Antiviral Therapy in Steroid-refractory Ulcerative Colitis with Cytomegalovirus: Systematic Review and Meta-analysis Inflamm Bowel Dis, 2015 Antiviral therapy in cytomegalovirus-positive ulcerative colitis : A systemic review and meta-analysis World journal of Gastroenterology, 2014 주제: Antiviral therapy in CMV positive UC R3 강 승경 / Pf. 이 국 래

INTRODUCTION Cytomegalovirus (CMV) infections : very common in the general population. High CMV-IgG positivity(past exposure to the virus) In immunocompromised patients Post-solid organ transplantation, chemotherapy-treated, HIV, recipients of immunosuppressive drugs Disseminated disease or end-organ involvement M/c virus causing disease and death in solid organ transplant recipients CMV 감염은 보통 mild 하고 종종 다른 minor 바이러스 감염들과 혼동된다. 과거 바이러스에 노출되었는지를 나타내는 CMV-IgG 의 보고된 양성율은 연구된 인구의 나이와 지리적 위치에 의존하여 100% 에 달한다. 면역 억제 환자에서는 일차 CMV 감염과 재활성화는 파종 질환과 end organ involvement 로 이어질 수 있다. CMV 는 고형암 장기 이식 수여자에서 사망과 질환을 야기하는 가장 흔한 바이러스이다.

INTRODUCTION CMV in IBD Diagnostic modalities Role of CMV infection in IBD, controversial. Negative impact of IBD, associated with refractory disease Frequent in acute severe ulcerative colitis (UC) 21%-34% of all UC patients, 33%-36% of steroid refractory patients. Less commonly, in Crohn’s disease (CD) Diagnostic modalities Serology : latent virus, not in active disease. Serum PCR, pp65 antigenemia : systemic infection, insensitive markers Viremia : not necessarily correlate with colonic disease. Tissue diagnosis : by PCR, by HE staining and/or IHC. IBD 환자에서 CMV 감염의 역할은 논란이 있다. 비록 CMV 질환이 refractory ds 와 관련이 있을 지라도 이러한 연관의 강도와 본성은 논쟁의 주제였다. 대장에서 CMV 의 검출은 급성의 심한 UC 환자에서 흔하다. 모든 UC 환자의 21-34% 의 대장 조직에서 보이고 CS refractory 환자의 33-36%에서 보인다고 보고되어 왔다. 혈청검사는 잠복 바이러스 감염을 확인하는데 유용하지만 active disease 를 진단하는 것에는 별로 도움이 안된다. PCR, pp65 antigenemia 는 전신 감염을 감지하는데 사용되지만 CMV 질환의 비민감한 marker 이다. 게다가 viremia 의 존재는 colonic disease 와는 필수적으로 관련되지는 않는다. 조직 진단은 PCR 혹은 HE, IHC 에 의할 수 있다. 조직 PCR 은 가장 민감한 방법이지만 양성 조직의 부재 시에는 결과와 임상 관련성이 불분명하다.

