건강기능식품의 기능성평가 및 제품화 전략 식품의약품안전청 권 오 란

식품 건강기능식품 *기능성 원료 또는 성분 **기능성표시 However, a general idea of the relationship between food, functional food, FOSHU and FNFC is shown in this slide. Functional food is included in the common food. FOSHU is further included in the functional food. FNFC is included in the common food. The FOSHU and FNFC system is regulated by the Japanese Government.

건강기능식품의 위치 식 품 의 약 품 일반식품 건강기능식품 관련법규 식품위생법 건강기능식품법 약사법 제형 일상식품 형태 식 품 의 약 품 일반식품 건강기능식품 관련법규 식품위생법 건강기능식품법 약사법 제형 일상식품 형태 정제, 캅셀, 분말, 과립, 액상, 환 등 인정절차 기준규격형 개별인정형 안전성 위해성 배제 위해/이득 균형 기능성 표시 못함 기능성표시 가능 유효성표시 가능 - 영양소기능표시 - 기타기능표시 - 질병발생위험감소표시 질병의 진단, 치료, 경감, 처치 또는 예방 효과

근 거 법 령

기능성식품의 성분 또는 원료 법 제15조 제1항 식품의약품안전청장은 판매를 목적으로 하는 건강기능식품의 원료 또는 성분을 정하여 고시한다. ☞ 고시형 기능성 원료 또는 성분 법 제15조 제2항 식품의약품안전청장은 제1항의 규정에 의하여 고시되지 아니한 건강기능식품의 원료 또는 성분에 대하여는 제5조제1항 또는 제6조제1항의 규정에 의한 영업자로부터 당해 원료 또는 성분의 안전성 및 기능성 등에 관한 자료를 제출받아 검토한 후 건강기능식품에 사용할 수 있는 원료 또는 성분으로 인정할 수 있다. ☞ 개별인정형 기능성 원료 또는 성분

고 시 형

고시형 건강기능식품(현재 32품목) 영양보충용제품 (비타민, 무기질, 섬유소, 지방산, 아미노산, 단백질) 뱀장어유제품 EPA/DHA 함유제품 로얄젤리제품 효모제품 화분제품 스쿠알렌제품 효소제품 유산균함유제품 클로렐라제품 스피루리나제품 감마리놀렌산함유제품 배아유제품 배아제품 레시틴제품 옥타코사놀함유제품 알콕시글리세롤함유제품 포도씨유제품 식물추출물발효제품 뮤코다당단백제품 엽록소함유제품 버섯제품 알로에제품 매실추출물제품 자라제품 베타카로틴함유제품 키토산제품 키토올리고당함유제품 글루코사민함유제품 프로폴리스추출물제품 인삼제품 홍삼제품

원료 또는 성분: 예시 EPA 함유제품 로얄젤리제품 원료 원료 생로얄젤리 100%, 동결건조로얄젤리 100% 지표성분 및 함량 지표성분: 10-HAD 함량: - 생로얄젤리 1.6% 이상 - 동결건조로얄젤리 4% 이상 기능성내용 영양보급 건강증진 및 유지 고단백식품 제품 생로얄젤리 35%이상 동결건조로얄젤리제품 14%이상 EPA 함유제품 원료 식용 가능한 어류, 수서동물, 조류에서 채취한 유지 기능성분 및 함량 기능성분: EPA 함량: 12% 이상 기능성내용 콜레스테롤 개선 혈행 원활에 도움 제품 EPA 함량 12% 이상

고시형품목의 확대 및 재평가 2003년 32품목 2005년 공전 개정 2004년 기능성을 나타내는 용량의 범위 설정 문헌자료를 통한 재평가 32품목 2005년 기능성을 나타내는 용량의 범위 설정 공전 개정 2004년 동물시험, 인체시험 결과를 통한 재평가

개 별 인 정 형

인 정 절 차 안전성/기능성 평가 기능성 원료 • 성분의 인정 (120일) 원료 및 제품의 기준 • 규격 인정 (90일) 인 정 절 차 안전성/기능성 평가 기능성 원료 • 성분의 인정 (120일) 원료 및 제품의 기준 • 규격 인정 (90일) 제품의 생산, 수입, 판매

제출자료의 범위 제출자료 전체의 총괄 요약본 원료의 섭취가 국민건강증진에 기여하는 이유 기원, 개발경위, 외국의 인정 · 사용현황 등에 관한 자료 제조방법 및 그에 관한 자료 원료의 특성에 관한 자료 안전성에 관한 자료 기능성내용 및 그에 관한 자료 섭취량, 섭취시 주의사항 및 그 설정에 관한 자료 의약품과 같거나 유사한 건강기능식품이 아니라는 확인자료

