Systematic Review and Meta-analysis 오늘 목요세미나는 Systematic Review와 메타분석이라는 주제로 2018년 hepatology에 게제된 메타분석 논문을 하나 소개해드리고자 합니다. 2018. 09. 13. R3 이철형 / Pf. 이정훈

2018년 1월 Hepatology에 게제된 논문입니다. Intermediate to Advanced stage의 HCC에 대해 수술적 치료와 TACE의 효과를 메타 분석한 논문입니다.

Introduction EASL and previous guidelines from AASLD recommend the BCLC staging system for treatment allocation and predicting prognosis For intermediate and advanced stage HCC patients, primary hepatectomy(PH) is not the optimal treatment option. EASL과 AASLD의 이전 가이드라인은 BCLC staging system으로 치료 modality나 예후를 예측하도록 권고하고 있습니다. Intermediate to advanced stage의 HCC에서 수술적 치료를 치료 옵션으로 제시하고 있지 않습니다.

BCLC staging에 따르면, large/multifocal HCC 환자 중 Child A-B, PS 0,portal thrombosis/extrahepatic disease가 없는 intermediate stage나 vascular invasion, extrahepatic disease가 있으며 PS 1-2 인 advanced stage에서 liver resection은 treatment option에 해당하지 않음. PH는 early stage 환자 중, vascular invasion이 없고, CTP A,B PS 0, portal pressure 증가나 bilirubin 상승이 없는 경우로 한정.

Introduction East-Asian countries recommend PH for a broader spectrum of HCC patients APASL, AHBPA, KLCSG, JSH According to databases, majority of non-ideal candidates underwent PH in numerous tertiary surgical centers and reported remarkable survival outcomes Yin et al.(2014) compared PH to TACE alone for patients exceeding Milan criteria, and found PH to be superior after 3-year follow up (HR 0.43; p<0.001) 많은 아시아 국가의 세미나에서는 보다 적극적으로 수술적인 간절제술을 시행하기를 권고하고 있습니다. 데이터베이스에 따르면 다수의 non-ideal 환자가 3차병원에서 간절제술을 받고 있으며, 괄목할 만한 생존 기간의 연장을 보이고 있습니다. 중국에서 보고된 한 RCT 연구에서 beyond Milan criteria 환자를 대상으로 간절제술이 TACE에 비해 3년 생존율이 우수함을 보여주었습니다.

Potential advantage of PH for BCLC stage B/C patients is growing. Introduction Potential advantage of PH for BCLC stage B/C patients is growing. Purpose of study Determine comparative survival benefits of PH and TACE for treatment of BCLC B/C HCC patients via Systematic review and meta-analysis of RCT and high-quality nonrandomized studies 이렇듯 BCLC stage B/C에 해당하는 환자들에서 간절제술의 잠재적 이득이 있을 것으로 보여집니다. 이에 본 연구에서는 BCLC B/C HCC 환자에서 PH와 TACE의 효과를 systematic review와 meta-analysis를 통해 규명하고자 하였습니다.

Search strategy Materials & Methods Comprehensive, systematic search was done using PubMed, EMBASE, Cochrane Library databases ( - Sep 22, 2017) Keywords: “hepatocellular carcinoma,” “HCC,” “intermediate,” “advanced,” “BCLB B,” “BCLC C,” “hepatectomy,” “hepatic resection” PubMed, EMBASE, Cochrane Library database를 통해 2017.9.22까지 보고된 논문들을 포괄적, 체계적으로 검색했고 아래와 같은 keyword를 이용했습니다.

Materials & Methods Study selection Inclusion criteria Comparing PH to TACE as initial Tx modalities in BCLC-B/C HCC patients Including at least one evaluation for OS outcome >=18 years, published after 2000 The most recent or informative publication data was chosen if multiple publications from the same population exist Exclusion criteria Non-HCC or recurrent HCC Non-comparative studies Reporting PH with preoperative or postoperative TACE With no BCLC classification or survival data Inclusion criteria로는 BCLC-B/C 간암 환자를 대상으로 초기 치료를 PH나 TACE로 선택한 경우로, Overall Survival을 제시한 논문, 2000년 이후의 논문으로 18세 이상을 대상으로 했으며, 논문 내에 동일한 환자군이 있을 경우 가장 최근의 논문을 선택하고자 하였습니다. Recurrent HCC의 경우 제외했고, non-comparative study나 TACE 전후로 PH를 시행한 경우, BCLC classification을 예측할 수 없는 경우에는 제외되었습니다.

