Process Validation 내용고형제 공정 밸리데이션 2018. 04.

CONTENTS 목적 Chapter 1: PV 관련규정 및 이론 Chapter 2: 공정분석 Chapter 3: 위험분석 Chapter 4: PV Protocol 작성 Chapter 5: PV Report 작성 Chapter 6: 성공적인 PV를 위하여

PV 교육 목적 Process Validation 관련규정 및 이론 이해 Process Validation 접근방법과 문서화

관련규정 식품의약품안전처 고시 제2015-35호 (의약품 제조 및 품질관리에 관한 규정) [별표 13] 적격성평가와 밸리데이션 2014년 7월 PICS가입으로 인하여 국제조화가 이루어져 각국의 Validation의 내용이 유사함.

공정 밸리데이션 정의 의약품 제조공정이 미리 설정된 기준(규정) 및 품질 특성에 적합한 제품을 일관되게 제조된다는것을 확실하게 검증하고 문서화하는 것을 말한다. 의약품등밸리데이션실시에관한규정 –Qualification 과 Validation 의 차이는……….. –Qualification은 장비나 설비에 대한 관점에서 장비의 적격성을 평가 –Validation은 공정에 대한 관점에서 공정 적합성을 평가

용어정의 밸리데이션(Validation) –밸리데이션이란 특정한 공정, 방법, 기계설비 또는 시스템이 미리 설정되어 있는 판정 기준에 맞는 결과를 일관되게 도출 한다는 것을 검증하고 이를 문서화 하는 것을 말한다. 공정 밸리데이션(Process Validation) –공정 밸리데이션이라 함은 의약품 제조 공정이 미리 설정된 기준 및 품질 특성에 맞는 제품을 일관되게 제조한다는 것을 검증하고 문서화 하는것을 말한다.

공정밸리데이션의분류 예측적밸리데이션(Prospective Validation) –의약품을 판매 하기 전에 실시하는 밸리데이션으로서 기존의 연구결과 등을 근거로 품질에 영향을 미치는 변동요인(원자재의 물성, 조작 조건등)의 허용조건이 기준에 맞아야 한다. –판매를 위하여 제조하는 실 생산규모의 연속3개 제조단위에 대하여 실시하고 분석한 다음 전체적인 평가를 한다. 이 경우 3개 제조단위 모두가 적합하여야 한다. 약사법 시행규칙 [별표2] “의약품 제조 및 품질관리기준” –각 공정의 잠재적 위험요인을 조사, 분석하여 그 확률과 정도를 검토해서 실시 계획을 세운다 –위의 실시 계획에 따라 제조공정을 단계별로 나누어 실시하여야 한다. 의약품등 밸리데이션 실시에 관한 규정

공정밸리데이션의분류 동시적밸리데이션(Concurrent/On-going Validation) –부득이한 사유로 예측적 밸리데이션을 실시하지 못하는 경우에만 의약품을제조, 판매하면서 실시하는 밸리데이션으로서 변동요인(원자재의물성, 조작조건등)이 허용 조건내에 있어야 한다. –판매를 위하여 제조하는 실 생산규모의 연속3개 제조단위에 대하여 실시하고 분석한 다음 전체적인 평가를 한다. 이 경우 3개 제조단위 모두가 적합하여야 한다. 약사법시행규칙[별표2]“의약품제조 및 품질관리기준” –적용 대상이 드물고 대체 의약품이 없어 긴급한 도입이 요구되는 의약품인 경우 –희귀질환자치료용 의약품인 경우 –연간 생산하는 제조단위가 1개 이하의 의약품인경우 의약품등 밸리데이션실시에 관한규정

공정밸리데이션의분류 회고적밸리데이션(Retrospective Validation) –원료약품의 조성, 제조공정 및 구조, 설비가 변경되지 아니한 경우에만 제조한 의약품에 대하여 실시하는 밸리데이션으로서 과거의 제조 및 품질관리기록, 안정성 데이터등 기존에 축적된 제조 및 품질관리기록을 근거로 통계학적방법에의하여 해석한다. –실 생산규모로 제조, 판매한 연속적인 10〜30의 제조단위를 대상으로 실시하며 그기간 동안의 기준 일탈한 제조단위도 포함 시킨다. 약사법시행규칙[별표2]“의약품제조및품질관리기준” –회고적 밸리데이션실시 대상 제조단위는 이미 제조된 모든 제조단위를 대표 할수있어야 한다. –회고적 밸리데이션의 추가적인 자료를 얻기 위하여 보관중인 검체로 시험을 실시 할 수 있다. –이미 실시한 예측적밸리데이션 결과의 적절성 검증을 위하여 실시 수 있다. 의약품등밸리데이션실시에관한규정