안전성/기능성평가

안전성/기능성 평가 안전성평가 기능성평가 기능성표시 안전성 및 기능성 자료 제출 “영업자는 당해 원료 또는 성분의 등에 관한 자료를 제출하여야 함” (법 15조 2항) 안전성 및 기능성 자료 제출 안전성평가 안전성자료 검색 및 보완 제안된 섭취량의 안전성 검토 독성시험자료의 필요성 검토 제출된 독성시험자료의 검토 기능성평가 기능성자료 검색 및 보완 자료의 적절성 검토 선정된 자료의 개별검토 종합검토 및 순위결정 기능성표시 표시가능한 기능성표시내용 - 영양소기능표시 - 기타기능표시 - 질병위험감소표시 기능성자료의 확보정도에 따라 기능성표시의 강도를 다르게 함

안전성 평가 안전성평가 기능성평가 기능성표시 안전성 및 기능성 자료 제출 안전성자료 검색 및 보완 제안된 섭취량의 안전성 검토 독성시험자료의 필요성 검토 제출된 독성시험자료의 검토 기능성평가 기능성표시

의약품의 용도로만 사용되는 원료 (총 84개) 코데인(Codeine) 코타르닌 또는 그 염류 콜키신 또는 그 염류 탈지맥각(脫脂麥角) 테바인(Thebaine) 토근(吐根) 투보쿠라린 트로파코카인 또는 그 염류 파두(巴豆) 파파베린 또는 그 염류 피소스티그민 또는 그 염류 필로카르핀(Pilocarpine) 항생물질(의약품으로 허용된 것) 해총 호르몬류(의약품으로 허용된 것) 호마트로핀 또는 그 염류 호미카(馬錢子) 휘발성 겨자유 히드라스틴 또는 그 염류 히요스시아민 갈란타민 또는 그 염류 건조갑상선 및 갑상선 호르몬 겔세민 (Gelsemine) 견우자 (牽牛子) 낙타봉 (駱駝蓬) 네오스티그민 또는 그 염류 니코틴 또는 그 염류 다투라 (Datura) 담즙 담낭 등황(옥황, 월황) 디기탈리스(Digitalis) 디히드로코데인 로벨린 또는 그 염류 마황(麻黃) 만년청(萬年靑) 면마(綿馬) 모르핀(Morphine) 반하(半夏) 방기(防己) 방사성물질 방풍(防風) 백선피(북선피) 백신류 베라트룸(Veratrum) 벨라돈나   보두(여송과) 복수초(福壽草) 불보카프닌 또는 그 염류 부자(附子) 브루신 또는 그 염류 빈블라스틴 또는 그 염류 빈크리스틴 또는 그 염류 사독(蛇毒) 사람의 태반 사람의 혈액 사리풀(Devil's eye) 사비나(Sabina)유 사향(Musk) 상륙(商陸) 석류피(石榴皮) 섬수(蟾酥)  세파란틴 스트로판투스 스트리크닌 또는 그 염류 스파르테인 또는 그 염류  아가리틴 또는 그 염류 아도니스(Adonis) 아레콜린 또는 그 염류 아즈마린 또는 그 염류 아트로핀(Atropine) 아포모르핀 또는 그 염류 앵속(罌粟) 얄라파(Jalapae) 에칠모르핀 에크고닌(Ecgonine) 영란(鈴蘭) 요힘빈 또는 그 염류 우스닌산 또는 그 염류 인도사목(印度蛇木) 저백피(樗白皮) 카바카바(Kava kava) 카이닌산(Kainic acid) 칸타리스(Cantharis) 칼시토닌(Calcitonin)

A B C D E F G H 안전성 평가 Decision Tree ILSI 제품에 사용된 원료/성분이 전통식품의 원료/성분과 동일한가? 제안된 섭취량이 전통식품의 섭취량에 비해 현저히 증가되는가? (전통식품섭취량의 95% percentile과 비교) 제품에 사용된 원료/성분이 전통식품/성분의 추출물 또는 유도체인가? (예. 마늘기름, 로즈마리 추출물, 차 polyphenols) 제안된 방법으로 섭취할 때, 전통식품에 비해 섭취량 또는 생물학적 유용성이 현저히 증가되는가? (전통식품섭취량의 95% percentile과 비교) 제품에 사용된 원료/성분이 전통식품과 유사한가? 제품에 사용된 원료/성분이 생약으로 사용되는 식물 또는 성분인가? 활성성분이 확인 또는 정성되었는가? 생약으로 사용하였을 때 부작용이 보고된 바 있는가? 아니오 예 A B C D E F G H