INTRODUCTION Clinical significance of detecting CMV in UC : debatable “Innocent bystander” vs “Undisputable infection” Antiviral therapy vs only immunosuppressive Tx Depends largely on the clinician’s view of the role of CMV in IBD Current guidelines recommend antiviral therapy with a tissue diagnosis of CMV( but, Sparse of supporting data ) Standard therapy : IV ganciclovir oral valgancyclovir IV foscarnet is usually reserved  Central to the resolution of this debate is the impact of antiviral therapy. UC에서 CMV를 검출하는 임상적 의의는 논쟁의 여지가 있다. 내장 CMV 감지는 스테로이드와 면역억제 치료에 refractory 의 경향이 좀 더 있는 심한 질환의 marker 일수 있다는 것이 제안되어 왔다. 그러나 CMV 는 결과에 유의미한 영향을 미치는 것 없이 관여된 점막의 최근의 감염을 반영하는 단지 무고한 구경꾼일지도 모른다. 대조적으로 CMV 는 종종 잠재적으로 나쁜 결과로 귀결하는 논쟁할 여지 없는 감염으로 간주 되기도 한다. 그렇기에 UC 환자에서 CMV 감염에 대한 표준 치료는 IV gancyclovir 를, 개선시에는 경구 valgancyclovir 로의 전환 가능을 포함한다. IV foscarnet 은 ganciclovir 에 대해 반응하고 tolarble 한 경우에는 보류된다. 그러나 IBD 환자에서 그러한 치료의 임상적 이득을 확인하기 위한 전향적 controlled trial 들은 여전히 대개 불가능하다. 일단 CMV 가 확인되면 임상의는 항바이러스제와 고전적 면역억제 치료 사이에서 결정해야 한다. 이러한 결정은 1961에 CMV 복합된 IBD의 첫번째 케이스가 보고된 이래로 논란이 진행중인 IBD 에서 CMV 의 역할에 대한 임상의의 관점에 크게 의존한다. 다양한 사회로부터 현재의 가이드라인은 IBD 환자에서 CMV 의 조직 진단과 함께 항바이러스제 치료를 권한다. 그러나 이 가이드라인은 지지하는 데이터가 희박하고 때때로 상충한다 이 논쟁의 해결의 중심은 항바이러스제 치료의 효과이다.

From the *Division of Gastroenterology and Hepatology, The Ottawa Hospital, Ottawa, ON, Canada; and †Division of Gastroenterology and Hepatology, Mayo Clinic, Rochester, Minnesota. The authors have no conflict of interest to disclose. Reprints: Jeffrey D. McCurdy, MD, PhD, Division of Gastroenterology and Hepatology, The Ottawa Hospital, Ottawa, Ontario, 737 Parkdale Avenue, Suite 468, Ottawa, ON K1Y 1J8, Canada (e-mail: jmccurdy@toh.on.ca). Copyright © 2015 Crohn’s & Colitis Foundation of America, Inc.

Aim Determine the impact of antiviral therapy on the colectomy rate in UC associated with CMV. Hypothesis Antiviral therapy would be beneficial in a subset of patients with CS-refractory UC with CMV. 이 체계적인 검토와 메타 분석의 목적은 CMV 를 가진 UC의 결장 절제율에 대한 항 바이러스 요법의 영향을 결정하는 것이었다. 항바이러스 치료가 CS refractory UC with CMV 환자군에서 이득이 있을 것이라고 가정했다

METHOD Data Sources and Search Strategy PubMed (Medline), EMBASE, Web of Science, Cochrane Library, and Google Scholar (1948.1.1~ 2014.7.31 ) Study Selection and Definitions Cohort, Case–control, Case series Inclusion criteria (1) patients with UC (2) serum or tissue diagnosis of CMV (3) reported use of antiviral therapy (4) stratified colectomy rates by antiviral treatment exposure Data Extraction and Study Quality 2 Investigators, Characteristics of (Study, Patients, UC, CMV) , Confounding variables Methodological quality : Newcastle–Ottawa Scale, modified

METHOD Clinical Outcomes Assessed Statistical Analyses Primary outcome : risk of colectomy Subgroup analyses (1) method of CMV diagnosis (IHC and/or H&E versus tissue) (2) study location (Western versus Asian) Meta-regression analysis, Sensitivity analysis Statistical Analyses Anticipating heterogeneity, random-effects model Total variation due to heterogeneity rather than chance I² <30%, 30%–60%, 60%–75%,>75% : low, moderate, substantial, considerable Publication bias : funnel plots Quality of Evidence Grading of Recommendations Assessment, Development, and Evaluation (GRADE) criteria

FIGURE 1. Study identification and selection process. 연구전략의 세부사항들 Database search 를 통해 1316인용을 확인, 다른 source 로부터 2개의 추가 인용 제목과 초록 검토 후 1281 인용 배제 37인용에 대한 full text review22개 배제: 복제 연구(1), 부적절한 대장 절제율 결과 혹은 부적절한 항바이러스치료 데이터(12) 대장 절제 검체로부터의 독점 데이터(2), 크론 병에 대한 연구(7) 15개의 연구가 체계적 검토와 메타분석에 포함

