호흡기 약물학 강동경희대학교병원 호흡기내과 최 천 웅 KYUNG HEE UNIVERSITY HOSPITAL at GANGDONG 호흡기 약물학 강동경희대학교병원 호흡기내과 최 천 웅

호흡기약물의 종류 기관지확장제 항염증제 항알레르기약 Leukotriene modifier 2-agonists Methylxanthines Theophylline Aminophylline Anticholinergics Ipratropium bromide Tiotropium bromide 항염증제 Glucocorticosteroids Cromolyns Cromolyn sodium Nedocromil sodium 항알레르기약 Arachdonic acid metabolite modifier Leukotriene modifier Thromboxane synthetase inhibitor Antihistamines 진해제 거담제 Respiratory stimulants Doxapram Almitrine Naloxone

완화제 (Reliever) Short-acting inhaled 2-agonists (SABA) Systemic glucocorticosteroids Anticholinergics Methylxanthines Short-acting oral 2-agonists

조절제 (Controller) Inhaled glucocorticosteroids (ICS) Systemic glucocorticosteroids Cromolyns Methylxanthines Long-acting inhaled 2-agonists Long-acting oral 2-agonists Leukotriene modifiers

대부분 천식 환자는 두 종류의 약제가 필요 두 종류의 약제 완화제 – 기관지 확장제 1. 흡입제 – 벤토린, 아트로벤트, 살메테롤 2. 경구제 – 멥틴, 아톡, 테오필린 조절제 1. 항염증제 1) 스테로이드 – 풀미코트, 프릭소타이드 2) 항 류코트리엔 (경구용) – 싱귤레어, 오논 3) 크로몰린 2. 혼합제 – 세레타이드, 심비코트

빠르게 증상을 완화 시켜주는 기관지 확장제-파란색 완화제 빠르게 증상을 완화 시켜주는 기관지 확장제-파란색  증상이 심할 때만 사용 벤토린 브리카닐 아트로벤트

오랜 시간 기관지 확장을 유지하여 증상을 조절하는 기관지 확장제 조절제-조절약물 오랜 시간 기관지 확장을 유지하여 증상을 조절하는 기관지 확장제  매일 정기적으로 사용 세레벤트(Diskus, MDI) 옥시스 테오필린 아미노필린

기도 과민성을 감소시켜 천식발작을 예방해 주는 항염증제, 항알레르기제 조절제-예방약물 기도 과민성을 감소시켜 천식발작을 예방해 주는 항염증제, 항알레르기제  매일 정기적으로 사용 후릭소타이드(Diskus, MDI) 아즈마코트 풀미코트(Turbuhaler, MDI) 오논 싱귤레어 인탈 틸레이드

기관지확장제 베타 수용체 항진제 작용기전 2-수용체에 선택적으로 작용 : 기관지, 혈관, 자궁, 사지근육에 분포 간헐적으로 필요할 때만 사용 : 계속적으로 사용시 수용체 단백질의 감수성 저하로 내성 효과 기도 평활근 이완 비만세포, 호산구, 대식세포 등으로부터 매게체 유리방지 점막하 분비선으로 부터 점액의 분비 증가 점막섬모 청소율의 향상 기도부종의 억제 콜린성 신경전도 억제 기도과민성의 감소

베타 수용체 항진제 속효성 베타 항진제 : 살부타몰, 터부탈린 신속한 기관지 확장 작용 급성 증상 시 우선 사용 속효성 베타 항진제 : 살부타몰, 터부탈린 신속한 기관지 확장 작용 급성 증상 시 우선 사용 장기간 사용 시 약효 감소 및 심한 천식 인지 불가 손 떨림, 가슴 두근거림의 부작용 지속성 베타 항진제 : 살메테롤, 포모테롤 지속시간이 12시간, 1일 2회 사용 급성 증상 시 사용 금지 야간천식, 운동유발 천식에 예방 효과 중등도 이상에서 스테로이드와 혼합제로 사용

기관지확장제 테오필린 작용기전 Phosphodiesterase의 억제 Adenosine 수용체의 길항제 catecholamine 분비를 자극 면역조절 효과(IL-10 분비를 증가) 칼슘이온 분비를 억제

테오필린 역동학 : 간에서 cytochrome p-450 에 의해 대사 치료농도는 5~15 ug/ml 용량 증가 약제 (rifampicine, phenobarbital) 흡연 식이 (고단백, 저칼로리) 소아 용량 감소 약제 (cimetidine, EM, ciprofloxacin, allopurinol, zileuton) 간질환 울혈성 심부전증 식이 (고칼로리) 폐렴 노인