B. 영양평가, 독성평가, 임상시험자료, (기타 부가자료) C. 안정성평가 A. 독성자료 필요없음 B. 영양평가, 독성평가, 임상시험자료, (기타 부가자료) C. 안정성평가 D. 안정성평가, 영양평가, 독성평가, 임상시험자료 (기타 부가자료) E. 안정성평가, 영양평가, 독성평가, 임상시험자료, 기타 부가자료 F. 안정성평가, 영양평가, 독성평가, 임상시험자료, 기타 부가자료 G. 규격에 앞서 제품의 특성을 파악하고 안전성평가를 수행하여야 함 H. 특별한 경우를 제외하고는, 식품 또는 식이보조제로 사용하지 말 것 영양평가 : 기타 식이성분의 생물학적 유용성에 미치는 영향 등 독성평가 : 사례별로 시험항목을 결정 임상시험자료 : 반응의 개체차이, 부작용 등 포함 기타 부가자료: 특별연구의 필요성, 종합 노출도, 취약집단 등

× : 자료가 필요하지 않음 ○ : 필수 첨부자료임 안전성 평가 독성시험자료의 범위 식약청 고시 분류 시험항목 가 나 다 라 마 바 (1) (2) (3) 단회투여독성 (설치류,비설치류) × ○ △ 3개월이상반복투여 (설치류) (비설치류) 생식 · 발생독성 발암성독성 면역독성 유전독성 (복귀돌연변이시험 등) × : 자료가 필요하지 않음 ○ : 필수 첨부자료임 △ : 필요한 경우에 첨부되어야 하는 자료(필요하지 않은 경우 타당한 사유를 제출하여야 함)

가. 동 · 식물원료, 미생물 원료 자체 또는 그 추출물 (물, 주정, 헥산 사용) (1) 식품원료로 인정된 것, 식용 경험이 있고 알려진 부작용이 없는 것, 독성이 없다고 보고되어 있는 것 식용 경험이 없는 것, 식용 경험이 있더라도 알려진 부작용이 있는 것 나. 동 · 식물원료, 미생물 원료의 추출물 (에테르, 아세톤, 이소프로필알콜, 이산화탄소 사용) 또는 분리, 정제한 것으로서 단일성분 또는 그 복합체 (1) 식품원료로 인정된 것, 식용 경험이 있고 알려진 부작용이 없는 것, 독성이 없다고 보고되어 있는 것 (2) 식용경험이 없는 것, 식용경험이 있더라도 알려진 부작용이 있는 것 다. 천연에 존재하는 단일물질을 화학적인 변형 혹은 이를 합성한 것 또는 천연에 존재하지 않는 신물질로서 화학적으로 합성한 것 (1) 천연 존재 성분으로서 화학적 합성한 것 (2) 천연 존재 성분을 추출 · 정제 후 이화학적 특성을 변화시킨 것 (3) 천연에 존재하지 않는 신물질로서 화학적으로 합성한 것 라. 생명공학기법을 이용하여 얻어진 물질 혹은 이와 유사한 방법으로 얻어진 것 (1) 유전자재조합기법을 이용하여 만들어진 물질(식약청 심사완료 품목에 한함) (2) 기타 생명공학기법(조직배양 등)으로 제조한 것 마. 광물성 물질 및 그 추출물 바. 기타

안전성 자료의 요건 비임상 시험관리기준(GLP)에 의하여 시험한 보고서 대학 또는 연구기관 등 국내 · 외 전문기관에서 시험한 것으로서, 기관의 장이 발급한 보고서 (시험기관의 시험시설 개요, 주요 설비, 연구인력의 구성, 시험자의 연구경력 등 기재) 상기 보고서의 내용이 학술진흥재단 등재 학술지 또는 과학기술논문 인용색인 (SCI, SCIE)에 해당하는 학술지에 게재되거나 게재 증명서를 제출한 것

기능성 평가 안전성평가 기능성평가 기능성표시 안전성 및 기능성 자료 제출 기능성자료 검색 및 보완 자료의 적절성 검토 선정된 자료의 개별검토 종합 검토 및 순위결정 기능성표시

기능성 자료 인체시험결과 동물시험결과 in vitro 시험결과 역학조사결과 관련문헌으로서 당해 원료의 인체에서의 기능성이 과학적으로 인정될 수 있는 것