RESULT Characteristics of Included Studies for the Overall UC Population and Patients Refractory to CS TABLE 1. Characteristics of Included Studies for the Overall UC Population and Patients Refractory to CS 대부분의 연구에서 환자들은 moderate-severe UC 였고 9개의 연구는 오직 입원환자만을 포함 CMV 진단은 대부분의 연구들이 다양한 방법을 사용, 조직 &/or 혈청 기본 검사였다 진단은 일차적으로 7개의 연구에서 H&E and/or IHC , 4개의 연구에서는 조직 PCR, 3개의 연구에서는 혈청기반 검사에 의하였고, 1개의 연구는 불분명. 1990-2012 기간의 환자 모집, 간행은 1999-2014 기간 13개는 전체, 2개는 컨퍼런스의 절차에서 간행 8개는 전향, 7개는 후향 4개가 유럽, 2개는 북미, 8개는 아시아, 1개가 중동 Patient recruitment : 1990 - 2012 , published 1999 - 2014. 13: full-length manuscripts, 2: conference proceedings. 8 prospectively, 7 retrospectively. 4 in Europe, 2 in North America, 8 in Asia, 1 in Middle East.

RESULT Quality of studies assessed by the New Castle Ottawa Scale 4 2 Supplementary digital table 1. Quality of studies assessed by the New Castle Ottawa Scale demonstrates the methodological quality of all studies. 연구의 전반적인 질은 보통 수준이었다 대부분의 연구가 항바이러스제 치료를 받은 환자와 받지 않은 환자 사이에 UC 특성을 직접 비교하는 것에 실패 4 2 3

RESULT Risk of Colectomy in All Patients with UC with CMV Subgroup analysis: no significant difference in the risk of colectomy  method of CMV diagnosis or geographical location Heterogeneity could not be explained on meta-regression analysis based on age, gender, and proportion treated with anti-TNF therapy FIGURE 2. Summary of ORs of studies assessing the association between antiviral therapy and risk of colectomy in patients with UC (overall) with CMV. CMV 가진 UC 모든 환자에서 colectomy 의 위험 환자 특성과 CMV 진단 데이터는 총 333명의 환자에서 이용 가능하였다 144명(43.2%)은 항바이러스 치료를 받았고 189명(56.8%)은 받지 않았다. 15개의 연구의 메타분석에서 CMV 가진 UC 인구에서 항바이러스제 치료자와 비치료자 사이에서 대장 절제 위험에 차이는 없었다. 중등도 이질성이 분석에서 관찰되었다. 하위그룹 분석에서 CMV 진단 방법, 지리적 위치에 기초한 대장절제의 위험에서 유의미한 차이는 없었다. 이질성은 나이, 성, anti-TNF therapy 치료 비율에 기초하여 메타 회귀 분석시에 설명될 수 없었다.

