Combined Nivolumab and Ipilimumab or Monotherapy in Untreated Melanoma J. Larkin, V. Chiarion‑Sileni, R. Gonzalez, J.J. Grob, C.L. Cowey, C.D. Lao, D. Schadendorf, R. Dummer, M. Smylie, P. Rutkowski, P.F. Ferrucci, A. Hill, J. Wagstaff, M.S. Carlino, J.B. Haanen, M. Maio, I. Marquez‑Rodas NEJM, july 2, 2015 저널발표 시작하겠습니다 본 저널은 Meleanoma 환자에게 Nivolumab과 Ipilimumab 의 combination therapy 와 monotherapy 의 효과를 비교한 논문으로 NEJM 올해 7월에 실린 논문입니다. 2015-08-26 R3. 박은지/ Prof. 맹치훈

Introduction Considerable progress in the treatment of metastatic melanoma has been made in the past 5 years, with the approval of immune checkpoint– blocking antibodies and, in parallel, agents targeting aberrant signaling in the 40 to 50% of melanomas with BRAF mutations Ipilimumab Anti–cytotoxic T-lymphocyte– associated antigen 4 (CTLA-4) antibody Up-regulate antitumor immunity Improvement in overall survival Responses : 10% ~ 15% of patients 지난 5년간 metastatic melanoma 의 치료는, BRAF mutation 이 있는 거의 반수의 metanoma환자의 targeting agent 인 immune check point blocking Ab치료법과 함께 꾸준히 향상되어 왔습니다. Ipilimumab 은 CTLA4 Ab 로 antitumor immunity 를 up regulation 시키는 metastatic melanoma 환자의 overall survival 을 향상시키는 fist agent 로 알려져 있습니다. Response 는 약 10~15프로에서 있다고 되어 있습니다.

Introduction Nivolumab & pembrolizumab Two anti–programmed death 1 (PD-1) antibodies Approved by the FDA in 2014 After progression during ipilimumab treatment In patients with BRAF-mutated melanoma after progression during treatment with a BRAF inhibitor Objective responses : 30 ~ 40% of patients Nivolumab + ipilimumab vs ipilimumab Objective response rates : 61% vs 11% Complete responses : 22% vs 0% Nivolumab 과 pembrolizumab은 PD1 Ab 들인데 이것은 앞서 말한 ipilimumab 나 BTRAF inhibitor 치료 후에 progression 한 경우에 시도하는 약으로 알려져 있습니다. 과거의 연구들에서 nivoluma 과 ipilimumab 병합 치료와 ipilimumab 단독 치료의 효과를 비교해보았었는데 병합치료를 한경우 response는 61프로, 단독치료를 한경우는 11프로였고 complet respose 는 각각 20%,0%에 해당되어 병합치료의 response 가 더 좋음을 확인할 수 있었습ㄴ디ㅏ.

Introduction ☞ To confirm and extend these findings, we report one of the coprimary end points (progressionfree survival) of a randomized, double-blind, ulticenter, phase 3 trial that was conducted to evaluate the safety and efficacy of nivolumab alone or nivolumab combined with ipilimumab in comparison with ipilimumab alone in patients with previously untreated metastatic melanoma 따라서 본 논문에서는 metastatic melanoma 환자에서 novolumab 단독치료와 novolumab과 ipilimumab 병합치료, ipilimumab 단독치료의 safety와 efficacy 를 비교하는 연구를 수행하였습니다.

Methods (1) Assessments Tumor response : RECIST at 12 weeks after randomization, then every 6 weeks for 49 weeks, and then every 12 weeks until progression or treatment discontinuation, whichever occurred later Progression-free survival : The time between the date of randomization and the date of documented progression or death, whichever occurred first Primary end point : Progression-free survival and overall survival Secondary end points : Objective response rate Tumor PD-L1 expression as a predictive biomarker for efficacy outcomes Safety Tumor respones 의 평가는 RECIST 에 따라 randomization 12주 후에 평가하였으며 이후 49주동안 매 6주마다 치료 완료까지 나 progression 될 때까지 f/u 하였습니다. Progression free survival 은 randomization 했을 때와 progression 또는 사망했을 때의 날짜 사이 기간으로 정의되었습니다. Progression free survival 과 overall survival 은 primary end point 였으며 secondary end point는 Objective response rate 와 tumor PDL1 Expression, safety 로 잡았습니다.

Result (1) 2013.07~2014.03 Total 1293 In 137 centers 결과 보시겠습니다. 2013년 7월부터 2014년 3월까지 총 1296명의 환자들이 137개의 ceter 에서 enroll 되었습ㄴ디ㅏ. 이중 316명의 환자가 nivolumab group 으로 314명의 환자가 nivolumab 과 ipilimumab combination group으로 315명의 환자가 ipilimumab group으로 배정되었습니다. Baseline 에서의 characteristics 를 보면 다음 표와 같이 환자의 58퍼센트 가량이 M1c stage 에 해당했으며 31.5퍼센트가 BRAF mutation 을 가지고 있었고 23.6퍼센트가 PDL1 positive 였습니다.