항콜린제 부교감신경 차단 기관지확장 효과가 약하며 효과 발현이 늦다 경우에 따라 악화 가능 발작 시 일차약제로는 사용 안함 베타 항진제를 사용할 수 없거나 COPD 동반 노인 부작용이 거의 없음 녹내장 환자에서 눈에 들어가지 않게 주의 전립선비대 환자에 사용 시 주의

항콜린제 작용기전 부교감신경 차단 - 무스카린 수용체를 길항 : 콜린성 신경 종말의 신경전달 물질인 아세틸콜린 분비를 억제 이상적인 항콜린성 기관지확장제 : - High affinity for M1 and M3, No or low M2 receptor affinity 속효성 항콜린제 (Ipratropium) - 1일 4회 규칙적으로 흡입 지속성 항콜린제 (tiotropium ) - Kinetic selectivity for M1 and M3 receptors - Prolonged binding relative to binding at M2 receptors

Muscarinic Receptor Subtypes in Airways Pre-ganglionic nerve Nicotinic receptors (+) M1 receptors (+) Parasympathetic ganglion Post-ganglionic nerve M2 receptors (–) M3 receptors (+) ACh Airway smooth muscle Barnes PJ. Eur Respir Rev 1996

Ipratropium, tiotropium 흡입 항콜린제의 특징 Atropine Ipratropium, tiotropium Easily absorbed (GI) Pass blood brain barrier Inhibit mucus secretion Inhibit mucociliary transport Block nicotinic receptor Frequent systemic side reaction (heart, bladder, eye, dry mouth and nose) Not easily absorbed Not pass blood brain barrier Inhibit mucus secretion Not inhibit mucociliary transport Not block nicotinic receptor No significant systemic side reaction : dry mouth

항염증제 스테로이드 작용기전 Phospholipase A2를 억제 : 기도수축과 알레르기 염증작용을 억제 알레르기 염증세포 ( T림프구, 호산구, 비만세포) : 화학매게체의 유리를 억제 염증세포 기도 내 침윤 감소 호산구 등 염증세포의 생존기간 감소 베타2 교감신경 수용체의 수를 증가시키고 활성화시킴

Cellular Effect of Corticosteroids

Clinical Comparison of Different Inhaled Steroids Available inhaled steroids: Beclomethasone dipropionate(BDP) Budesonide(BUD: Pulmicort, Pulmicort Turbuhaler) Fluticasone propionate(FP: Flixotide, Flixotide Diskus) Triamcinolone acetonide(TAA: Azmacort) Potency BUD Turbuhaler > BDP pMDI FP > BUD FP pMDI > BUD pMDI FP pMDI, FP Diskhaler > BUD Turbuhaler

Early Intervention with Inhaled Corticosteroids Black bar: Inhaled budesonide early after diagnosis of asthma Gray bar: Inhaled budesonide delayed by 2 years

Safety of Inhaled Steroids 1. Systemic side effects Effect on HPA axis Effect on bone Growth in children Cataract and glaucoma Skin thinning and easy bruising 2. Local side effects Oral candidiasis Dysphonia

Fate of Inhaled Corticosteroid

항염증제 Cromolyn과 Nedocromyl Mast cell stabilizer 흡입제로만 사용이 가능 장점 주의점 부작용이 거의 없어 소아에서 일차약으로 운동, 찬공기, 기침아형 천식에 예방효과 스테로이드 요구량 줄이는 효과 주의점 급성 발작에 효과 없다 적어도 4-6주 이상 사용해야 효과

항염증제 류코트리엔 길항제 Cysteinyl leukotriene 임상적응 기관지수축유발 기도 과민반응 증가 혈장삼출, 점액 분비 증가 호산구성 염증 유발 임상적응 아스피린 유발성, 운동유발성 천식에 효과 고용량의 흡입스테로이드 요구시 용량을 감소 흡입제에 대한 순응도가 안 좋을 경우

(Epithelial Cell Damage) Cysteinyl Leukotrienes Airway Epithelium Increased Mucus Secretion Decreased Mucus Transport Cationic Proteins (Epithelial Cell Damage) Increased Release of Tachykinins Sensory C Fibres Smooth Muscle Contraction and Proliferation Inflammatory Cells (e.g. Mast Cells, Eosinophils) Blood Vessel Edema Potential Sites and Effects of Cysteinyl Leukotrienes Relevant to a Pathophysiological Role in Asthma Adapted from Hay DWP, Torphy TJ, Undem BJ Trends Pharmacol Sci 16:304-309, 1995

