제 4장 의약품의 제형설계 4.1 제형이란? 목적에 적합한 형상과 성질을 구비한 것으로 가공된 것 - 약물이 효과를 내려면  목적에 적합한 형상과 성질을 구비한 것으로 가공된 것 의약품으로서 통용할 수 있는 형식을 갖춘 것 - 제제화 : 위와 같은 일을 하는 것  제제 - 제조 : 의약품에서 각 원료를 투입하여 완제품, 반제품을 만드는 과정 - 제제화된 제제의 형태를  제형 (dosage form) - 대한약전에 34개의 제재로 분류

4.2 제형의 필요성 - 제형의 장점 1) 대기 중 산소 혹은 습기로부터 약성분 보호 2) 경구투여 후 위액에서의 보호 - 의약품의 안전성을 보장하고 환자에게 투여하기 위해 제형이 필요함 - 제형의 장점 1) 대기 중 산소 혹은 습기로부터 약성분 보호 2) 경구투여 후 위액에서의 보호 3) 불용성, 난용성 약품으로 액상형태로 제조 4) 맛, 냄새 등의 차폐 5) 의약품을 투명한 액상 제제화 6) 다양한 방출 조절에 의한 약리작용을 시간에 따라 조절 7) 의약품의 외용화 8) 체강에 삽입할 수 있게 함 9) 약성분의 직접 혈관계로 들어가도록함 10) 흡입에 의한 약효 발휘 - 영국 : 정제 (46), 경구액제 (16), 주사제 (15), 캡슐제 (13), 좌제, 외용제제, 안과용제제, 흡입제제, 기타

4.3 제형설계시 고려 사항 - 주요 고려사항 1) 약물의 약리작용, 용량 및 적용부위 2) 약물의 물리화학적 성질 - 치료목적과 질환 상테에 가장 적합한 제형을 선정 - 주요 고려사항 1) 약물의 약리작용, 용량 및 적용부위 2) 약물의 물리화학적 성질 3) 약물의 체내동태 ( 흡수, 대사, 배설 등) 4) 제제화에 필요한 각종 단위조작 및 제조장치 5) 제제화에 사용되는 각종 의약품첨가물 6) 사용할 수 있는 내용 및 포장 7) 제제화에 소요되는 경비

4.4 제형의 분류  34개로 분류 (대한약전) 4.4.1 고형제제 - 산제, 과립제, 정제 4.4.2 액상제제 - 형태, 분산상태, 조제방법, 적용부위, 적용방법, 배합성분에 따라  34개로 분류 (대한약전) 4.4.1 고형제제 - 산제, 과립제, 정제 4.4.2 액상제제 - 용액, 현탁액, 유탁액 4.4.3 반고형제제 - 연고제, 경고제 4.4.4 기타의 제제 - 특수한 제형  aerosol 등

4.5 제제공학 4.5.1 서 론 제제를 공급 - 제제 및 제형 : 제형을 가공하는 것을 제제화, 가공한 약물을 제제 - 목적 : 유효성과 안정성이 뛰어난 제제를 설계하여 품질이 보증된 제제를 공급 - 제제 및 제형 : 제형을 가공하는 것을 제제화, 가공한 약물을 제제 ☞ 적용방법에 따라 1) 경구투여제 : 과립제, 산제, 시럽제, 정제, 캅셀제, 현탁제 등 2) 주사제 : 용액, 현탁액 등 3) 점막투여제제 : 구강정, 좌제 4) 흡입제 : 분무제 5) 외용제제 : 경고제, 로오션제, 안연고제, 점안제 등 약물의 생태내 동태

☞ 약품의 형상에 따라 용액제제, 분산제제, 반고형제제, 분립제, 침출제제(생약을 정제수로 침출하 여 만듬)  물리화학적 형상에 따라 약효가 달라지며 제조공정도 달라짐 ☞ 여러형태의 균일제제를 제조하기 위한 단위공정 분쇄, 분급, 혼합, 과립제조, 건조, 타정, 코팅, 현탁제 제조, 청징화, 여과, 살균, 포장 ☞ 프리포뮬레이션 (preformulation)을 통해 주약성분의 물리화학적 특성 파악

