실무자를 위한 훈련 2013.08.29 식품의약품안전처 대전지방청 안도영, IVS

신축 프로젝트에서 관찰되는 경향

신축 프로젝트의 특성 개념설계의 수행 상세설계의 전제조건으로 인식 상세설계를 위한 사용자요구규격서의 성격 해외의 우수한 엔지니어링사를 활용 리스크 평가 기술 New technologies의 적용 사례 권위 있는 조정자: 합리적인 결론에 쉽게 도달 CDI, Flour, nne pharmaplan, Austin, Parsons, SNC lavalin, …… 사업주의 참여가 미흡 제품의 특성과 공정을 가장 잘 이해 Process engineers

신축 프로젝트의 특성 개념설계를 위한 바람직한 프로젝트 조직 기본설계를 해외의 우수한 엔지니어링사를 활용 기본 및 상세설계 기본설계를 해외의 우수한 엔지니어링사를 활용 기본 및 상세설계 건축설계사 ? 엔지니어링사 ?

신축 프로젝트의 특성 경향 1 경향 2 자동화 채택 해외시장을 목표 전용의 제조시설 Disposable bag system 해외시장을 목표 전용의 제조시설 제조설비 제조지원설비 QC 식당 작업원 GLP 동물 시험시설 동물 사육시설 특수 시험동물 SPFs 경향 2 자동화 채택 LIMS/MES, BMS/WMS Process automation CIP/SIP system CSV Disposable bag system Prefilled syringe system Isolator

1. 일회용 백을 사용하는 제조 시스템 배경 채택 공정 제한 요소 1. 일회용 백을 사용하는 제조 시스템 배경 Stainless steel로 제작된 조제 시스템은 과다한 건설 비용이 투입 교차오염 발생 우려 세척 밸리데이션 요구 증대 최종원액 상태로 국제적인 거래가 증가 위탁/수탁 제조가 증가 채택 공정 조제 공정 발효 및 배양 공정 정제 공정 혼합 공정(고형제) 제한 요소 크기: 50 ㎖~3,000/10,000 ℓ 형태: Tanks & drums 멸균: gamma irradiation 검체채취: 특수도구 필요

1. 일회용 백을 사용하는 제조 시스템 효과 전망 시설 및 설비의 건설의 투자비 감소 채택이 증가 가격은 하락 추세 1. 일회용 백을 사용하는 제조 시스템 효과 시설 및 설비의 건설의 투자비 감소 세척공정의 배제 교차오염 리스크 감소 세척 밸리데이션 해소 공정 준비기간 단축 신속한 Campaign 전환 소모품 비용 증가 전망 채택이 증가 가격은 하락 추세 참여사 증가 기술 혁신 Sensors Capacity 생산성 증가 참여사: Xcellerex ATMI Sartorious Reasons to go single-use, “important or very important” 90.9%, eliminate cleaning 83.6%, faster campaign turnaround 83.3%, reduce risk of product cross contamination 78%.4%, decrease time to get facility up and running Increased since 2005 Eliminate cleaning Decrease cross contamination risk Faster campaign turnaround Decreased since 2005 Easier QA/QC Reduce space Reduce water requirements

1. 일회용 백을 사용하는 제조 시스템 배경 자료 97%의 생물의약품 제조사가 일회용 제품을 사용 1. 일회용 백을 사용하는 제조 시스템 배경 자료 97%의 생물의약품 제조사가 일회용 제품을 사용 50~90%의 제조용수가 생물의약품 제조를 위한 CIP/SIP 공정에 사용 15~33%의 노동력이 생물의약품 제조를 위한 CIP/SIP 공정에 투입 생물공정비용의 15~25%가 CIP/SIP 설비와 공정의 밸리데이션 비용으로 사용 16억불의 에너지 비용이 생물 공정에 소모: 2007년 자료의 출처 1. Drug & Market Development Publications, Report # 9215, June, 2006. 2. Pharmaceutical Manufacturing, Vol. 5 Issue 5, July 2006. 3. Thomson Financial, Analyst Reports, Stedim, SG Cowen, JSB Partners 4. CRB; ASME Disposables Seminar; June 2007; Dublin, Ireland Integra companies, Single use aseptic sampling device named “takeone” A 2mm 316L stainless steel needle pierces an independent platinum-cured silicone septum over molded into the sanitary faceplate. Spring-loaded cannula provides intuitive feedback confirming the sample is being taken and ensures the cannula safely retracts.

