Risks of Interval Colorectal Cancer in a FIT-based screening program: Characteristics & Risk Factors, the Role of FIT R3 박남영 / Pf. 이현정 Fecal immunochemical testing

Role of Colorectal Cancer Screening Adenoma-Carcinoma Sequence Normal Mucosa Mucosa at Risk Adenomas Carcinoma 많은 Colorectal cancer는 Adenoma-carcinoma sequence를 따라 발생하기 때문에 선별검사를 통해 선종을 발견하여 제거함으로써 대장암으로 진행을 막아 그 사망률을 줄여 왔습니다. Kumar, et al: Basic Pathology 7E

Role of Colorectal Cancer Screening 이를 뒷받침하는 연구들입니다. National polyp study에서 대장내시경을 통해 용종을 제거한 코호트에서 다른 reference group에 비해 CRC의 발생률이 현저히 감소되었습니다. 이후 이 환자군을 전향적으로 추적하였고, 선종을 제거한 환자군과 SEER 프로그램에서 추정된 일반 인구집단에서의 CRC mortality를 비교하였을 때 53%의 사망률 감소를 보였습니다. 이러한 연구를 통해 대장내시경 검사를 통해 대장의 선종성 폴립을 제거하는 것은 대장직장암의 예방에 중요한 역할을 하는 것으로 받아들여지고 있습니다. CRC mortality 53% reduction Winawer et al, N Engl J Med 1993; 329:1977-1981 Zauber AG, et al N Engl J Med 2012; 366:687-696

le Clercq CMC, et al. Gut 2014;63:957–963 이후 surveillance 목적의 대장내시경 및 내시경에서 발견된 선종 절제가 활성화되었고, 동시에 선별 대장내시경 검사 후에 발생하는 대장직장암이 주목받기 시작하였습니다. 특히 PCCRC는 screening tool로써의 colonoscopy의 유용성을 반감시키기에 이에 대한 연구들이 많이 진행되었습니다. 이 논문은 부논문으로써 PCCRC의 주요 특성을 잘 정리해준 것으로 주논문에 앞서 말씀드리겠습니다. le Clercq CMC, et al. Gut 2014;63:957–963

147 (2.9%) with prev. CFS within 5 yrs Methods 5,701 CRC patients 594 patients excluded: Hereditary CRC (48) IBD (61) Neuroendocrine tumor (65) Previous history of CRC (117) External referrals (303) 5,107 patients Nationwide digital pathology database (PALGA) review digital records including photographic documentation of the CRC resection specimens Netherlands Cancer Registry 이 연구는 2001.1.1일부터 2010.12.31일까지 네덜란드의 South-Limburg(림뷔르흐) 주의 의료기관을 방문한 Colorectal cancer 환자를 분석한 retrospective 연구입니다. 그 중, hereditary CRC, neuroendocrine tumor, CRC의 과거력이 있는 환자 및 외부로 refer된 환자는 배제하였고, 5107명 중 5년 이내에 Colonoscopy를 진행한 147명에 대해 분석하였습니다. CRC에 대해서는 PALGA라고 하는 국가 전산 병리 데이터베이스에서 증례를 얻고, 전산자료를 리뷰하였습니다. 이 전산자료에는 CRC resection specimen에 대한 사진자료도 포함되어 있었습니다. 이후, Netherlands Cancer Registry의 자료를 이용하여 리뷰한 자료의 유효성과 완결성을 검증하였습니다. 147 (2.9%) with prev. CFS within 5 yrs

Methods Definition Post-Colonoscopy Colorectal Cancer : CRC that diagnosed within 5 yrs after an index CFS Procedural factor Inadequate exam Inappropriate surveillance Incomplete resection Missed lesion Tumor biology Newly developed cancer Postcolonoscopy colorectal cancer에 대해서는 index CFS 후 5년 이내에 발생한 CRC로 정의하였습니다. 이는 다른 연구들에서 3년을 기준으로 잡는 것보다 긴 것입니다. 이 연구는 index CFS 후 특정 기간에 surveillance CFS를 f/u 한 것이 아니기에, CFS 후 3년간 증상이 없어 detection되지 않은 CRC 등을 고려하여 5년으로 늘려서 정의하였습니다. 또한 이를 procedural factor에 의한 것과 fast growing tumor와 같이 tumor biology에 의한 PCCRC로 구분하였습니다.