제 1절 분쇄 (milling) - 분쇄되는 크기에 따라 - 주약성분과 부형제 (excipient)를 적절한 크기로 만듬 - 분쇄되는 크기에 따라 파쇄 (crushing) > 해쇄 (distintegration) > 분산 (dispersion) > 미분쇄 (grinding, pulverization), 분쇄 (comminution) - 비표면적 (specific surface area)이 클수록 액체에 용해되는 시간이 짧아짐 - 메쉬 (mesh, 1인치에 들어가는 체눈수) : 입자의 크기를 재는 측도 - 입자 크기에 따른 분쇄기 : 조쇄기 (20메쉬이상) > 중쇄기 (20-200메쉬) > 미쇄기 (200메쉬이하, 74μm 이하) - 입자의 크기  약물의 전달, 추출, 건조, 과립의 유동성, 입자간의 혼합, 착색성 코팅특성 등 전공정에 영향을 키침

- 입자의 크기를 표현하는 방법 ☞ 메쉬 ☞ 상당경 (correspending radius) : 불규칙한 입자를 구형으로 간주하고 직경을 계산 ☞ 동일한 배취 (batch)에서 생산해도 입자 크기가 달라 --> 산술편균경, 기하평균경, 평균표면적경 (용출 및 흡수공정의 특성을 파악하기 위해), 평균체적경 (분말의 충전 및 유동성의 특성을 파악 하기 위해), 체면적평균경, 가중평균경등을 사용 입자의 분포를 측정하는 방법 ☞ 현미경 : 400nm까지 측정 ☞ 자외선 : 100nm의 해상력 ☞ 체분리법 : 비용이 적게 들고 간편, 50 μm정도까지 측정가능 ☞ 흡착법, 전기전도도법, 레이저/X선 회절산란법, 투과법등

- 분쇄기의 형태 : 회전분쇄기, 햄머분쇄기, 롤러분쇄기, 젯트 분쇄기, 콜로이드 밀 - 분쇄기작 : 직접압축, 충격, 절단, 마모 등 - 분쇄기의 형태 : 회전분쇄기, 햄머분쇄기, 롤러분쇄기, 젯트 분쇄기, 콜로이드 밀 - 분쇄기 운전형태에 따라 : 개회로 분쇄, 폐회로 분쇄 (미세한 분쇄물의 제조에 사용, 생성물의 배출속도가 낮음) - 분쇄에 영향을 미치는 요소 ☞ 원료의 고체로서의 특성 : 섬유상 재료는 절단에 용이, 잘 부서지는 재료는 마모, 충겨, 압축이 용이) ☞ 분쇄장비 : 용량, 조작의 용이성, 발생분진, 살균 소독의 용이성, 보조장치, 운전방식, 비용 ☞ 제품의 사양 :입자의 크기, 분포, 모양, 수분함량, 물리화학적 특성 - 분쇄기와 분쇄공정이 결정되면 pilot 기기로 사전 검토

제 2절 분급 (classification) - 정의 : 가능한 좁은 분포의 입자크기를 갖도록 하는 조작 - 고형제제의 입자크기에 따라 : 산제 < 세립제 < 과립제 - 입자가 고르지 않으면  최종제품의 특성에 영향을 미침  제제생산에서 중요한 혼합에 큰 영향  타정에도 영향 - 분급 ☞ 건식법 : 사분법 (망면고정식과 망면운전식), 기류분급법 ☞ 습식법 : 습식사분법, 기계적습식분급법, 침강분급법, 원심력습식분급법 - 사분장치 : 진동대 위에 망눈의 크기 순서대로 포개어 맨위에 재료공급 - 기류분급장치 : 중력이나 원심력을 이용한 분급장치가 있음