Biochemical Pathways of the Formation and Action of the Leukotrienes

Drugs that act on the 5-lipoxygenase pathway Drug class and name Trade name Recommended oral dose Other information Leukotriene-receptor antagonist Montelukast Singulair 10 mg each night in Pediatric dose is a adults; 5 mg each night chewable tablet in children (6-12yr) Pranlukast Onon, Ultair 225 mg twice daily Zafirlukast Accolate 20 mg twice daily Take 1 hr before or 2 hr after eating 5-Lipoxygenase inhibitor Zileuton Zyflo 600 mg 4 times daily Measure serum alanine aminotransferase before treatment, every month for 3 months, and periodically thereafter

항염증제 Phosphodiesterase 억제제 작용기전 PDE4 inhibitor (Roflumilast, Daxas®) cAMP 를 증가시켜 기관지를 확장시키고 항염증작용 PDE4 inhibitor (Roflumilast, Daxas®) PDE4 : an enzyme involved in activation of inflammatory cells potent and specific inhibitor of PDE4 targets the chronic inflammation underlying COPD

PDE4 PLAYS AN IMPORTANT ROLE IN INFLAMMATION PDE4 inhibition PDE4 Inflammation Adapted from Rabe KF. Expert Rev Resp Med 2010;4: 543–555. Speaker notes Cyclic nucleotide phosphodiesterases (PDEs) are a family of enzymes that catalyse the degradation of cyclic purine (cAMP, cGMP) nucleotides to their corresponding 5’-nucleotide monophosphates. PDE4 is an enzyme which regulates the cyclic AMP (cAMP) metabolism in pro-inflammatory and immune cells. Activation of Adenylate Cyclase (AC) by cell surface receptors leads to formation of cAMP from ATP. PDE4 catalyses the breakdown of cAMP to its inactive form, AMP. By inhibiting the PDE4 enzyme, PDE4 inhibitors reduce the degradation of cAMP, maintaining high levels of cAMP and reducing the pro-inflammatory functions of cells. References 1. Rabe KF. Roflumilast for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease. Expert Rev Resp Med 2010;4:543–555. 2. Hatzelmann A, Morcillo EJ, Lungarella G, et al. The preclinical pharmacology of roflumilast – A selective oral phosphodiesterase 4 inhibitor in development for chronic obstructive pulmonary disease. Pulmonary Pharm Therapeutics 2010;23:235–256.

THE PDE4 ENZYME IS EXPRESSED IN KEY INFLAMMATORY CELLS INVOLVED IN COPD Structural Cells PDE isoform Speaker notes The PDE superfamily contains 11 isoforms. PDE4 is the cAMP-specific isoform and is the predominant isoform expressed in immune and inflammatory cells. It is the major regulator of cAMP metabolism in almost every pro-inflammatory and structural cell involved in the chronic inflammation underlying COPD. PDE4 was identified as a potential therapeutic target for reducing COPD-specific inflammation many years ago. Reference Giembycz MA. Development status of second generation PDE4 inhibitors for asthma and COPD: the story so far. Monaldi Arch Chest Dis 2002;57:48–64. Adapted from: Giembycz MA. Monaldi Arch Chest Dis 2002;57:48-64.

진해제 마약성 중추성 진해제 비마약성 중추성 진해제 말초성 진해제 기타 모르핀, 코데인 dextromethorphan, levopropoxyphene 말초성 진해제 levodropropizine, benzonatate, benproperine, theobromine, 리도카인 기타 amitriptyline, baclofen, gabapentin

거담제 분비촉진제 점액조절제 점액용해제 (점액분해제) 점액활성제 고장성 식염수, 요오드 포함 복합물, guafenesin, 이온통로 조절제 점액조절제 carbocysteine, 항콜린제, 글루코코르티코이드, macrolide계 항생제 점액용해제 (점액분해제) N-acetylcysteine, N-acetylin, bromhexin, erdosteine, fudosteine 점액활성제 흡입 속효성베타작용제, 메틸잔틴, 표면활성제, ambroxol, acebrophylline

복합제 Long-acting beta agonist(LABA) + inhaled corticosteroid(ICS) Seretide (salmeterol + fluticasone) Symbicort (formoterol + budesonide) Foster (formoterol + beclomethasone) Flutiform (fomoterol + fluticasone) + Long-acting muscarinic antagonist (LAMA) Xoterna (indacaterol + glycopyrronium) Anoro (vilanterol + umeclidinium) Vahelva (olodaterol + tiotropium) Short acting beta agonist + ipratropium Combivent

복합약물(LABA+ICS)

복합약물(LABA+LAMA)

Combination therapy : Complementary actions Smooth muscle dysfunction Airway inflammation CS LABA Bronchoconstriction BHR Hyperplasia Inflammatory mediator release Inflammatory cell infiltration/activation Mucosal oedema Cellular proliferation Epithelial damage Basement membrane thickening Symptoms \ exacerbations