1. 일회용 백을 사용하는 제조 시스템 Integrated single use system 1. 일회용 백을 사용하는 제조 시스템 Integrated single use system John Boehm, Bioprocess International

1. 일회용 백을 사용하는 제조 시스템 Single use sterilizable bag 1. 일회용 백을 사용하는 제조 시스템 Single use sterilizable bag 다양한 재질 다양한 크기 멸균: 고압증기/VHP/EO Liquid and Powder Vessels 액체 저장 고체 저장: 무정전 분말이송 ATMI Life Science

1. 일회용 백을 사용하는 제조 시스템 Mixer Mixer 다양한 혼합 기술 Paddle 무균적인 혼합과 저장 1. 일회용 백을 사용하는 제조 시스템 Mixer 다양한 혼합 기술 무균적인 혼합과 저장 최대 2,000ℓ Mixer Paddle Magnetic Impeller ATMI Life Science

1. 일회용 백을 사용하는 제조 시스템 Tube welder ASI Single-Use Systems 1. 일회용 백을 사용하는 제조 시스템 Tube welder ASI Single-Use Systems Aseptic seal and separation, Holland Applied Technologies

1. 일회용 백을 사용하는 제조 시스템 S Feeding port Sensor port Stirred Tank Reactor, 1. 일회용 백을 사용하는 제조 시스템 S Feeding port Sensor port Stirred Tank Reactor, “XDR”, Xcellerex Bioreactor, ATMI Life Science

2. Isolator의 도입 배경 채택 공정 제한 요소 BSL3 & BSL4 실험 및 생산 강화되는 Containment regulation/guidelines 무균 재시험과 해석에 대한 엄격한 제한 고청정 시설에 대한 건설 및 유지관리 비용 엄격한 복장규정 채택 공정 BSL3 & BSL4 실험 및 생산 발효 및 배양 공정 회수 및 정제 공정 조제 공정 충전 및 동결건조 공정 무균 시험 제한 요소 접근성: Gloves, Mock-up 여전히 고가 멸균: VHP

2. Isolator의 도입 효과 전망 교차오염 배제 오염 배제 무균 재시험과 해석에 대한 부담해소 신뢰성 향상 무균 재시험과 해석에 대한 부담해소 신뢰성 향상 Health & safety risk 해소 전망 투자 확대 법규 준수 신뢰성 확보로 인한 마찰 감소 적용 대상의 확대 Potent drugs Infectious microbes

2. Isolator의 도입 Transfer system from Getinge Isolation Technology 외부에서 Beta flanged container가 isolator에 장착된 alpha flange에 접근 두 유닛이 결합하여 60도 회전함으로써 완전하게 Interlocking됨 Interlocking된 문이 열리고 용기 내부 혹은 isolator에 있던 물품이 필요에 따라 이동 역순으로 분리 절차 from Getinge Isolation Technology

2. Isolator의 도입

2. Isolator의 도입 Sterility test isolator Ventilation system Control system External lighting Airlock shell, containment enclosure Transfer system Manipulation station, working gloves Transfer system Transfer system, waste bag VHP sterilizer from Getinge Isolation Technology

2. Isolator의 도입 Potent drug의 충전 및 동결건조 시스템

3. Prefilled syringe line의 도입 배경 주사제 생산에 20년 전에 도입된 기술 자동화 기술의 발전 Robotics 제어 기술 요구에 대한 대응 편의성 약품의 과충전 감소 사용자의 인건비 보편화된 기술 고성장율: 10~20 %/년 채택공정 의약품 및 생물학제제의 충전공정 Potent drug에서 높은 채택 Silicone sensitive proteins 제한요소 Drug lyophilized in a vial + prefilled diluent syringe Container and closure integrity