제 3절 혼합 (mixing) - 적합한 혼합  제제의 균일성 (uniformity)  좋은 품질 - 완전치 않은 혼합  정제의 함량, 붕해시간, 파괴강도의 저하, 과립제에 서 균일성 상실 - 혼합의 정량적 표시  채취후 시료의 유료성분을 정량분석하여 표준편차 값을 이용  혼합도  혼합도는 혼합비에도 영향을 받음 - 혼합기 판단기준 : 혼합된 분체가 무작위 (random) 운동을 하는가 : 분체의 운동괘적이 어떤가 : 한계 혼합도에 도달하는 시간 - 혼합기의 종류 : 원통형 (일반적, 시간이 오래걸림), V형 ( 혼합속도가 빠름), 정방형, 나선형 (연속공정가능), 리본형등 분체 물성 파악  혼합기 선정  혼합기 조작조건 검토 ( 분체 비율, 혼합비율, 회전속도 등)

제 4절 과립화 (granulation) - 분립체 제제는 액상제제에 비해 약용량의 채취와 복용이 용이  성형제제보다 흡수가 잘됨  화합변화와 미생물 오염에 대해 안정  약용량이 커서 성형제제로 하기 어려운 고형제품에 적당 ☞ 산제 : 입자의 비표면적이 커서 용해 흡수에서 유리 ☞ 세립 : 비산성이나 부착성이 적고 취급이 용이 : 타 분체제제와 혼합이 용이 : 산제에 비해 복용이 용이 ☞ 과립 : 비산이 적고 유동성이 좋으며, 입도가 균일 : 비표면적이 작아 보존성이 좋으나 다른 분체와 혼합이 어려움 : 넓은 의미의 과립은 타정, 캅셀충전 혼합물을 포함 : 일반적 의미의 과립  직접혼합과립, 건식과립, 습식과림

- 직접혼합과립 : 주성분 및 부형물을 직접혼합 -> 타정 및 충전 : 주성분 함량이 적어 부형제가 과립의 특성을 결정 : 유동성과 압축성이 좋고 응집성이 없는 부형물 사용 - 건식과립 : 주성분과 부형물을 혼합하고 일정압력으로 응집물 성형 : 유동성이 좋은 부형물 사용 ( 분말형 결정 셀롤로오스, 유당) - 습식과립 : 용액 (물, 에탄올 등)에 주성분과 부형물을 섞고 건조하면서 과립형성 : 부형제로 옥수수 전부, 유당등을 사용 - 과립의 특성 : 과립의 크기, 형태, 분포, 표면적, 입자밀도, 공극율, 충진성, 압축성, 유동성 - 장비 : 혼합기, 고속 연합기, 유동층조립기등이 요구됨

제 5절 건조 (drying) - 건조공정 : 열을 가하여 액체를 함유한 물질의 표면으로 부터 액체를 제거하는 과정  부피와 중량의 감소  운반비 저장비용 감소  화학반응성이 감소  안정성, 세균 성장 억제  분쇄가 용이 - 기체를 이용한 건조 : 공기, 질소 또는 반응성이 적은 기체의 증기 수송능력  건조속도, 물질의 최저함습량이 결정 - 기체의 습도측정 : psychrometry, hygrometry (기계식, 전기식)  humidity로 표시 : 중량법  흡습성 물질을 통과 후 무게의 변화측정 - 고체의 건조정도 : 건조함량 (LOD) = 수분량/함습중량 : 수분함량 (MC) = 수분량/건조중량

: 과립형 (결정형)이 무정형 고체보다 건조가 용이함. - 고체의 취급 방법에 따라 열공급방법에 따라 - 건조기 운전 : 시료 투입후 평형함습량에 도달하는 시간 측정 : 과립형 (결정형)이 무정형 고체보다 건조가 용이함. - 고체의 취급 방법에 따라 열공급방법에 따라 ☞ static-bed 건조기 : 제약공장에서 가장 일반적 : tray 건조기, truck 건조기 (전제와 하역이 간편해 많이 사용) ☞ moving-bed 건조기 ☞ fluidized 건조기 : 고체는 아래로 공기는 위로이동 ☞ pneumatic 건조기 : 분무건조기, 건조기간이 짧고, 품질이 균일 : 고체와 액체의 coating, encapsulation에 적합 ☞ 냉동건조 : 열에 불안한 물질의 건조, 얼려서 물을 승화시킴

