Phamacodynamics 7조 남영준, 안나경, 안재범, 임형주, 정원구, 최진영

약력학? 약의 생리적, 생화학적 효과 연구 약의 효과와 약물의 메커니즘의 연계 연구 체내에서 약물의 작용과 효과에 초점

약물 효과 연구 기초 생화학 세포성 반응에 대한 분자적 메커니즘 기관과 신체에 대한 효과 동물집단 적용

약력학 Vs. 약동학 약동학 - 신체가 약물에 어떻게 작용하는지 연구 - 흡수 분비 대사 제거

수용체(Receptor) 약리학적 효과를 전하기 위해 약물과 상호작용하는 체내 조직에 존재하는 거대분자 성분 상호작용 과정 약리학적 효과를 전하기 위해 약물과 상호작용하는 체내 조직에 존재하는 거대분자 성분 상호작용 과정 약물 “작용” 약물 “효과”

수용체(Receptor) 단백질, 효소, 기타 세포성 성분(핵산 등) (단백질 수용체 : 특성화 정도 높음) 예 - 근육성 수용체(심장세포) - 니코틴성 수용체 (평활근, 외분비샘, 신경연접이전 시냅스, 신경-근 접합부)

수용체(Receptor) Acetylcholine - 신경전달물질 - 근육성, 니코틴성 수용체와 작용 Atropine - 근육성 수용체와 작용하는 acetylcholine과 경쟁

수용체(Receptor) 효소 - 부분적으로 유용한 수용체 - 예 : acetylcholine esterase (신경전달성 acetylcholine 작용 종결) 피리도스티그민 - acetylcholine esterase 억제 - 중증 근무력증 치료 - 니코틴 수용체 유지 활성화에 이용 가능

수용체(Receptor) 기타 세포성 성분 - 핵산, 이온통로, 세포내 단백질(tubuline 등), 화학적 항암치료 수용체 부위, 칼슘통로 차단제, 항진균 요소(그리세오풀빈)

수용체(Receptor) 수용체 부재로 일어나는 약물 치료 효과 - 예 : 삼투성 이뇨 만니톨, 퓨린, 피리미딘 주약과 상동물질 최대 조직 반응 (Maximal tissue response) - 수용체 전부가 약물과 결합할 때 발생 예비 수용체(Spare receptor) - 수용체 단편 점유율로 유도될 때 적용

효현제(Agonist) 특정 수용체에 친화력을 지닌 약물 수용체에 변화를 일으켜 가시적 효과 발생 완전 효현제 (full agonist) 부분 효현제 (partial agonist) 수용체와 전부 또는 부분적 결합하여 최대반응 모든 수용체와 결합하더라도 최대반응보다 적은 반응

친화성(Affinity) 특정 수용체와 결합하려는 경향

효능(Efficacy) 약물이 나타내는 최대효과 (Intrinsic activity) Partial agonist Full agonist

효력(Potency) 일정 효과를 나타내는 각기 다른 투여량 수용체와 약의 친화성 효력과 용량은 반비례 = 반응을 일으키기 위한 약물량이 적을 경우, 효력이 높다는 의미

효력(Potency) 효력을 측정하려면 기준 필요 - 같은 작용기전과 반응 나타내는 약물 필요 효능, 안정성과는 관계… 가장 효력이 좋다고 가장 치료가 잘 되는 것… - 낮은 효력은 단지 일정 효과를 위해 많은 양이 필요, 비용과 시간 문제 적음 아님!

길항물질(Antagonist) 효현제 작용을 막는 물질 수용체나 효과기전이 다른 성분과 상호작용하여 효능 억제

길항물질(Antagonist) 경쟁적 길항물질 - 가역적(효현제 농도 높이면 효과 극복) - 예 : atropine(antimuscarinic agent) diphenhydramine(antihistamine or H1-receptor blocker) propranolol (β-adrenergic blocking drug) Spironolactone (aldosterone antagonist)

길항물질(Antagonist) 비경쟁적 길항물질 - 비가역적(효현제 첨가로 극복 불능) - 예 : phenoxybenzamine (α-adrenergic blocking drug) aspirin (the platelet-inhibiting action)