공정밸리데이션의분류 재밸리데이션(Revalidation) –이미 밸리데이션이 완료된 제조공정 또는 구조, 설비 등에 대하여 정기적으로 실시하거나, 의약품등의 품질에 큰 영향을 미치는 원자재, 제조방법, 제조공정 및 구조, 설비 등을 변경한 경우에 실시 한다. 약사법 시행규칙[별표2]“의약품제조 및 품질관리기준” –변경시 재밸리데이션 •원자재중 표시재료 변경등 품질에 미치는 영향이 적은 변경을 제외한 변경이 일어날 경우 또는 일탈 및 기준일탈이 자주 일어 날 경우 밸리데이션을 실시하여야 한다. •작업소, 작업실 변경등 품질에 미치는 영향이 큰 경우 예측적 밸리데이션을 실시하고 그 외의 경우에는 동시적 밸리데이션을 실시하여야 한다. –정기적 재밸리데이션 •제조공정의 특성과 제품품질에 영향을 미치는지를 확인하기 위하여 밸리데이션실시후 무균제제의 경우3년, 비무균제제의 경우 5년이 경과하면 미리 계획된 일정에따라 실시하여야 한다. •동시적 밸리데이션을 원칙적으로 실시하여야 하며, 기계, 설비등에 대한 적격성평가를 정기적으로 실시한 경우 회고적 밸리데이션을 실시 할 수 있다. 의약품등 밸리데이션실시에 관한 규정

공정 밸리데이션 실시 순서 및 내용 1.실시 조직 구성 2.실시 대상의 선정 및 목적설정 3.목표로 하는 품질기준의 확인 4.공정의 특성 확인 및 가동조건의 결정 (공정분석 및 공정위험분석) 5.제조 및 시험시설의 교정 및 적격성평가 6.실시계획서(Protocol)의 작성 7.공정 밸리데이션 실시 8.실시 결과의 수집, 정리 및 분석 9.결과의 종합평가 및 문서화 의약품등 밸리데이션실시에 관한 규정

밸리데이션 팀 구성과 부서별 역할 구 분 업무분담 공무 생산 QC QA Validation PV 지원 주관 총괄 CV 지원/주관 MV Validation은 GMP 를 운영하는 모든 부서의 유기적 협력에 의해 완성된다.

공정 밸리데이션 Working Party의 구성 • 공정 밸리데이션 Working Party의 구성 1) 각 단계별 공정을 수행하는 자(물류관리부서, 생산부서) 2) 공정검사자(QA) 3) 제품시험자(QC) •생산관리 1) 원료의 준비(성적, Lot, 라벨부착 확인) 2) 원료의 칭량(이중점검) 3) 원료의 불출

공정 밸리데이션 Working Party의 구성 •생산부 1) 인수 원료확인 2) 공정진행 •품질보증부 1) 공정별 Sampling 2) 공정별 Test •품질관리부 1) 제품의 시험 2) 공정시험(HPLC 등 기기분석)

공정 밸리데이션 관련 System 모든 밸리데이션은 System 하에서 이루어진다

공정 밸리데이션 사전 요구 사항 사용할 시설, 시스템 및 설비의 적격성평가가 완료되어 있어야 하며, 시험방법은 검증되어야 한다. 밸리데이션 작업원은 적절한 훈련이 되어있어야 한다. 시설, 시스템, 설비 및 공정을 주기적으로 평가하여 여전히 유효한 상태로 작동되고 있는지 입증하여야 한다.