RESULT Risk of Colectomy in Patients with CS-Refractory UC with CMV Definition of CS-refractory in 1 study : not explicitly stated in 2 studies: persistent symptoms despite therapy with greater than or ≥ 30 mg of oral prednisone ≥7 days in 5 studies: persistent symptoms despite IVCS at a dose of 1 mg/kg body weight daily ≥ 7 days. Stable on restricting analysis only to patients with a tissue diagnosis of CMV or when the diagnosis of CMV was made before colectomy When the analysis was limited to studies that defined refractory disease as failure to respond to 1 week of intravenous CS, the benefit of antiviral therapy remained significant Figure 3. CS-refractory UC with CMV 8개의 연구에서 데이터는 CS refractory ds 에 따라 환자를 층화하는 것이 가능하였고 77명은 항바이러스제 치료를 받았고 62명은 그렇지 않았다. 메타분석에서 CS-refractory UC 환자가 항바이러스 치료를 받은 경우에 현저히 더 낮은 대장절제 위험을 보였다. .(OR 0.2; 95% CI, 0.08-0.49) 이 분석에서 이질성은 관찰되지 않았다.(I2: 0%) 포함된 연구에서 CS refractory ds 의 정의가 다양했다. 1개의 연구에서 정의는 명확히 언급되지 않았고 2개의 연구는 30mg이상의 용량을 7일 이상 사용함에도 증상이 지속되는 것으로 정의했다. 5개의 연구에서는 1mg/kg의 IVCS 를 7일 이상 투약함에도 증상이 지속되는 것으로 정의했다. 결과는 CMV를 조직학적으로 진단하거나 CMV 진단이 대장 절제 전에 이루어진 환자들에 대한 제한적 분석에서 결과는 안정적이었다.(12 studies; OR, 0.72; 95% CI, 0.22–2.38) , (13 studies; OR, 1.25; 95% CI, 0.39–3.98). 분석이 refractory ds 가 1주간 IVCS 에 대한 반응에 실패한 경우로 정의된 연구에 제한되었을 때 항바이러스 치료의 이득이 상당하였다.

RESULT Subgroup Analysis for CS-Refractory Patients with UC with CMV TABLE 2. Subgroup Analysis for CS-Refractory Patients with UC with CMV 분석이 CMV 진단 방법에 기초하여 층화되었을 때 대장절제율은 CMV 가 H&E and/or IHC 에 기초하여 진단된 경우에만 대장절제율이 낮았고, 조직 PCR에 기초하여 진단된 환자에서는 그렇지 않았다. 지리적 위치에 기초한 대장절제 위험에서의 현저한 차이는 관찰되지 않았다. 2개의 연구에서 바이러스의 burden 의 정도로 환자를 층화하였을 때 항바이러스 치료의 이점이 high-grade CMV disease 환자에서 관찰되었다. In 2 studies that stratified patients by the degree of viral burden, a benefit of antiviral therapy was observed in patients with high-grade CMV disease.

DISCUSSION Benefit of antiviral therapy was not observed Several key factors to explain these findings Treatment selection bias : antiviral Tx -more severe disease who failed to respond to CS. Sensitivity between diagnostic techniques: varies HE and/or IHC benefited from antiviral therapy. but not tissue PCR  Viral burden can vary considerably. True pathogen when the viral burden is high Innocent bystander when the viral burden is low.  Only a subset of patients is likely to benefit from antiviral therapy

DISCUSSION Figure 4. Proposed treatment algorithm for patients with UC with CMV. UC 환자에서 CMV ds 의 관리를 위한 알고리듬을 따라가는 것을 제안한다. 언제 CMV 조직 진단을 하는지 2개의 중요한 질문이 고려되어야만 한다. (1) 환자가 high grade CMV ds 를 가지고 있는지? (2) 환자가 면역억제치료에 refractory 한지? 각 질문에 대한 양성 대답은 즉각적인 항바이러스 치료를 해야한다. 특히 현재 연구에서 보였던 것처럼 스테로이드에 refractory 환자에서 High grade 질환이 아니거나 systemic involvement 가 없는 환자에서 항바이러스제 치료 시작 전에 고전적 면역억제 치료에 대한 임상 반응에 대해 평가하는 것이 합리적이다. 비록 이러한 질문들의 어떤 것이 우선순위를 가지는지는 결정되어야 하지만 스테로이드를 시도했는지 여부와 상관없이 high grade, systemic ds를 가지는 어떤 환자이든 항바이러스 치료를 적용하는 것이 우리의 practice 이다.