제 6절 타정 ( compression and consolidation of powered solids) - 분체의 특성 파악을 위해 : 질량, 부피 측정 ☞ 진용적 (true volume) : 입자의 고유 용적 : 높은 압력을 가해 공극율이 0이 되게 한 후 측정 ☞ 과립용적 : 입자내 공간을 포함한 용적 ☞ 총용적 (bulk volume) : 충전상태에서 측정한 용적 - 타정의 직경에 대한 높이 비율이 낮게 함  압축과정에서 공기의 배출이 용이 - 타정시 파손을 막기 위해 활택제 (스테아린산, 스테아리산 칼슘, 경질파라핀) 사용 - 가압 후 이완이 빠르면 손상이 옴  PVP를 가입하여 파손 경감

정제의 기계적 강도 : 경도, 굴절강도, 마손도, 파괴강도 (양쪽에서 가하는 압축력에 의해 견디는 정도)로 표시 정제의 파손 ☞ 캡핑 (capping) : 병의 뚜껑과 같이 분리되는 현상 ☞ 라미네이팅 (laminating) : 껍질 같이 분리되는 현상 ☞ 스택킹 : 정제표면에 흠이 발생 정제기 ☞ 단발정제기 (single-station tablet press) : 실험실 소규모생산 : 엑센트릭형, 로타리형(다단압축) ☞ 다발정제기, 다층정제기, 유핵정제기

제 7절 코팅 (coating) - 목적 : 1) 의약품의 오미차단, 2) 환경인자로부터의 보호, 3) 서방화, 4) 장용화 (위에서 견디게), 5) 다층정 (성분간의 반응방지) 6) 표면물성변화, 7) 제제의 외관, 사용감 개선 - 코팅의 종류 ☞ 당의 : 백당시럽, 방수코팅용 쉘락, HPC, HMPC ☞ 필름 코팅제 : 장용성  CAP, PVAP, HPMCP 비장용성  MC, HEC 서방성  EC, 고급지방산등 - 코팅방법 : 표준 팬 코팅법 (conventional pan coating system)  가장 일반적 : 유동층 코팅법, 분무법, 압축코팅법

정제 코팅의 당의 공정 1) 밀봉 (sealing) : 방수성 소제로 밀봉 2) 선피 (subcoating) : 안정성, 붕해성에 가장 영향을 미치는 층으로 주로 결합제를 함유한 농후 시럽을 이용 : 정제가 서로 부착하지 않게 산포제를 가함 3) 중피 (syruping) : 조작은 선피와 유사하나 희박한 시럽으로 정제를 매끄럽게 함 4) 본피, 마무리 (finishing) : 당의 면을 매끄럽게 하기 위해 소량의 시럽을 가해 팬을 장시간 회전 5) 시광, 광내기 (polishing) : 키나우바납이나 파라핀을 사용 필름 코팅 : 제피의 양이 적고, 피막이 안정, 정제 강도의 증가 : 정제의 착색 및 글자의 각인이 용이

마이크로 캅셀 : 코팅의 개념을 도임 : 고체나 액적을 그대로 얇은 막으로 캅셀화 : 또 다른 제형으로 변화 개발이 가능함 코팅후의 품질검사 : 색상, 외관, 크기, 제품의 효능 및 안정성 : 붕해시험  정제가 깨져서 10mesh의 체를 통과할 수 있는 입자가 되는데 필요한 시간 측정 : 용출시험  시간에 따른 주성분의 용출량 측정