공정 밸리데이션 사전 요구 사항 Facility Qualification & Validation HVAC System 정제수, WFI제조/분배System 압축공기 System Steam 공급 System Clean Room 등 Equipments Qualification 생산에 사용되는 모든장비 IPC 의 모든 시험장비 QC의 모든 분석장비 관련문서 및 SOP –장비 및 설비의 Maintenance SOP –장비 및 설비의 세척 밸리데이션에 따른 SOP –작업소 출입규정등 관리 SOP –분석법 밸리데이션에 따른 QC, IPC 시험법 SOP –작업자 및 시험자에 대한 교육상태 적합성자료 –제조환경의 PV 수행전 환경조건 시험결과

공정 밸리데이션 사전 요구 사항 SOP (예) •Hi-Speed Mixer의 사용법 •Fluid Bed Dryer의 사용 •FrewittOscillator의 사용법 •Double Cone Mixer의 사용법 •Compressing M/C의 사용법 •Metal Detector의 사용법 •Homo Mixer Tank의 사용법 •Hi-Coater의 사용법 •Balance 의 사용법 •붕해시험기의 사용법 •경도측정기의 사용법 •마손도측정기의 사용법 •Micro-Meter의 사용법 •건조감량측정기의 사용법 •함량시험기의 사용법 •잔류유기용매시험기의 사용법 •용출시험기의 사용법 •고형제 구역출입 관리규정 •Calibration 수행방법 •Particle Counter 사용법 •Thermal Validator 사용법 •수율 관리규정 •인쇄기의 사용법 •선별기의 사용법 •고형제 구역청소방법 •고형제제의 중간공정관리법 •기준을 벗어 났을때의 조치방법 •QC Sampling 방법 및 관리규정 •제조환경의 온, 습도 관리규정

공정 밸리데이션 사전 요구 사항 제조기록서(Batch Record) –공정 밸리데이션을 위한 제조기록서는 공정분석과 위험분석의 결과를 근거로 하여 작성하며, 밸리데이션 수행전에 작성되어 승인이 되어야하며, 프로토콜에 첨부한다. 공정흐름도 –각 공정단계별로 공정에 대한 흐름도를 작성하여, 전체적인공정이 파악 될 수 있도록 한다. 원부자재준비 –원료, 자재들이 사전에 준비되어 공정밸리데이션수행전에 성적이 완료되어 있어야 한다. 작업자교육 –공정 밸리데이션 수행에 참여하는 인원에 대한 교육 계획을 수립하고, 각 밸리데이션 수행 이전에 교육을 완료한다.

공정분석(Process Analysis) 공정분석은 공정의 신뢰성을 확보하기 위함. 공정의 주요변수에 대한 공정인자를 분석하고, 공정에 미치는 영향을 분석한다. 분석된 공정은 공정 밸리데이션에서 평가 될 수 있도록 하고 해당 밸리데이션 보고서에 첨부한다. 공정 밸리데이션을 수행하고자 하는 제품에서 품질에 영향을 줄 수 있는 주요인자인 4M(Man, Machine, Material, Method)을 중심으로 하여 분석하고 이 분석 결과는 공정 밸리데이션 프로토콜에 기술 한다.

1. 작업자(Man) 각 단계별 공정 참여 인원 파악. 참여하는 인원은 밸리데이션 수행 이전에충분한 GMP 교육과 해당업무에 대한 교육, 사용되는 장비에 대한 교육이 실시되고 배치되어야 한다.

2. 사용장비(Machine) 각 공정 단계별로 사용 장비파악(용량 확인등). 각 공정에서 사용되는 장비는 적절한 교정과 적격성 평가가 수행 되었는지 확인 한다.

3. 투입되는 원료, 자재(Material) 각 공정 단계별로 어떤 원료, 자재가 투입되는지 확인 한다. 원료, 자재의 공급업체는 적절한 평가에의해 밸리데이션 수행 이전에 승인 되어야 한다.

4. 제조방법(Method) 각 공정 단계별로 제조방법을 확인한다. 제조방법에서 공정 파라미터를 확인한다. 공정 파라미터로 인한 영향을 확인한다. 평가사항과 허용기준을 확인한다.