선택성(Selectivity) 가장 특징적인 효과 - 보통 약은 복합적 효과 나타냄 - 선택성 좋은 약은 한가지 효과만 나타냄 다른 반응이 유도되지 않을 적은 양으로 알아냄 - 예 : synpathomimetic amine clenbuterol (기도에서 β2 receptor에 높은 선택성 기관지 경련 일으키는 말 호흡기 질병 치료) 높은 농도 : 심장에서 β1 receptor에 작용)

특이성(Specific) 약물에 의한 모든 효과가 기전 하나로 이루어지는 것 약물에 의한 모든 효과가 기전 하나로 이루어지는 것 특이적 약물은 한 가지 수용체와 반응 다양한 장기에 수용체가 분포 다양한 약리적 효과 비특이적 약물은 여러 기전을 통해 작용

특이성(Specfic) phenothiazine tranquilizer (acepromazine) 효과 - 진정작용 - 구토방지작용 - 저혈압 - 위장관 평활근 진정작용 - 저체온증 약물은 와 으로 나타냄 특징적 효과(selectivity) 효과기전(specific)

양적반응 (Quantitaitve Response) 약 투여 목적은 바라는 효능 반응을 내는 것 작용부위에 효능농도로 적절시기에 투여 기본적으로 약이 유도한 반응효능은 투여한 투여량 기능 투여량-반응 관계는 약-수용체 상호작용 원리를 따름

양적반응 (Quantitative Response) 반응은 2가지 그래프로 표현 가능 지수 투여량-반응 기울기 - 최소 탐지 가능한 반응부터 최대 효능까지 dosage 범위를 지표

양적반응 (Quantitative Response) 반응 변화성 요인 - 생리적, 병리적 요인, 유도한 약변화, 집단 편차 - 24시간 주기 변화, 건강상태, 유전적 다양성, 환경효과, 유도한 약

양적반응 (Quantitative Response) 투여량-반응 관계 - 단계형 투여량-반응 관계 : 투여량 증가에 따라 반응 증가, 연속단계에서 측정 가능 - 실무형 투여량-반응 관계 : 투여량 증가에 따라 동물 특이성, 반응수 또는 비가 보다 큰 것 all-or-none 반응

양적반응 (Quantitative Response) Artial fibrillation - cardiac glycoside digoxine 용량 증가에 반응 심실 수축률 감소 - 심실 수축률은 연속단계 측정 가능 - 심실 수축률이 분당 140이하일 경우 140이하로 감소되거나 감소되지 않음 (더 민감한 경우, 낮은 용량에서 심실 수축률 하락 가능)

양적반응 (Quantitative Response) 다른 용량 범위의 각 집단에서 개별 단계형 반응 측정이 아니라, 개개 중에서 측정된 효과가 나타난 용량을 측정으로 효능, 변화성 관찰해야 함 ED50(median effective dose) - 집단 내 개체 50%에서 효능을 주기 위해 요구되는 투여량

양적반응 (Quantitative Response) 효능, 용량을 표현한 도수분포곡선 - 최저 약물량에서 종말점에 도달한 집단 내 가장 민감한 개체와 최고 약물량을 요구하는 집단 내 가장 저항력 있는 개체로 얻음 - 누적분포곡선으로 변형하면 대수적 투여량-반응과 유사 약의 dosage 원리를 쉽게 이해하기 위해 일반적으로 사용하는 곡선

Made By Woobi(woobi@hanmail.net) 양적반응 주어진 투여량에서 누적 곡선은 투여량과 그 이하의 모든 투여량에 반응하는 동물 % 단계형과 실무율 투여량-반응 곡선은 모양이 S자형 단계형 곡선 : 투여량 범위에 관련된 효력에 관여 실무율 곡선 : 특이적 반응을 내는데 필요한 투여량의 독특한 변화량 Made By Woobi(woobi@hanmail.net)

Made By Woobi(woobi@hanmail.net) 양적반응 표준정규분포곡선에서 표준편차 - 1SD : 곡선 안에 포함된 68%정도 - 2/3정도 동물이 ED50의 !SD 용량에 반응 Made By Woobi(woobi@hanmail.net)