제 8절 유제 및 현탁제 (emulsion and suspension) - 분산제제 : 분산된 입자의 크기에 따라 ☞ 진용액 : 1nm이하의 입자, 여지를 통과, 브라운 운동을 않음 ☞ 콜로이드 분산 : 1nm – 0.1μm의 입자, 여지 통과, 브라운 운동 ☞ 조분산 : 0.1μm이상의 입자, 여지 통과 못함, 브라운 운동 않음. - 유제 (emulsion) ☞ 물과 기름으로 이루어짐 ☞ 빨리 교반하면 기름은 물속에 작은 알갱이 방치하면 층분리  계면활성제로 안정화 - 현탁제제 (suspension) ☞ 용해도가 낮은 의약품을 물에 현탁 ☞ 최근의 대부분 의약품은 소수성으로 계면활성제로 물에 현탁시킴

제 9절 반고형제 - 연고제, 크림제, 유제등이 포함됨 - 대량의 고체와 소량의 액체 혼합물을 섞어 제조 - 점도 : 일정한 전단응력을 가했을 때 액체가 어느 정도 흐르기 쉬운가 - 반고형제는 고체로서의 탄성적 성질과 액체로서의 점성적 성질을 지님 - 요변성 : 휘저어 섞으면 점도가 저하되고 방치하면 점도가 회복되는 현상

제 10절 청징화와 여과 (clarification and filtration) - 청징화 : 액체로 부터 입자의 분리 - 여과 : 액체를 다공성의 필터에 처리하여 입자를 분리하는 과정 : 멸균의 수단으로 이용하기도 함 - 여재 (filter media) ☞ 여제, 금속망, 직물 ☞ 멤브레인 : 세공막 (macroporous, > 10 μm), 미세공막 (microporous, 0.05-10μm) 초여과막 (ultrafiltration, 0.001-0.05μm) 역삼투막 (macroporous, < 0.001μm) - 여과조제 : 여과를 보조하는 물질, 규조토, 석면등을 사용 - 필터의 선정시 : 여과물질의 성상, 특성, pore size, 유속, 압력, 온도, 멸균공정, 용량, 연속식, 회분식 여부등을 검토

제 11 멸균 (sterilization) - 살아있어 번식이 가능한 모든 균을 제거 - 멸균조건 : 미생물의 종류와 수, 멸균공정에 대한 미생물의 저항성, 멸균공정에의 노출시간 및 정도 - 미국 식품의약안정청 (FDA)의 GMP (Good Mnufacturing Practice) 규정에 상세히 기술 - 멸균의 방법 : 물리적, 화학적 방법 ☞ 열 : 건열, 습열 ☞ 자외선, 이온화 방사, 가스 (ethylene oxide), 필터, 방사선

제 12절 프리포뮬레이션 (preformulation) - 최적의 drug delivery system 설계를 목적으로 약물의 물리화학적, 약물학 적인 변수를 관찰 - 주약성분의 분석 : 화합물 규명, 구조, 화학식, 분자량, 임상적 의미, 내포 된 위험성, 생산시 사용한 용매, 입도분포, 용융점, 희발성분 함량, 외관 등 ☞ 화합물 규명 : 용해도, pKa, 분배계수 , 화학적 안정성, 결정특성, 형태, 표면적 ☞ 안정성 : 다른 첨가제 유무에 따른, 조작, 제형, 저장, 적용시 안정성 : 온도, pH, 복용형태 - 약물송출시스템 : 1) 제제의 구성을 변화시켜 주약의 방출성을 개선 2) 화학구조의 일부를 수식하여 흡수, 생체내 변화, 부작용의 개선 3) 목적에 맞는 특수 방출제어시스템의 개발

- 생체 이용률 : 체내에 흡수되는 정도 : 순환혈류에 들어오는 약물량/투여약물량 *100 : 제제의 유효성, 안정성, 품질을 평가하는 지표 : 같은 약이라도 첨가제의 종류, 제조공정, 제제기술에 따라 차이