Methods Endoscopists Hospitals Gastroenterologist (30) Non-gastroenterogist (9) Gastrointestinal surgeon (6) General internist (2) Nurse endoscopist (1) Hospitals 1 university hospital Maastricht UMC 2 non-university hospitals Atrium MC Heerlen Orbis MC Sittard 소화기내과 의사와 그렇지 않은 의사들이 colonoscopy를 시행하였고, 비소화기내과 의사는 surgeon 6명, general internist 2명, nurse endoscopist 1명이 참여하였습니다. 종합병원 급의 3개의 병원이 참여하였으며, 하나는 대학병원, 다른 2개는 비 대학병원입니다.

Methods Endpoints Statistical analysis Primary outcome: etiology of PCCRC Secondary outcome: clinico-pathological characteristics Statistical analysis Multiple logistic regression GEE for clustering χ2 test, Fisher exact test Independent-samples t-test 이 연구의 primary outcome은 PCCRC의 etiology, secondary outcome은 PCCRC의 clinicopathological characteristics 였습니다. PCCRC의 발생에 영향을 줄 수 있는 연령, 성별, 위치, 크기, 육안소견, 병리, gastroenterologist에 의한 내시경이었는지, 대학병원에서 시행하였는지 등은 multiple logistic regression으로 분석하였고, 같은 endoscopist에 의한 clustering을 보정하기 위해 generalized estimating equation을 사용하였습니다. 기타 이분변수에 대해서는 카이 검정, 피셔의 정확 검정을, 수치형 변수에 대해서는 t-test를 사용하였습니다.

Results Basic characteristics PCCRC (n=147) Prevalent CRC (n=4960) P Value Mean (SD) age, years 72.8 (9.1) 69.9 (11.1) <0.001 Male gender (%) 81 (55.1) 2667 (53.8) 0.750 Current or former smoker (%) 34 (23.1) 1167 (23.5) 0.911 Family history of CRC (%) 8 (5.4) 81 (1.6) 0.004 Diverticulosis (%) 70 (47.6) 1258 (25.4) Coronary artery disease (%) 58 (39.5) 1177 (23.7) PCCRC 환자들은 조금더 연령이 높았고, 가족력이 있었으며 diverticulosis를 동반하고 있었습니다. 또한 coronary a. disease가 있는 경우가 조금더 많았는데 이는 연령에 의한 것으로 생각되었습니다. 기타 남성이나 흡연력은 양군에서 유의한 차이를 보이지 않았습니다.

Results Clinicopathological characteristics PCCRC는 proximal part에서 좀더 작은 크기인 경우가 많았고, 또한 육안적으로 flat한 병변으로 보이는 경우가 더 많았습니다.

Results Clinicopathological characteristics 연령, 성별을 보정한 로지스틱 회귀분석에서도 근위부 위치, 작은 크기, flat lesion은 독립적인 risk factor으로 확인되었습니다.

Results Etiology of PCCRCs PCCRC를 전반적으로 볼 때 missed lesion이 57.8%로 가장 많았습니다. 대학병원과 비 대학병원 간의 PCCRC의 빈도는 2.6%, 3%로 유의한 차이는 없었고, etiology도 거의 비슷하였습니다. 다만, incomplete resection의 경우에는 비 대학병원에서만 관찰되었다는 차이가 있습니다.

Discussion Characteristics of PCCRCs Proximally located Smaller in size Flat appearance 이 논문에서는 prevalent CRC와 다른 PCCRC의 특성을 잘 나타내주고 있습니다. 주로 Rt. Colon의 비중이 보다 높고, 크기가 조금더 작으며, flat한 형태를 더 많이 보입니다.