Assessing Strength & Consistency of Scientific Evidence Single large human study Multiple small Human studies Meta analyses In vitro or animal data only Single small Human study Small uncontrolled Epidemiological data: Consistent results Contradictory results Reported Body of consistent, relevant Evidence from well designed Clinical, and/or epidemiologic, And laboratory studies. Weight of evidence supportive Emerging evidence Significant Scientific Agreement Consensus Clinical review by experts Evidence accepted By federal scientific Bodies independent Expert, bodies as Basis for public health -Review by credible Disinterested expert groups +Supportive laboratory data +Supportive epidemiologic data +Contradictory epidemiologic data +Contradictory laboratory data +Consistent results with flawed designs +Consistent results with good designs +Contradictory results with good designs +Difficulty measuring substances +Biologic plausibility and consistent laboratory data

Evidence-based Ranking System 연구의 유형에 따라 T1 Randomized, controlled intervention trials T2 Observational cohort studies T3 Non-randomized intervention trials, case-controlled studies T4 Cross-sectional studies, case series T5 Animal study T6 In vitro study 연구의 질에 따라 QL1 통계적인 유의성이 확보되며 적절한 biomarker의 사용, 결론의 명확 QL2 통계적인 유의성이 확보되며 적절한 biomarker를 사용하였으나 명확하지 않은 결론 QL3 적절한 biomarker를 사용하지 않았거나 통계적인 유의성이 확보되지 않음 QL4 Primary reference가 아님 (review and meta analysis)

연구의 양에 따라 연구의 일관성에 따라 제시된 기능성과의 관계 QN1 충분히 많은 개체를 가지고 시험, 결과가 명확 QN2 충분히 많은 개체를 가지고 시험하였으나 결과가 명확하지 않음 QN3 시험한 개체의 수 부족 연구의 일관성에 따라 C1 측정한 biomarker가 일관된 내용으로 구성되어 있으며 결과가 명확하게 설명 가능 C2 측정한 biomarker가 비교적 일관적인 내용으로 구성되어 있으나 결과가 명확하지 않음 C3 측정한 biomarker가 일관적이지 못하며 결과도 명확하지 않음 제시된 기능성과의 관계 R1 생리학적으로 의미가 있으며 주장하려는 기능성과의 관계가 명확 R2 생리학적으로 의미가 있으나 주장하려는 기능성과의 관계가 명확하지 않음 R3 생리학적으로 의미 없음

종합검토 및 순위결정 순위 연구유형 질 양 일관성 활용성 1 2 3

Early Change of Physiology or Onset of a Pathology Biomarkers Consumption of food component Markers of intermediate endpoint Markers of target function/ biological response Markers of exposure to food component Enhanced target function ENHANCED FUNCTION CLAIMS Reduced risk of disease REDUCTION OF DISEASE RISK CLAIMS

Intake of functional food or food component Schematic outline of relationships of intake of a functional food to bone health Intake of functional food or food component Consumption of functional food component Markers of exposure to functional food component Bioavailability of functional food component Ca bioavailability Ca retention Markers of target function/biological response Bone turnover Bone cell function Calciotropic hormones Markers of intermediate endpoint/reduced disease risk in a subgroup Bone mass Bone mineral density Bone strength/quality Markers of disease prevention and treatment Fractures

Summary of evidence to support claims in relation to osteoporosis Component Bio-availability Calcium Bio-availability Bone Metabolism/ Calciotropic Hormones Bone Mineral Density Bone Strengh/quality Fracture Nutrient claim (cmpt) XX Nutrient claim (Ca) X Enhanced function Reduced risk in subgroup (People aged>50y only) Prevention/treatment XX Essential to support claim to that level X To provide contributory information but not support a claim to that level

Summary of evidence to support claims in relation to osteoporosis Component Bio-availability Calcium Bio-availability Bone Metabolism/ Calciotropic Hormones Bone Mineral Density Bone Strengh/quality Fracture Nutrient claim (cmpt) XX Nutrient claim (Ca) X Enhanced function Reduced risk in subgroup (People aged>50y only) Prevention/treatment XX Essential to support claim to that level X To provide contributory information but not support a claim to that level

Important criteria for conduction studies: Human studies Subjects Number(통계학적 유의수준 판정이 가능한 수) Group(성, 나이, 건강상태) Free-living or housed Experimental diets 신청할 기능성 원료성분과 동일 동물시험을 통하여 안전성 확보 Well-controlled Validated chemically before study Experimental design Study type: - Crossover and parallel-arm designs acceptable - Random assignment (이중맹겁법이 가장 좋음) Study duration: Sufficiently long enough for endpoint measures to stabilize (예) 혈중콜레스테롤 조절기능: 3주 이상 Fasting before administration More than one plasma measurement at each time Sample collection and assay: By standardized procedures.