Result (2) Nivolumab Ipilimumab Median PFS 6.9 months 11.5 2.9 다음 그래프는 Progression free survival 을 보여주는 kaplan Meier curve 입니다. A graph는 intention to treat population 에서 progression free survival 을 보여주는 그래프입니다. Nivolumab 단독 투약군에서 median PFS 은 6.9개월이고 nivolumab 과 ipilmumab 병합 투약군에서는 11.5개월, ipilimumab 단독투약군에서는 2.9개월이었습니다. 병합요법이 ipilmumab 단독 투약군에 비하면 PFS이 상당히 긴것을 확인할 수 있었습니다. (hazard ratio for death or disease progression, 0.42; 99.5% CI, 0.31 to 0.57; P<0.001) 또 단독투약군끼리만 비교하면 nivoumab 단독투약군이 ipilimumab 단독 투약군보다 더 유의히마게 길었습니다. (hazard ratio, 0.57; 99.5% CI, 0.43 to 0.76; P<0.001) 병합요법과 nivolumab 단독투약군간의 hazard ratio는 0.74 였습니다. Nivolumab Ipilimumab Median PFS 6.9 months 11.5 2.9

Result (2) Nivolumab Ipilimumab Median PFS 14 months 14 3.9 다음 그래프는 PDL1 positive 인 subgroup 내에서 각각의 치료군별로 progression free survival 을 보여주고 있는 그래프입니다. Ipilimumab 단독투약군에 비해 nivolumab 단독투약군이나 병합투약군이 PFS이 유의미하게 긴것을 확인할 수 있었습니다. Nivolumab 단독투약군은 14개월, 병합 투약군도 14개월로 차이가 없었고 이에 비해 ipilimumab 단독투약군은 3.9개월로 매우 짧았습니다. Nivolumab Ipilimumab Median PFS 14 months 14 3.9

Result (2) Nivolumab Ipilimumab Median PFS 5.9 months 11.2 2.8 다음그래프는 PDL1 negative tumor 환자들에게서 PFS 을 비교한 그래프입니다. 각각 5.9개월, 11.2개월 2.8개월의 median survival 을 보여주고 있습니다. Nivolumab Ipilimumab Median PFS 5.9 months 11.2 2.8

Result (3) 다음은 치료 response 를 보여주는 표입니다. Nivolumab 단독투약군에서 objective response를 보인 환자는 43.7퍼센트, 병합요법에서는 57.6퍼센트 ipilimumab 단독투약군에서는 19퍼센트에 해당했습니다. Complete response 를 보인 환자는 병합요법에서 11.5퍼센트로 다른 단독투약군보다 유의미하게 높았습니다.

Result (4) - 34.5 % - 61.9 % - 5.9 % 다음표는 tumor burden change 를 보여주고 있는 그래프 입니다. Tumor burden change은 target tumor의 가장긴 길이를 재서 그 변화가 평가되었는데 nivolumab 단독투약군에서는 34.5퍼센트정도 그 크기가 줄었고 병합요법에서는 61.9퍼센트, ipilimumab 단독투약군에서는 5.9퍼센트

Result (4) 다음은 각 치료군의 adverse event를 보여주는 표입니다. Nivolumab group은 82퍼센트에서 novolumab 과 ipilimumab 병합요법그룹에서는 95%, ipilimumab 단독그룹에서는 86퍼센트에서 adverse event 가 있었습니다. 병합요법에서 가장흔한 부작용은 diarrhea 로 총 44퍼센트의 환자들에게서 있었고 그밖에 fatigue, pruritis 가 있었습니다. Grade 3,4 인 event 역시 병합요법에서 55퍼센트로 가장 많았습니다. 또 치료를 중단하게 할 만큼은 adverse event 도 병합요법에서 가장 많고 다음은 ipilimumab 단독투약군에서 14퍼센트로 nivolumab 단독투약군에서는 7.7퍼센트 였습니다.

Conclusion Among patients with previously untreated advanced melanoma, we found longer progression-free survival and higher rates of objective response with nivolumab alone and with the combination of nivolumab and ipilimumab than with ipilimumab alone. 따라서 결론은 이전에 치료받은적이 없는 metastatic melanoma 환자들에게서 nivolumab 단독 투약이나 ipilimumab 과의 병합요법은 ipilimumab 단독투약군보다 Progression free survival 과 치료 response 를 유의미하게 연장시킨다는 것을 알수 있었습니다.

Thank you !

T cell Priming and Activation: Control of T cell activation The method of “Ipilimumab” Ipilimumab blocks negative signaling from CTLA-4 Disinhibited response Activated Inhibited

IV. Immunostat blockade: Anti-PD-L1 and PD-1 PD-L1 (on cancer cells) - distal immune modulator - expressed broadly in multiple tissues including T&B cells, DCs, macrophage) - expressed in 20-50% of human cancer PD-1 (on T cells) - binds to PD-L1/PD-L2 Programmed death 1 (PD-1) PD-L1 : PD-L1, the predominant ligand for PD-1, is expressed broadly in multiple tissues including T and B cells, dendritic cells, and macrophages. PD-L1 is frequently found to be highly expressed in many human cancer types N Engl J Med 2012; 366:2517-2519 Anti-PD-1 Anti-PD-L1

Ipilimumab BMS-936558