공정 밸리데이션 타당성 검토(예) No. Process C/NC Rationale & Critical Parameter 1 Dispensary (원료 칭량) N/C SOP나 calibration에 의해 적합성평가 가능함 2 Mixing (혼합) C Mixing Time & Speed Kneading (연합) C Kneading time and Speed 4 Wet Granulation (Screen sizing)(과립) N/C SOP의 절차에 따라 적합성 평가 가능함 5 Drying (건조) C Drying time & Temperature 6 Sizing N/C SOP의 절차에 따라 적합성 평가 가능함 7 Final Mixing (최종 혼합) C Mixing Time & Speed 8 Compressing (타정) C Compressing parameters 9 Coating Solution Prep.(코팅액 조제) N/C SOP의 절차에 따라 적합성 평가 가능함 10 Coating (코팅) C Coating parameters 11 Packing(Tab. Counting) (1차 포장) N/C SOP 나 IPC에 의해 적합성 평가 가능함 Cartoning (2차 포장) N/C SOP 나 IPC에 의해 적합성 평가 가능함 C : Critical Parameters N/C : Non-Critical Parameters

공정위험분석 (Process Risk Analysis) 공정의 분석결과 Critical의 경우에 대하여 위험요소 및 실패 유형을 확인하고 이들의 위험정도를 평가하여 위험요소를 제거 또는 최소화하기 위하여 실시 하는것으로 다음의 절차에 따라 공정위험분석을 수행한다. –위험 분석을 하고자 하는 공정의 요구사항을 분류한다. 이 분류는 공정분석의 결과에 따라 실시한다. –분류한 공정 요구사항에 대하여 잠재적인 위험요소를 검토한다. 또한, 위험 가능성을 위험의 정도분류에 따라 설정한다. –이 검토한 위험요소의 미치는 영향을 평가하고, 이 영향에 대한 현재의 위험의 감지 확률을 확인한다. –위험가능성, 위험의 영향 및 위험의 감지확률로 위험 우선순위를 결정한다. –위험 우선순위에 따라 공정밸리데이션의 시험항목으로 평가한다

위험정도의 분류 허용기준을 설정하기 위해서는 위험요소의 중요도 평가를 실시하는데 중요도 평가는 제품의 품질에 영향을 주는 요소로 “주요인자(Critical)”인지 “비주요인자(Non-Critical)”인지 구분하여 평가한다. Critical의경우 –공정의 증거에 사용된다. –운전 또는 조절에 의해 제품 품질에 직접 영향을 준다. –실패 또는 경보가 발생시 제품의 품질 또는 유효성에 영향을 준다. –Data가 제조기록서의 일부분, Lot 승인, GMP 활동문서에 대한 기록으로 사용된다. –제품의 품질에 영향을 주는 중요한 공정요소를 조절한다. Non-Critical의경우 –공정의 증거가 되지 않는다. –운전 또는 조절에 의해 제품 품질에 영향을 주지 않는다. –실패 또는 경보가 발생시 제품의 품질 또는 유효성에 영향을 주지 않는다. –Data가 제조기록서의 일부분, Lot 승인, GMP 활동문서에 대한 기록으로 사용되지 않는다. –제품의 품질에 영향을 주는 중요한 공정요소들을 조절하지 않는다

고형제 공정 밸리데이션 예 고형제의공정 –혼합 –과립(습식, 건식) –건조 –분쇄 –타정 –코팅

고형제 공정 밸리데이션 예 혼합 –고형제 제조공정에서 혼합은 한번 또는 여러 번 발생 할 수 있으며, Double Cone Mixer, Drum Mixer, V Mixer, High Speed Mixer, Bin Blender등의 장비가 사용되며, 각 장비에서의 공정인자의 설정이 필요하다. –주요공정인자 •혼합속도 •혼합시간

고형제 공정 밸리데이션 예 습식과립 – 습식과립은 High Speed Mixer, Fluid Bed Granulation등의 여러 종류의 장비가 사용 될 수 있으며 각 장비에서의 공정인자의 설정이 필요하다. – 주요공정인자 High Speed Mixer – 혼합속도 – 혼합시간 – 공급속도 – Test:함량균일성(적용시) Fluid Bed Granulation –Spray Speed –Inlet & Outlet Temp. –Product Temp. –Humidity –Test:입자도, B/D, 함량, 안식각(적용시)

고형제 공정 밸리데이션 예 건식과립 –건식과립은Roller Compactor가 사용 될수 있으며 장비에서의 공정 인자의 설정이 필요하다. –주요공정인자 •Dosing Speed •Hopper screw speed •Compaction pressure •Roller Speed •Sieve size •Test: 입자도, B/D, 함량, LOD, 안식각(적용시)