Effect Phytosterol in Edible Oil on Serum Cholesterol Levels (n=71) 4% styrol containing edible oil, 10g/day for 6 m

Important criteria for conduction studies: Animal studies Species 시험계의 종, 계통 (예) 지방산이 심혈관계기능에 미치는 영향에 관한 연구 Acceptable: nonhuman primates, hamsters, guinea pigs, gerbils, dogs, and pigs Unacceptable or cautionary: mice, rabbits, rats, squirrel monkeys 수(통계학적 유의성 확보가 가능한 수) 연령, 성별, 체중 등 Experimental diets Acceptable: Pellet diet, semipurified diets Well-controlled Validated chemically before study Experimental design Study duration: Sufficient for equilibration of endpoints of interest Bioavailability should be documented. Food should be deprived before blood collection. Appropriate biomarkers should be included.

섭취량, 섭취 시 주의사항 자료 기능성 원료 . 성분의 안전성이 보장되고 기능성이 나타날 수 있는 일일 최소 및 최대 섭취량 범위 설정 ※ 일일 최소 및 최대섭취량의 설정이 어려운 경우 적정섭취량 범위를 설정 가능 과잉섭취로 인한 부작용의 방지를 위하여 국내외 사례를 근거로 주의사항 기재

기능성 자료의 요건 임상시험관리기준(GCP)에 의한 인체시험 보고서 대학 또는 연구기관 등 국내·외 전문기관 시험 보고서 학술진흥재단 등재학술지 또는 과학기술논문인용색인 (SCI, SCIE)에 해당하는 학술지에 게재되거나 게재 증명서를 제출한 자료 국제기구 보고서 국내.외 정부 보고서

기능성 표시 안전성평가 기능성평가 기능성표시 안전성 및 기능성 자료 제출 표시가능한 기능성표시내용 - 영양소기능표시 - 기타기능표시 - 질병위험감소표시 기능성자료의 확보정도에 따라 기능성표시의 강도를 다르게 함

Examples of Health Claims Used or Proposed in Foreign Countries USA Nutrient content claims Structure/function claims Health claims(14 approved) “High in calcium” “Calcium aids in the growth and maintenance of bones” “A healthy diet with enough calcium helps….maintain good bone health and may reduce….risk of osteoporosis later in the life” Japan FOSHU claims Medical claims (prohibited) “This food is suitable for individuals with high blood pressure” “This food prevents hypertension” EU Proposals Nutrition claims Functional claims Enhanced function claims Reduction of disease risk factor claims “High in calcium. Calcium aids in the development of strong bones and teeth” “Calcium may help to improve bone density. Food X is rich in calcium” “Sufficient calcium intake may reduce the risk of osteoporosis in later life. Food X is rich in calcium”

Standardized Qualifying Language (Qualified Health Claims) Second Level …”although there is scientific evidence supporting the claim, the evidence is not conclusive.” Third Level “Some scientific evidence suggests … however, FDA has determined that this evidence is limited and not conclusive.” Fourth Level “Very limited and preliminary scientific research suggests…FDA concludes that there is little scientific evidence supporting this claim.”

Blood cholesterol + GI conditions Categories of health claims for FOSHU Postprandial TG+body fat accumulation Bone health Absorption of minerals Blood triglyceride Blood cholesterol + GI conditions Body fat accumulation Tooth health Blood cholesterol Gastrointestinal(GI) conditions Blood pressure This figure shows the number of approval of FOSHU items categorized by their health claims. Nearly half of the items are for ‘Gastrointestinal conditions’, and 12% are products related to blood glucose level. And then, 10% blood pressure, 9% blood cholesterol, 7% tooth health, and so on. Last two-three years, the application to serve as primary care for lifestyle-related diseases or disorder has been increasing. Probably, this tendency reflects social background of diseases. That is, for instance, one out of three Japanese is hypercholesterolemic, and one out of six Japanese is prediabetic, now. Blood glucose < as of Oct. 7, 2003 >

From Scientific Basis to Communication WITH THE PUBLIC REDUCED RISK OF DISEASE Markers For determining Effects Claims Type B Claims Modulation of Disease Process Modulation of Target Functions ENHANCED FUNCTIONS Type A Claims To establish To justify

과학, 산업, 소비자 그리고 정부 Regulation