3. Prefilled syringe line의 도입 효과 안전한 취급 정확한 처방 For a 0.5 ml vial, the USP recommends 20- 25% overfill. 고가 의약품인 경우, 생산비 감소 높은 SAL 전망 높은 성장율 유지 무보존제 의약품의 생산에 기여: thimerosal free vaccines

3. Prefilled syringe line의 도입 Specification risk from glass barrel and rubber plunger Dimensional Chemical Microbial Process risk from rubber plunger Total amount of lubricant Sterilization method Process risk from glass barrel Total amount of lubricant Lubricant application method Sterilization/ depyrogenation method Lubricant distribution and homogeneity across empty barrel

3. Prefilled syringe line의 도입

3. Prefilled syringe line의 도입

4. 자동화 시스템의 도입 LIMS Laboratory Information Management System Sample tracking system에서 시작 ERP의 한 부분으로 기능 단독 기능으로 운영하는 회사가 다수 CSV의 대상: 불완전한 밸리데이션 ERP 등 전체 시스템으로 확대할 필요성 막대한 밸리데이션 비용 System up-grade에 따른 변경관리

4. 자동화 시스템의 도입 MES 기업의 핵심영역에 개한 가용성과 효율성, 안정성 향상을 위한 접근법과 솔루션을 제공 Manufacturing Execution System 기업의 핵심영역에 개한 가용성과 효율성, 안정성 향상을 위한 접근법과 솔루션을 제공 생산계획 작업지시 자재소요 생산추적 설비관리 생산성과분석 등 도입 초기 단계: 불완전한 채택 CSV의 대상

특수의약품의 제조가 완전하게 분리되지 못하는 이유

분리를 요구하는 특수의약품 무균제제의 작업소: 주사제, 점안제, 안연고제 페니실린제제의 작업소 성호르몬제제의 작업소 세팔로스포린제제의 작업소 세포독성 항암제제의 작업소 생물학적제제의 작업소 포자형성 미생물을 이용하는 작업 혈장을 취급/분획하는 작업 동물을 취급/시험하는 작업 BSL 3 및 BSL 4로 지정된 작업소 EU GMP Annex 14. Manufacture of medicinal products derived from human blood or plasma 1996년에 처음 토의에 착수함. 2000년에 발효 특별하게 다루어지는 이유: 질병을 옮기는 요소 특히 바이러스가 원료물질을 오염시켰을 수 있음. 원료의 기원과 출처의 관리가 중요 제조 절차의 준수가 중요, 특히 바이러스의 제거와 불활화 2. 생물학적제제의 GMP준수 3. 무균의약품 GMP준수 4. Virus validation study 수행 5. 바이러스 불활화 혹은 제거 공정에서 교차오염을 방지해야 함. 처리한 제품을 취급하는 전용 및 구분되는 시설과 설비가 사용되어야 함

분리를 요구하는 특수의약품 세포독성 항암제제의 작업소 2012년 9월 20일부터 강제 보완 조치가 지연 신축 혹은 개축 위탁 생산 및/혹은 품질 관리 허가 취소

분리된 운영에 관한 문제 부대 시설의 불완전한 분리 품질관리 시험지역 창고의 검체 채취지역 포장지역 세탁실: 청정실 복장 및 비청정 복장 제조지원설비 운영지역 식당 등 공용 시설

분리된 운영에 관한 문제 불완전한 업무 분장 상황에 따른 업무 지시 및 순응 특수의약품 제조소 출입 절차가 불완전 검체 채취자 시험자 상황에 따른 업무 지시 및 순응 수출 등을 위한 한시적인 작업 결근 혹은 질병으로 인한 결원에 대한 대응 특수의약품 제조소 출입 절차가 불완전 작업소 별 복장을 불완전하게 지정: 유니폼 퇴실 시에 샤워 미수행