Quality assessment of studies Materials & Methods Quality assessment of studies Cochrane risk of bias was used to assess RCT For NRCTs, modified Methodological Index for Non-randomized Studies (MINORS) score was used Having MINORS score >=12 have been selected 연구의 질적인 측면은 RCT에 대해서 Cochrane risk of bias를 이용, NRCT에 대해서는 MINORs score로 평가 했습니다. MINORS score 12점 이상이 low risk of BIAS

Primary time-to-event outcomes Materials & Methods Primary time-to-event outcomes OS and 1-, 3-, 5-year survival rates HRs and 95% CI for OS extracted by multivariate Cox proportional hazard models * Procedure related mortality: in-hospital mortality or 30-day mortality after each treatment Primary outcome은 overall survival, 1-3-5- 년 생존율을 보고자 했으며, Cox proportional hazard model을 이용해 hazard ratio와 confidence interval pool을 분석했습니다. Procedure related mortality는 다음과 같이 정의되었습니다. 몇몇 연구에서는 BCLC stage가 명확하게 제시되지 않았고, performance stage나 liver function 알 수가 없었음. Out of Milan criteria – BCLC B/C, HCC with PVT – BCLC C로 정의함.

Statistical analysis Materials & Methods OS (in terms of log HR, and 95% CI) was analyzed using an inverse variance model 1-, 3-, 5-year survival rates and procedure related mortalities were pooled in terms of OR and 95% CI by Dersimonian-Laird method Between-study heterogeneity was calculated using Higgins’ I2 statistics 통계적인 분석 방법입니다. 생존기간은 inverse variance model을 통해 분석했고, 1년 3년 5년 생존율은 odds ratio와 95% 신뢰구간으로 모아 Dersimonian Laird method를 사용했습니다. 연구간의 이질성에 대해서는 Higgins’ I2 statistics를 사용했습니다.

Materials & Methods (Cont’d) Pooled HRs, ORs were initially calculated for RCT and propensity score matched (PSM) NRCTs => all NRCTs were included in the meta-analysis Subgroup analyses BCLC stage, proportion of baseline CTP A population Sensitivity analyses performed to reduce interstudy heterogeneity Patient factors, tumor factors, HBV dominance, tumor #, tumor thrombosis, publication after 2015, Asians 이렇게 모아진 HRs, OR 는 RCT와 propensity score mathing한 NRCT로 먼저 분석했고, 이후 모든 NRCT를 포함하여 두 단계로 분석이 이루어졌습니다. (Lack of RCT로 두 단계로 계층화하여 분석 시행함) Subgroup 분석은 BCLC stage 및 CTP A 환자의 비율로 분석했습니다. 연구 간의 이질성을 줄이기 위해 특정 연구군의 factor를 matching하여 sensitivity analyses를 시행했습니다. Funnel plot을 통해 publication bias 여부를 확인했고, STATA/SE 통계 프로그램을 사용

검색 기준에 따라 전체 1283 건의 논문이 검색되었고, 이중 409 건의 논문을 full text로 분석, 기준에 맞지 않거나 quality가 낮은 논문을 제한 18건의 논문이 분석에 포함되었고, 4건의 NRCT는 MINORS score <12로 제외됨

Results Study demographics and quality of evidence Eighteen trials (one RCT, five PSM NRCTs, and 12 NRCTs) consisting of 20 data sets and total 5,986 patients were included in meta-analysis Nine studies with 3,457 patients included BCLC stage B patients, another nine trials with 3,051 patients enrolled BCLC stage C patients Most studies enrolled the Asian population except for one. Majority of enrolled patients were CTP class A ranging from 60 to 100% Five studies showed mainly ≤3 numbers of tumor (≥ 80% patients) Risk of bias for an RCT was low, all eligible NRCTs (MINOR score >=12) 연구의 baseline 특성은 다음과 같습니다.

Results Primary outcomes: Overall survival

HR, 95% CI에 대해 Pooled analysis 시행 HR, 95% CI에 대해 Pooled analysis 시행. 각각의 논문에 대한 weight는 random effect analysis 를 통해 산정. 일차적으로 RCT+PSM NRCT 에 대한 분석을 시행했고 전체 논문에 대한 분석을 시행함. => B/C patient 전체에서 primary hepatectomy가 유의미한 수준에서 overall survival benefit 이 있음을 알 수 있음. 더 작아진 confidence interval: low risk of bias

RCT 논문은 beyond Milan criteria에서 진행하여, BCLC stage에 따른 분석에서 제외. BCLC stage에 따르면 stage B, stage C 모두에서 stepwise stratification 분석 시행했을 때 유의한 수준에서 primary hepatectomy가 OS benefit이 있음을 확인할 수 있음. I2 값은 75% 이상으로 높은 수준의 heterogeneity, 이질성이 있음을 알 수 있음.