Made By Woobi(woobi@hanmail.net) 양적반응 높은 투여량 - 심각한 독성, 심지어 죽음을 유도 누적빈도분포곡선 위치, 경사 - 약의 안전성, 성공적인 사용 위한 중요한 지표 효과적인 약물량과 독(치사)량 사이의 안전역은 매우 중요 효과적인 약물량과 독(치사)량 사이가 넓을수록 안전한 약 Made By Woobi(woobi@hanmail.net)

Made By Woobi(woobi@hanmail.net) 양적반응 치료지수(Therapeutic index) - 원하지 않는 효과를 내는 약물량과 원하는 효과를 내기 위한 약물량 비 - 약의 선택성, 사용성 표시 - 단일 치료지수 : LD50/ED50 투여량-반응 곡선 부정확할 경우 오독 가능 Made By Woobi(woobi@hanmail.net)

Made By Woobi(woobi@hanmail.net) 양적반응 누적빈도분포곡선 비교 죽음을 나타낸 종말점과 관계된 곡선 약효, 독 발현 개시와 관계된 곡선 Made By Woobi(woobi@hanmail.net)

양적반응 약물 사용은 단순히 ED50과 LD50에 의한 치료계수로는 불명확 최대치료효과 약물량과 최소독성(치사)량 사이의 명확한 차이 이용 Made By Woobi(woobi@hanmail.net)

약물-수용체 상호작용 작용부위에서 약물 농도 결정 요인 - 투여한 약물량 - 투여경로 - 작용 부위에 도달하는데 영향을 주는 인자 - 작용부위, 체내 약물 제거 속도

약물-수용체 상호작용 약물 분자와 수용체 상호작용 변화 크기 결정 요인 - 작용 부위에서 약물 농도 - 수용체에 대한 약물 친화성 - 약물이 가진 내재적 작용 수용체 수준에서 변화 발생 결과 자극 형성

약물-수용체 상호작용 자극 - 점유된 수용체 수에 대해 선형 비례 관계 - 효과기 작용은 정량적 약리적 효과 줌 (약물과 그 수용체의 가역적 상호작용 결과로 여겨짐)

약물-수용체 상호작용 약물-수용체 반응 관계 - 특정 경우 : 비연속적 반응(자연상태) - 수용체 수준 : 연속적 단계적 반응(대부분) 약물 수용체 약-수용체 자극

약물-수용체 상호작용 반응 크기 : 약물이 점유한 수용체 수에 비례 한다고 가정 최대반응 모든 수용체 점유 반응 크기 : 약물이 점유한 수용체 수에 비례 한다고 가정 최대반응 모든 수용체 점유 전체 수용체 중 일부 점유

약물-수용체 상호작용 두가지 중요한 가정 - 약물 반응은 약물이 점유한 수용체 수에 정비례 - 체내 존재하는 약물 총량 중 매우 소량만 수용체와 결합

약물-수용체 상호작용 점유 수용체와 비점유 수용체 농도 비 - 투여한 약물량에 비례 (반응시 약물의 효과적 농도는 불변) - 50% 수용체를 점유하는 약물량은 반응도 50%

약물-수용체 상호작용 그래프 모양 : 비연속적 투여량-반응과 유사 - 투여량 증가에 따른 연속적 반응 그래프 : 쌍곡선 (종속변수 – 반응, 독립변수 – 투여량) - 역수 그래프 : S자형 곡선 - 같은 작용기전, 효력 다른 약물 평행한 약물량-반응 지수 곡선

투여량 적정 연구 투여량-반응 관계 이용 - 신약 승인절차에 이용 투여량 범위에 따른 약물 효능의 정확한 종말점 평가

그 범위에서 어떤 약물량에도 효과적이라는 효능을 증명해야 함 투여량 적정 연구 약물 연구에 고려할 사항 - 무효과 그래프 곡선 하위 평탄역 - 곡선 기울기 - 효과 개선 없는 상위 평탄역 어떤 약물량 범위에서 효과 추정 그 범위에서 어떤 약물량에도 효과적이라는 효능을 증명해야 함

투여량 적정 연구 투여량 범위 기준 - 한계 최소량 : 치료 효과의 누적빈도분포곡선 고려 - 한계 최대랑 : 실용적 측면 고려 (예., 안전성, 잔류성, 투여기간, 투여부위부피, 개발비용 등)

이상 발표 마칩니다^^ 궁금해요~