Combination therapy : Synergistic actions steroid molecules LABA Cell membrane  - receptor transcription factor Inactive steroid receptor Active steroid-receptor complex Primed steroid receptor (requires less FP for activation) Increased anti-inflammatory activity Increased ß2-receptor synthesis Dimer formation Gene binding DNA strand Barnes PJ 2002

흡입장치의 종류 1. Metered dose inhaler (MDI) 2. Dry powder inhaler (DPI) 3. Soft mist inhaler (SMI) 3. Nebulizer - jet, ultrasonic

Portable Inhaler devices Dry powder inhaler (DPI) : passive device Metered-dose inhaler (MDI) : active device Soft Mist™ inhaler (SMI) : active device HFA-pressurized MDIs (pMDI) Breath-actuated MDIs Alvesco Ventolin Symbicort Rapihaler Foster Flutiform

Portable Inhaler devices Dry powder inhaler (DPI) : passive device Metered-dose inhaler (MDI) : active device Soft Mist™ inhaler (SMI) : active device Single dose (using a capsule) HandiHaler® (BI) Breezhaler® (Novartis) Breezhaler Handihaler

Portable Inhaler devices Dry powder inhaler (DPI) : passive device Metered-dose inhaler (MDI) : active device Soft Mist™ inhaler (SMI) : active device Single dose (using a capsule) HandiHaler® (BI) Breezhaler® (Novartis) Ellipta Pre-metered multi-dose Diskus ElliptaTM (GSK) Diskus® (GSK)

Pre-metered multi-dose

Portable Inhaler devices Dry powder inhaler (DPI) : passive device Metered-dose inhaler (MDI) : active device Soft Mist™ inhaler (SMI) : active device Single dose (using a capsule) HandiHaler® (BI) Breezhaler® (Novartis) Turbuhaler Pre-metered multi-dose Genuair ElliptaTM (GSK) Diskus® (GSK) Reservoir multi-dose Turbuhaler® (AstraZeneca) Genuair® (Almirall)

= air flow through device Mouthpiece Specifically designed with spiral channels to deaggregate the dose to respirable particles Inhalation channel Transports the drug aggregate to the mouthpiece Rotating dosing disc Determines the dose of medication for the delivery to the inhalation channel Dose counter Indicates the amount of dose remaining Drug reservoir Holds 60 or 120 doses of medicine Dosing scrapers Creates precise dosing by removing excess amounts of drug = air flow through device Turning grip Loads a single dose when turned completely in one direction and then back again

Current available inhaler devices Portable Inhaler devices Dry powder inhaler (DPI) : passive device Metered-dose inhaler (MDI) : active device Soft Mist™ inhaler (SMI) : active device Single dose (using a capsule) HFA-pMDIs Respimat® (BI) HandiHaler® (BI) Breezhaler® (Novartis) Breath-actuated MDIs Pre-metered multi-dose ElliptaTM (GSK) Diskus® (GSK) Reservoir multi-dose Turbuhaler® (AstraZeneca) Genuair® (Almirall)

Factors for “ideal” devices

pMDI의 장점과 단점 Advantages Disadvantages 동일한 디자인과 동일한 사용방법 제조 단가가 싼 편 많은 용량 적재가능(up to 300 doses) 상대적인 긴 보관기간 습도에 강함 휴대가 간편 추진체가 필요 (CFC-Propellants)  unpleasant feeling의 원인 aerosol cloud (plume)의 속도가 빠르고 지속 시간이 짧음 분무와 흡입 사이의 coordination이 쉽지 않음  구강 내 침착이 많음 단점을 극복하기 위해 spacer/holding chamber 사용: 휴대에 불편함을 초래 일반적으로 dose meter가 없음 (예외: flutiform, symbicort rapihaler)

DPI의 장점과 단점 Type Advantages Disadvantages 일반적으로 pMDI 에 비해 좋은 폐침착율 Single capsule dose 일반적으로 pMDI 에 비해 좋은 폐침착율 pMDI에 비해 흡입과 분무 사이의 coordinatio의 문제가 적음 추진체가 필요없음 적절한 약물이 폐 로 들어가기 위해 서 환자가 일정 수 준의 Inspiratory flow(pressure)을 만들 수 있어야 함 (Passive device) 습도에 취약함 매 사용 때, capsule을 넣어야 하는 불편함이 있음 Pre-metered multi-dose Single capsule dose형보다 사용방법이 간단한 편 Reservoir multi-dose

Nebulizer

기도질환의 금기약물 1. 진정제 2. 베타차단제 3. 아스피린 (사이클로옥시게나아제 억제제) 4. 안지오텐신 전환효소 억제제 5. 국소마취제