DISCUSSION Limitation Further studies Lack of prospective, randomized controlled studies : low quality of evidence  unable to control for a treatment selection bias Lack of a standardized diagnostic approach or assessment of the degree of viral burden Further studies Optimal test to diagnose CMV Adequate sensitivity and the ability to discriminate true disease from latent virus High-grade CMV disease How long should be treated

Uri Kopylov, Shomron Ben-Horin, Lior Katz, Department of Gastroenterology, Sheba Medical Center, Tel Hashomer, Ramat Gan 5262, Israel Uri Kopylov, Ernest Seidman, Division of Gastroenterology, McGill University Health Center, Montreal, Quebec H3G 1A4, Canada Noa Eliakim-Raz, Department of Medicine E, Beilinson Hospital, Rabin Medical Center, Petach Tikva 49100, Israel Andrew Szilagy, Division of Gastroenterology, Jewish General Hospital, McGill University, Montreal, Quebec H3T 1E2, Canada Uri Kopylov, Shomron Ben-Horin, Lior Katz, Sackler School of Medicine, Tel-Aviv University, Ramat-Aviv, Tel-Aviv 69978, Israel Author contributions: Kopylov U designed the study, collected the data, and drafted the manuscript; Eliakim-Raz N and Katz L collected and analyzed the data; Szilagy A, Seidman EG and Ben-Horin S designed the study and reviewed the manuscript. Correspondence to: Dr. Uri Kopylov, Division of Gastroenterology, McGill University Health Center, Montreal, 1650 Cedar Avenue, Quebec H3G 1A4, Canada. ukopylov@gmail.com 다음은 World J Gastroenterology 에 실린 CMV 양성 UC 에서 항바이러스 치료에 대한 체계적 분석 및 메타 분석

METHOD Search strategy Study selection Outcome measures Primary: short-term colectomy rate Secondary: long-term colectomy rate Statistical analysis Fixed-effect model to pool results Heterogeneity : χ 2-test of heterogeneity , I² measure of inconsistency. If significant heterogeneity had a χ 2-test P value < 0.1 or an I² measure > 50%  conducted a random effects meta-analysis. Sensitivity analysis

RESULT Figure 1 Selection of studies on cytomegalovirus infection complicating ulcerative colitis. 검색 결과 448 건의 연구 결과. 제목과 초록 스캔 후 397 명이 제외. 전체 텍스트 검토 후 42 개의 연구가 제외. 체계적인 리뷰와 MA에 총 9 개의 연구 가 포함되었으며, 176 명의 환자의 이용할 수 있는 데이터가 있었다

1P: prospective design; 2R: retrospective design; 3Some of the data was obtained through personal communication; TX: patients treated with antivirals; C: patients who did not receive antivirals. PCR: polymerase chain reaction; qPCR: quantitative PCR; IHC: immunohistochemistry; HE: hematoxylin-eosin staining; pp65: antigenemia; GCV: gancyclovir; VGCV: valgancyclovir; FC: foscarnet. Short -term outcome- during the initial hospitalization or within 30 d of the diagnosis; long-term outcome- > 3 mo after the initial hospitalization. 표 1은 포함된 연구의 특성을 보여준다. 모든 연구는 1990-2011 년 사이에 입원하고 2010 년과 2013 년 사이에 발행된 데이터를 수집했다. 유럽에서 4 건의 연구, 일본에서 2 건 , 한국 , 이스라엘, 6 개의 연구는 전체 논문, 3 개는 초록이었습니다. 추적 관찰 기간은 1 ~ 40 개월 범위였다. 4 개의 연구는 전향적이었고 5 개의 연구는 후향적이었다. 네 가지 연구에서 주요 목적은 항 바이러스제를 투여 받은 환자의 결과와 항 바이러스제를 투여하지 않은 환자의 결과를 비교하는 것이었다.

