell 에서 hepatic portal blood로 분비됨. - 분비 감소되는 경우: hypoglycemia, hyperinsulinemia, catecholamine levels 증가시. - 분비 증가되는 경우: hyperglycemia, sympathetic/parasympathetic 자극 등에 반응, amino acids, NEFAs에 반응하여. Insulin의 분비가 doubling glucose 생성이 80%정도 억제됨.(fig 11.1) - Insulin이 glucose 억제시키는 작용이 빠르게 시작되더라도, 분명한 효과를 위해서는 몇시간 정도가 필요. Insulin의 작용: 근육과 지방에서는 느리게 나타남. 왜냐하면, hormone이 target tissue에 도달하기 위해서는 우선 endothelial barrier를 지나야 하고, 그 후에 효과 나타나므로.  이는, insulin의 작용이 steady state에 빠르게 도달되지 못함을 설명해 준다.

간에서, 인슐린의 직접적 효과: glycogenolysis 억제 간접적 효과: gluconeogenic precursors가 간으로 흘러가는 것 억제, gluconeogenesis 감소.  insulin 분비에 따른 생리학적 변화: 간에서의 직접적 효과에 의한 glucose의 생성 & 전체 반응의 약 25% 기여하는 간접적 효과. Fig 11.2 : insulin 증가  두가지 간접 경로를 통해서 간의 glucose output을 감소시킴.

간에서의 glucose 생성: glycogen 분해, gluconeogenic substrates 가 glucose로 변화되도록 하여 생성  이 두 가지 과정을 insulin이 억제. Adipocytes에서, Insulin lipolysis 억제 근육에서, Insulin proein metabolism 억제 Insulin 분비 증가  α-cell 에서 분비되는 glucagon 감소 (insulin의 peripheral action) Glucose 생성을 조절하는 insulin의 역할은 glucagon과 함께 작용. - glucagon: glucose 생성시키는 역할, 효과 빠름. 간에서의 glycogenolysis와 gluconeogenesis를 자극. 근육과 지방에서는 거의 효과 없음  gluconeogenic precursors 가 간으로 이동되도록 하는 데에는 영향 미치지 못함.

(2) Insulin and glucose utilization Insulin은 glucose의 이용을 증가시킴 (간, 근육, 지방에서 glucose uptake를 증가시킴으로써) Insulin 증가  근육에서, glycogen 합성 증가 & glucose 산화 증가 Hyperglycemia 근육에 의한 glucose uptake를 증가시킴  glucose의 저장과 산화가 함께 증가된다.  insulin과 glucose 의 level이 높으면, glucose의 이용도 높아짐.

2. Insulin and fatty acid metabolism Table 11.1 : lipid metabolism 에서의 insulin의 작용  insulin은 fatty acid의 저장 촉진, 사용 억제. -lipolysis 억제 지방조직에서의 FFA 이용 억제  plasma의 FFA uptake와 oxidation 억제 -간의 VLDL 생성 억제 -ketone body의 순환 억제 -lipogenesis 자극

(1) Physiology and fatty acid metabolism Triglyceride(TG): adipocyte에 저장됨. 에너지 요구 증가될 때, glucose의 이용이 감소될 때, 이용 가능한 주된 source. TG plasma FFA -HSL, LPL: 상반되는 조절 -LPL: Tissue-specific 조절 -지방조직에서, insulin에 의해 자극됨. -skeletal muscle에서, insulin에 의해 영향 받지 않음. Adipose tissue에서 나온 FFAs Albumin과 결합(soluble 상태)  순환하면서 없어지기도 함 이용 안된 FFAs는 reesterified(간에서 중요한 과정)  VLDL TG 형태로 나옴  VLDL TG는 adipose tissue에 다시 저장. Lipolysis HSL, LPL 작용

(2) Insulin and free fatty acid availability insulin: HSL 억제 adipose tissue lipolysis 조절  FFAs와 glycerol의 분비를 감소시킴. - insulin이 lypolysis를 억제시킴으로써 FFA의 이용 감소. Adipose tissue , Lipolysis: insulin에 민감하게 반응 But, 비만인 경우에, adipose tissue lipolysis가 insulin에 민감하지 않음. 간으로의 FFAs의 이동 증가 hepatic insulin extraction 감소  주변 insulin 농도 증가 (peripheral hyperinsulinemia)

(3) Insulin and free fatty acid disposal Fig 11.4: Adipose tissue의 lipolysis로부터 fatty acid의 몇가지 fates Insulin 효과 필요 -Rapid oxidation: heart, kidney -Slow oxidation: skeletal muscle (운동 등) -non-oxidative: 다시 adipose tissue로 들어감. Plasma FFA uptake: Hormone이 아닌, 순환하는 FFA의 농도에 의해 결정됨. Insulin plasma FFA농도와 함께 상호 작용  FFA의 산화 억제, TG로의 저장 촉진

(4) Insulin and hepatic very-low-density lipoprotein production VLDL: TG를 포함하는 lipoproteins (in plasma) Hepatic VLDL의 생성: insulin과 FFA의 이용정도에 의해 조절됨. -FFA 이용도 증가 VLDL 합성과 분비 자극 -insulin의 급격한 증가 FFA 이용 억압 hepatic VLDL 분비 억제 But, 비만, type2 DM의 경우는 만성적인 hyperinsulinemia  VLDL 분비 증가, hypertriglyceridemia (TG 증가) 왜냐하면, adipose, liver에서 insulin resistance 때문.  hepatic VLDL 의 합성과 분비 조절에 결함.