Discussion Majority of PCCRCs were caused by Missed lesion Incomplete removal Inadequate exam or surveillance 그러나 PCCRC은 대개 병변을 놓쳐 발생하는 경우가 많았고, 이어 완전히 절제하지 못했거나 검사가 불완전하였던 경우가 뒤따랐습니다. 보다 rt. Side에서 serrated lesion으로 나타나는 경향은 surveillance 때 간과되기 쉽고, 또한 그 biology가 더 aggressive할 가능성이 높다는 것을 시사합니다.

Discussion Patients with PCCRCs are older have substantial comorbidity (ex. Cardiovascular disease, diverticulosis) have familial history of CRC 또한 PCCRC가 있는 환자들은 조금 더 고령이었고, 동반 질환이 있는 경향이 있었습니다. 이러한 특성은 장정결 불량이나 좋지 않은 전신 상태를 동반하여 missed lesion을 유발할 수 있습니다. 특히 diverticulosis의 경우에는 그 자체로도 missed lesion을 유발하기 쉽습니다. 그리고 PCCRC가 있는 환자들에서 더 많은 가족력이 확인되었습니다.

ADR with interval CRC Interval cancer가 보다 작고 flat한 경향으로 보이며, 그 주요 원인이 missed lesion 이기에, 대장내시경의 질관리를 통해 그 risk를 감소시킬 수 있을 것으로 생각됩니다. 2010년 NEJM에 실린 이 연구에서 Adenoma detection rate가 20% 이상인 경우 interval CRC의 risk가 현저히 감소가 확인되었습니다. (P=0.02) Quality Indicators for Colonoscopy and the Risk of Interval Cancer, Kaminski MF, et al. N Engl J Med 2010; 362:1795-1803

ADR with interval CRC 2014년의 다른 연구에서도 ADR이 높은 endoscopist일 수록 interval CRC의 risk가 현저히 감소됨이 확인됩니다. 1: 7.35-19.05%  1.00 (reference) 2: 19.06-23.85%  0.93 (0.70-1.23) 3: 23.86-28.40%  0.85 (0.68-1.06) 4: 28.41-33.50%  0.70 (0.54-0.91) 5: 33.51-52.51%  0.52 (0.39-0.69) Adenoma Detection Rate and Risk of Colorectal Cancer and Death, Corley, et al. N Engl J Med 2014; 370:1298-1306

그러나 ADR 외에도 interval cancer의 risk를 예측할 수 있는 인자에 대한 추가적인 고찰이 필요합니다 그러나 ADR 외에도 interval cancer의 risk를 예측할 수 있는 인자에 대한 추가적인 고찰이 필요합니다. 대만에서 진행된 이 연구는 fecal hemoglobin concentration을 그 후보로 제시하고 있습니다. 대만에서는 2004년부터 대변잠혈검사 후 대장내시경을 통한 대장암 검진 사업을 실시 중에 있습니다. 이 연구는 국가 검진 사업에 참여된 환자들을 대상으로 fecal hemoglobin concentration과 interval cancer의 빈도를 조사하였습니다. Chiu SY-H, et al. Gut 2017;66:293–300

Methods Study population FIT Colonoscopy Taiwanese nationwide CRC screening program FIT /2yrs to 50-69 YO people People at high risk are recommended direct CFS Subjects who received total CFS after positive FIT without evident CRC during 2004-2009. FIT OC-SENSOR by Eiken Chemical, Tokyo, Japan HM-JACK by Kyowa Medex, Tokyo, Japan Colonoscopy Conducted by certified endoscopists (gastroenterologist or surgeon) 대만 국가 대장직장암 선별 프로그램은 50-69세 환자들에게 2년에 한번씩 대변잠혈검사를 진행하고 양성이면 CFS를 권고하는 것으로 고위험군에게는 잠혈검사 없이 곧바로 CFS를 권고하고 있는 프로그램입니다. 이 연구는 이들 중 2004-2009년 대변잠혈검사에서 양성이 보였지만 완전한 대장내시경검사에서 대장직장암의 증거가 없었던 환자들을 대상으로 진행되었습니다. 대변잠혈검사는 아래 두개의 kit를 이용해서 진행하였고, 대장내시경검사는 자격이 있는 의사에 의해 시행되었습니다.