Results Primary outcomes: 1-, 3-, 5-year survival

1year, 3year, 5year survival rate, OR로 비교한 자료로 RCT+PSM NRCT와 전체 논문을 비교한 결과 primary hepatectomy에서 1, 3, 5년 생존율이 우수한 것을 확인할 수 있음. 상당한 수준의 heterogeneity 보이고 있음.

평균적인 survival rate를 1year, 3year, 5year로 나누어 분석한 자료이며 원의 크기는 sample size를 의미합니다. Primary hepatectomy가 TACE 군에 비해 higher survival rate를 보임. B/C patient에 대해 PH 후에는 71, 42, 33% => TACE 후에는 54, 24, 16% 확인.

Results OS, 5year survival rate에 대해 sensitivity analyses를 시행한 결과입니다. Patient factor maching, tumor factor, HBV dominance, tumor number, publication year, Asians 에 대해 matching 했을 때 PH가 TACE에 비해 OS, 5 year survival rate가 높음. 하지만 sensitivity analysis에서도 interstudy heterogeneity는 줄어들지 않았음. BCLC stage C, tumor thrombosis 있는 경우에도 이러한 결과는 동일하게 나타남. PH의 overall effect는 비슷하게 나타남.

Results CTP A group의 비율 에 따른 PH vs TACE의 비교, CTP A의 분율이 높으면 PH를 조금 더 favor하는 경향은 보이고 있음.

Results Meta-regression analysis Metaregression : impact of moderator variables on study effect size 을 시행한 결과 논문의 발표 연도, 나이, HBV의 분율, CTP A class 등이 상관성이 있는 것으로 보이나 모두 통계적으로 유의한 수준이 아님을 확인할 수 있습니다. None of them statistically significant

Results Procedure related mortality Procedure related mortality (입원 중 사망, 시술 후 30일 이내의 사망) 평가했을 때, PH와 TACE간의 유의한 차이는 보이지 않았음.

Discussion In the past, primary surgical resection was not preferred treatment owing to increased surgical complications, liver decompensation and tumor recurrence rate Present systematic review and meta-analysis PH showed 40% decrease in OS rate and greater than 2.5- fold increase in 5-year survival rate than TACE for intermediate to advanced HCC patients The survival benefits persisted across subgroups, sensitivity, and metaregression analyses, with significant heterogeneity 과거에는 수술적 간절제술이 intermediate, advanced HCC 환자에서 선호되는 치료법이 아니었으며, 이는 수술 후 합병증, 간기능의 급성 악화, 재발율 때문이었습니다. 수술적 기법과 간암에 대한 이해도가 증가하며 최근 수술로 인한 mortality나 morbidity가 감소. 이번 systematic review와 메타분석에서 간절제술은 intermediate to advanced HCC 환자에 대해 OS이 40%, 5년 생존율이 2.5 배 정도 높음을 확인ㅇ할 수 있었습니다. 이러한 생존의 향상은 subgroup, sensitivity, meta-regression analyses에서도 동일하게 나타났으나, 연구 간의 이질성은 상당한 것으로 확인되었습니다.

Discussion Results of the study should be interpreted with caution High proportion of Child A patients Current international guidelines for BCLC stage C HCC patients is systemic therapy with molecular targeting agents. Limitations of study Most evidence are based on NRCTs, only one RCT was available Substantial degree of heterogeneity, albeit sensitivity/meta-regression analyses. Most of the populations are Asians, comprising HBV endemic area HBV-associated HCC tends to have well-preserved liver function Heterogeneity는 complex popoulation composition과 wide range of survival outcome 때문. 수술 적응증은 더 많은 환자에게 시도될 수 있겠으며, 간 내 혈관을 침범하는 경우에도 고려할 수 있음. 하지만 다수의 환자가 Child A에 해당하며, 현재 stage C HCC 환자에 대한 국제적 치료 지침은 molecular targeting agent로 해석에는 주의가 팔요하겠습니다. 다음과 같은 제한점이 있습니다 ~ 설명

Conclusion As mentioned earlier, the study largely includes Child A and HBV-associated HCC patients, which may contributes overestimating effect of surgical measure Although procedure related mortality did not differ significantly, there is trend toward increasing mortality for PH. If individual data analysis were available, furthur investigation would be needed Development of chemotherapy, intervention (DC bead, TARE) is also rapidly developing. Multimodality treatment plan should be considered Need to elucidate indications of PH Age, subgrouping of Child B, comorbidities Heterogeneity는 complex popoulation composition과 wide range of survival outcome 때문

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