(5) Insulin and ketone body metabolism Plasma insulin의 농도가 매우 낮을 때 lipolysis 증가 간에 FFA가 많아짐(& plasma glucagon 농도 높아짐) 간에서 많은 양의 ketone body 형성 Insulin : 순환하는 ketone body의 농도를 억제 -mechanism: lipolysis 억제 간 내에서의 ketogenesis 억제 peripheral ketone body 없앰. Insulin의 직접 작용: insulin 농도의 증가 자체가 간 내에서의 ketogenesis를 억제 (insulin이 plasma FFA의 농도가 감소되는 것을 막음) Insulin의 간접 작용: FFA의 공급 억제를 통해 간의 ketogenesis를 억제.

(6) Insulin and lipogenesis lipogenesis: glucose나 다른 substrates로 부터 fatty acid의 생합성. 간에서 주로 발생, carbohydrates 다량 섭취시에 지방 조직에서 발생. Insulin: 간, 지방 조직에서, glucose로 부터 lipogenesis 자극 -insulin의 많은 작용들은 fatty acid를 합성시켜서 TG의 형태로 저장되게 한다. (7) Free fatty acids and insulin regulation of glucose Free fatty acids의 이용: hepatic glucose 생성과 peripheral glucose 이용에 있어서 insulin 조절에 중요한 역할. Insulin의 antilipolytic 작용  직접,간접 작용  glucose metabolism에 영향

3. Insulin and protein metabolism Fig 11.5

(1) Insulin and amino acid transport 내부의 amino acid 농도 > 외부의 amino acid 농도  많은 transport mechanism이 필요 - transport: 특정 amino acid에 특이적, tissue에 따라 다양한 활성 Insulin: hepatocytes, skeletal muscle, fibroblasts에서 amino acid transport 촉진. (Table 11.2) -Insulin sensitive  A, ASC, Nm , Xc -Insulin insensitive  L

(2) Insulin and protein catabolism Protein catabolism 정도 : 저장된 body protein 유지 위해 중요. Proteolytic events: cell 내에 존재하는 protein의 양과 세포의 compartments 안에서의 amino acid 이용 정도를 control Basal 이하의 insulin muscle과 liver의 protein catabolism 증가 hyperinsulinemia  liver proteolysis 감소 Fig 11.6 : proteolysis: lipolysis, glucose production 보다 insulin에 덜 민감함.

(3) Insulin and protein synthesis Protein 합성: protein homeostasis 조절과 세포 내부의 amino acid 이용에 도움됨. In vitro studies, -insulin: protein 합성 증가시킴 -muscle에서, insulin이 ribosome의 수를 증가시키고, 이것의 translational 효율성을 증가시킴. (insulin이 eIF-4E-BP1을 phophorylation시켜서 protein의 합성을 시작시킴) -liver에서, insulin은 secretory protein(e.g.albumin) 합성 자극  이 protein이 peptide initiation factors로 이용됨. P 4E-BP1 Insulin 4E-BP1 eIF-4E eIF-4E Polypeptide chain

In vivo studies, - hyperinsulinemia  몸 전체의 protein의 합성을 감소시킴. In vitro 와 In vivo 가 다른 결과가 나온 이유: amino acids의 이용도와 관련 있을 것임. - In vitro : amino acids의 이용도가 유지됨. - In vivo : insulin이 hypoaminoacidemia 일으킴 (a.a가 아주 적은 상태) - insulin과 hypoaminoacidemia의 영향에 대해 직접적인 효과를 살피는 것 어려움. 결론적으로, protein 합성의 조절에 있어서 중요한 점은 amino acid availibility이다. - insulin 다양한 organ에서 각각의 protein 합성에 있어서 다른 효과를 나타낸다. (더 많은 연구 필요)

(4) Insulin and amino acid oxidation Amino acid oxidation: amino acid의 또 다른 이용 방법 계속되는 insulin의 결핍(type 1 DM) amino acid oxidation 증가 Hyperinsulinemia  amino acid oxidation 감소 Amino acid oxidation에서 insulin의 조절 : proteolysis 조절과 amino acid 전체 크기를 통해서 우선 control. Insulin의 protein homeostasis 조절 역할 : Insulin  proteolysis 감소  amino acid 이용 감소  amino acid 부족  protein 합성과 amino acid oxidation 감소

4. Effects of insulin on growth Growth에서 insulin의 영향: protein & lipid metabolism에서의 anabolic 효과와 관련. Normal condition에서, insulin은 분리되어 작용하지 않고, 다른 hormones, metabolites, neural signal 등과 함께 작용.  이는 protein 또는 lipid의 축적에 영향 미침 성장에서, insulin 상호작용의 예 -insulin somatomedin 생성 자극 -somatomedin: Insulin-like growth factors1 and 2 (IGF-1and-2)라고도 불림, growth hormone의 성장 자극 효과를 조절하는 hormone. Muscle과 adipose tissue에서 insulin과 같은 기능을 나타냄. -diabetic rats and humans에서, somatomedin의 생성과 혈액 중 농도가 감소되어 나타남  insulin을 주입하면, somatomedin 회복됨.