Methods Definition Interval Cancer (IC) CRCs diagnosed Within 3 years after index CFS with advanced adenoma Within 5 years after index CFS with non-advanced adenoma Within 10 years after index CFS with negative finding Interval cancer는 index colonoscopy 때 진행성 선종이 보였던 환자에게서 3년 이내에 발생한 대장직장암 또는, 비진행성 선종이 보였던 환자에게서 5년 이내에 발생한 대장직장암 또는, 특이소견이 없었던 환자에게서 10년 이내에 발생한 대장직장암으로 정의하였습니다.

Results Total CFS 를 진행한 29969명 중, index CFS가 정상인 환자는 18132명, non-advanced adenoma 7812명, advanced adenoma는 4025명이었고, 각각 interval cance는 90, 47, 25 명이었습니다. 전체 IC rate는 1000 person-year 당 1.14, negative CFS cohort에서는 1000 person-year 당 0.94 이었습니다.

Results Demographics Total CFS를 받은 환자들과 그중 IC가 확인된 환자들을 비교하면, 연령은 60-69세가 약간 많은 것으로 보이며, ADR이 낮은 경향을 보입니다. 여기서 눈여겨 볼 만한 부분은 fecal Hb concentration이 다소 높은 점입니다. 기타 성별, index CFS의 소견은 비슷하였습니다.

Results Demographics 또한 interval cancer는 보다 stage가 높은 경향성을 보였고,

Results Demographics cecum을 포함하여 proximal part에서 보이는 경우가 screening detected cancer에 비해 많았습니다.

Results Interval cancer는 고령, index colonoscopy finding, ADR에 따라 risk가 증가합니다. 또한 fecal hemoglobin의 농도가 높아짐에 따라 그 risk가 점진적으로 증가하는 모습을 보입니다.

Results Whole study cohort Negative index CFS 이를 도식화한 표로, Hemoglobin 농도가 100이상인 군과 미만인 군 사이의 IC risk의 차이가 있는 것이 확인됩니다. Whole study cohort Negative index CFS

Discussion IC is associated with Quality of colonoscopy Presence of neoplasm at the baseline CFS Old age Fecal Hb concentration In both whole cohort and CFS negative cohort  Fecal Hb concentration could be helpful in indentifying the "patients at risk" of colonoscopy IC. Interval cancer는 다른 연구들에서 확인되었던 것처럼, 내시경의 질과 고령, index CFS의 결과와 연관성이 있었습니다. 추가적으로 이 연구는 fecal Hb concentration과 interval cancer의 빈도가 연관성이 있음을 밝혔습니다. 특히 whole cohort 뿐만 아니라, CFS에서 정상 소견을 보였던 환자들에서도 fecal Hb이 높을 수록 interval cance의 risk가 높다는 점은 고무적입니다. 이를 종합해 보면, fecal Hb은 colonoscopy interval cancer의 위험도가 있는 환자를 identify 하는 데 도움이 될 수 있습니다.

Summary Interval cancer Quality of CFS is the main cause of IC. Character Predominant proximal location Flat appearance Cause Operational: missed lesion, inadequate exam, incomplete resection Biological: accelerated carcinogenesis Quality of CFS is the main cause of IC. Fecal Hb concentration could be another predictor for IC in FIT-based screening program 정리하면, Interval cancer는 보다 근위부에 위치하며, 편평한 모양을 보이는 경향이 있습니다. 또한 고령 및 동반질환이 있는 환자들에서 더 관찰됩니다. 주로 missed lesion을 포함한 operational cause, 즉 preventable cause가 영향을 주며, 이러한 경우가 전체의 86%이었습니다. 기타 surveillance interval 내에 빠르게 발생하는 경우도 있습니다. 주논문에서도 내시경의 질은 interval cancer의 주요 원인임이 재확인되었습니다. 그러나 추가적으로 대변 혈색소 농도도 FIT-based screening cohort에서 invertval cancer와 연관성이 확인되었기에 이를 또다른 predictor로 이용할 수 있습니다. - 대장내시경이 정상 또는 insignificant lesion 소견을 보였더라도 fecal Hb 양성일 경우, 발견하지 못하고 지나친 synchronous adenoma나 flat lesion 등이 있을 수 있고, - 이전에 시행한 대장내시경이 poor bowel prep 등으로 불완전하게 끝났으나 Hb 농도가 높으면 대장내시경의 주기를 짧게 조정하는 것을 고려해야 할 수 있습니다.