고형제 공정 밸리데이션 예 습식밀링 –습식과립의 밀링은 다음 공정을 위한 덩어리의 분쇄로 건조가 고르게 잘 될수 있도록 하기 위함이다. –주요 공정인자 •Sieve Size •Milling Speed 건조 –건조의 기술은 정제의 경도, 붕해, 용출, 안정성에 영향을 준다. •건조온도 •건조시간 •Tray의 과립물의 두께 •Test: LOD, 함량(필요시)

고형제 공정 밸리데이션 예 분쇄 –분쇄는 과립의 입자크기의 감소로 유동성, 타정성, 붕해, 용출에 영향을 준다. –주요 공정인자 •Sieve Size •Milling Speed •Test: 입자도, B/D 타정 –타정은 정제 제형 공정의 중요한 단계로 적절한 유동성과 타정성이 필요하다. •Speed (Rotor, Feeder) •Pre Compression •Main Compression •Test: 성상, 질량, 경도, 두께, 마손도, 붕해, 용출, 함량균일성

고형제 공정 밸리데이션 예 코팅 –정제의 코팅은 제품의 안정성, 맛의 은폐, 제어방출, 제품식별, 미관성, 안전성의 이유로 실시 될 수 있다. –주요공정인자 •급기/배기온도 •공급 공기량 •Spray 압력 및 주기 •Spray Nozzle size •팬속도 •Test: 성상, 두께, 용출, 함량, 잔류용매등

PV Protocol 작성 (공정 밸리데이션 실시 계획서) 프로토콜에는 밸리데이션 항목, 허용기준, 시험일, 시험결과(적합/부적합), 사용 측정 장비 정보(적용시), 시험자, 확인자를 최소한 포함하여야 한다 문서정보 –문서의 제목, 문서번호, 개정번호, 개정내역, 개정일, 목록 –작성자 검토자 및 승인자의 서명 –페이지수

프로토콜의 내용 적용범위 목적 배경 해당되는 밸리데이션 프로토콜의 문서번호 밸리데이션 내역(밸리데이션 실시일 및 실시자/ 확인자) 밸리데이션 결과(결과의 요약, 데이터의 분석결과, 허용기준에 적합한지에 대한 언급) 일탈사항 및 일탈사항에 대한 조치활동(계획의 변경 및 그 근거를 포함) 결론 토론 및 권고사항(기술적 고려사항을 포함) 첨부; 밸리데이션 프로토콜에 따라 시험된 모든 데이터(Raw Data), 일탈 및 변경관련문서(적용시) 등

밸리데이션 보고서 내용 Test Raw Data –샘플의 시험결과 –통계처리 값 –통계처리 방법과 계산식 –제조에 사용된 Batch Record 기타 –공정 파라메타 점검기록지 –샘플링 번호 기록지등

공정 밸리데이션의 효율적 수행 방안 Task Force Team 구성 1.각 부서 책임자 및 담당자 .품질보증부에서 일방적으로 수행해서 적합하지 않음. .밸리데이션의 대부분의 업무는 생산과 공무에서 이루어진다. 2.역할에 대한책임과 권한의 설정 .SOP나 Protocol은 관련자가 작성하여야 함. .품질보증부는 밸리데이션에 대한 정보의 제공과 관리 업무수행 자료수집 및 학습 1.체계적 교육 시스템을 통해 내부 능력향상 2.내부의 능력 배양을 통해 체계적 시스템 구축 .컨설팅에 의한 밸리데이션은 1회성 업무로 변경관리, 일탈, 재밸리데이션이 요구 될 시 자체 수행이 불가능. .내부의 능력향상을 위한 노력 외에는 다른 대안이 없음

공정 밸리데이션의 효율적 수행 방안 Quality System 구축, 운영 1.SOP 구축 2.Quality Management System 구축 .품질보증부의 업무확립 .변경관리, 시정활동, 일탈관리, 문서관리, 공급자 관리등….. System 에 의한 Process 확립 Validation Master Plan 문서작성 •Validation Plan 및 Protocol 문서작성 •참여 조직의 책임과 권한설정 Process Validation 수행

공정밸리데이션 생략 식품의약품안전처 고시 제2015-35호 제4조(제조 및 품질관리 기준 실시에 관한 세부사항) 2항(공정밸리데이션) 나.목 -비무균제제로서 밸리데이션을 실시한 품목과 제형, 주성분, 제조공정 및 제조시설이 동일한 품목의 경우 공정밸리데이션을 생략할 수 있다.