RESULT in each category, a number of points from 1 (minimal) to 3 (maximal) are attributed by each reviewer. The total score represents a sum of the points achieved at every category. 포함된 연구의 질은 수정된 Newcastle Ottawa Scale (표 2)에 따라 결정되었다. 연구의 전반적인 질은 보통 수준이었다. 어떤 연구도 높은 품질 기준을 충족시키지 못했다. 5점 이상: High 4점 미만: Low 그 사이: Moderate

rate of colectomy during follow-up period Figure 2 Colectomy rate in cytomegalovirus infection complicating ulcerative colitis. A: The rate of colectomy during hospitalization tended to be lower among the patients who did not receive antiviral treatment; B: No significant difference was found in the rate of colectomy during follow-up period. 모든 포함 된 연구와 모든 환자 (70명 치료, 106명 비치료)에서 입원 중 결장 절제율 분석이 가능했다. 항 바이러스 치료를 받은 환자는 후속 결장 절제술 (OR = 2.40, 95 % CI : 1.05-5.50, I2 = 37.2 %)이 필요할 위험이 더 높았다.

RESULT Subgroup analysis CMV diagnosis via IHC Same trend, with much wider CI (OR = 3.41, Random effect, I² = 56.9%) Comparing Europe vs Asia Asian studies : more colectomies in patients who received antivirals European studies : no difference CMV 진단이 IHC에 근거한 환자만을 포함하는 하부 집단 분석은 훨씬 더 넓은 CI과 함께 같은 경향성을 보였다. (OR = 3.41, 95 % CI : 0.39-29.83, 5 연구, 무작위 효과, I2 = 56.9 %). 전향 적 연구 (n = 4) 또는 중등도 (n = 3)와 편향성 (n = 6)의 연구만을 사용하는 하위 집단 분석은 동일한 경향을 보였으나 그룹 크기가 작고 넓은 CI로 인해 통계적으로 유의하지 않았다. 유럽에서 실시 된 연구와 아시아에서 일어난 연구 (캐나다와 이스라엘 연구 제외)를 비교 한 하위 집단 분석을 추가로 수행했다. 아시아 연구에서 치료받지 않은 그룹에서 입원 중 결장 절제술의 사례는 보고되지 않았으므로 항 바이러스제를 투여 받은 환자는 아시아 연구에서 치료받지 않은 환자보다 더 많은 대장 절제술을 받았다. 유럽 ​​연구에서는 두 그룹 간에 차이가 없었다 (아시아와 유럽에서 각각 19.85, 95 % CI : 1.94-203.61, OR = 0.81, 95 % CI : 0.24-2.79).

DISCUSSION No favorable effect of antiviral therapy for either the primary or secondary outcomes. Interpretation cautiously in view of important confounders and biases Very few prospective studies , none employed a randomized blinded design

DISCUSSION Method of diagnosis of CMV infection. Viral culture , serology, pp65 antigen in fluid specimens Inclusion bodies CMV-induced destruction of the colonic epithelial cells on HE staining Severe disease and high rates of colectomy (up to 67%) But, low sensitivity (10%-87%) IHC with a monoclonal antibody Improve the diagnostic sensitivity to 78%-93%. Current ECCO guidelines Recommend HE staining + IHC for detection of CMV infection in patients with a flare-up of UC.

DISCUSSION Figure 3 Cytomegalovirus demonstrated on a colonic biopsy in a patient with ulcerative colitis (arrows). A: Hematoxylin eosin staining; B: Immunohistochemistry, adapted from [16].

DISCUSSION Figure 4 Proposed algorithm for decision on initiation of antiviral therapy in a ulcerative colitis patient with histological evidence of cytomegalovirus in the colonic mucosa. 1unclear whether antiviral treatment should be tapered/stopped. UC: ulcerative colitis; HE: hematoxylin-eosin staining; IHC: immunohistochemistry; CMV: cytomegalovirus.

CLINICAL APPRAISAL Criteria may influence the outcome of the meta-analysis Consider including only forward studies. Etiology of heterogeneity : subgroup analysis, meta regression analysis, sensitivity analysis.. Result is not presented as a table. Effort to determine the grade of CMV disease according to the number of inclusion bodies CMV reactivation after use of Cyclosporin A How about Integrated grading system? Inclusion bodies + DNA copies(>250) + large ulcer Algorithm was helpful to the clinician.

Thank You