Critical appraisal - (1) Internal validity 이 논문을 논문의 비평적 읽기를 통하여 다시 고찰해보았습니다. 이 연구는 FIT 양성이면서 complete index CFS를 진행한 환자들만을 대상으로 진행된 것인데요,

Critical appraisal - (1) Internal validity 여기서 high quality CFS의 indicator에 대한 2015년 ASGE, ACG 권고안을 잠시 정리해보겠습니다.

Critical appraisal - (1) Internal validity High quality CFS Adequate bowel preparation Cecal intubation rate 90-95% Overall 90%, Screening 95% Withdrawal time ≥ 6min Adenoma detection rate (ADR) Overall ≥ 25%, Male ≥ 30%, Female ≥ 20% 적절한 bowel prep, cecal intubation rate, withdrawal time, ADR이 권고되고 있고, 이를 기반으로 CFS surveillance interval 등이 권유되고 있습니다. 다른 California 연구: 1% ADR 상승시, 3% cancer risk 감소 Rex DK, et al. Am J Gastroenterol 2015;110:72-90

Critical appraisal - (1) Internal validity 그러나 앞서 보여드린 이 논문의 demographics를 자세히 보시면,

Critical appraisal - (1) Internal validity 연구에 참여된 환자들의 80% 이상이 ADR 30%미만인 setting에서 대장내시경을 받았습니다. 별다른 언급이 없는 cecal intubation rate, withdrawal time은 잘 control 되었다고 가정하더라도 이 연구가 high quality CFS를 기반으로 진행된 연구일지에 대해서는 의문점이 생깁니다.

Critical appraisal - (2) Importance Strengths Very few studies were conducted for FIT-based population. CRC surveillance in Korea is also FIT-based. 이 연구는 대만의 암검진 사업에 참여한 FIT-based population을 대상으로 하였으며, 이러한 연구는 굉장히 드뭅니다. 우리나라도 대만과 같이 현재 SOB를 우선적으로 시행하고, SOB 양성 환자를 대상으로 대장내시경을 권고하고 있으며, 환자의 선호에 따라 SOB 없이 대장내시경을 시행하고 있기에 주논문의 결과는 고무적입니다.

Critical appraisal - (3) Applicability 일정한 자격을 갖춘 대장내시경 의사가 양호한 대장정결상태에서 양질의 기준대장내시경검사를 시행하였음을 전제로 대장내시경 검사의 interval이 권고되고 있는 상황에서 이 연구를 그대로 적용하려면 이에 대한 보완이 있는 추가 연구 후에 가능할 것으로 생각됩니다. 국내 연구들의 선종발견율: 남성 31-53%, 여성 28-32% Hong, et al. Korean J Gastroenterol 2012;59:99-117

Critical appraisal - (3) Applicability Limitations False positive FIT NSAID use Reduced gastric acid secretion (i.e. gastrectomy or drugs) Minimal bleeding from transient inflammation (ex. diverticulitis) Variable sensitivity of FIT Low incidence of PCCRC 또한 대변잠혈은 NSAID를 사용하거나 위산분비가 저하되어있거나 일시적인 염증으로 인한 출혈 등으로 위양성을 보일 수 있습니다. 특히 PCCRC가 고령 및 동반질환이 많은 환자들에서 더 많이 관찰되기에 이러한 경향성은 fecal test의 limitation으로 생각할 수 있습니다. 또한 fecal test의 sensitivity가 cut-off value나 수검율에 따라 달라지며, PCCRC의 incidence가 낮다는 점 역시 함께 고려해야 하는 부분입니다.

Thank you for your attention