2010.10.31 윤영주(부산대학교 한의학전문대학원 동서협진의학) mdkmdyun@pusan.ac.kr 한약 안전성에 관한 임상연구 2010.10.31 윤영주(부산대학교 한의학전문대학원 동서협진의학) mdkmdyun@pusan.ac.kr

Introduction 두 가지 주장의 대립 -약인성 간손상(DILI : Drug Induced Liver Injury)의 원인물질 중에서 한약의 비율이 높다 -한약 복용시 LFT(Liver Function Test)에 큰 변화가 없다 → 전향적 임상연구/Systematic Review DILI 원인 물질 중에서 한약의 비율은? 한약 복용시 LFT 변화와 간손상 발생율은? 상반된 결과의 원인은? → 연구들의 제한점과 개선방안

경미한 간손상(ALT < 3X ULN) 0.1 - 10% 약인성 간손상의 스펙트럼 간부전 (사망, 간이식) 0.0001 - 0.01% 간질환 전신증상 0.01 - 1.0% 경미한 간손상(ALT < 3X ULN) 0.1 - 10%

한약 복용이 간기능에 미치는 영향에 대한 임상연구 주관 연구책임자 : 윤 영 주 주관 연구기관 : 한약안전성임상연구조사단 (단장:이선동)      공동 연구기관: 상지대 한의대 예방의학교실 Prospective observational study (multi-center pilot study) 2006.2-2006.7(한의사협회 용역 연구) 전국 12개 한의원에서 한약 복용한 237명 2006.7.28 한의사 협회에 보고서 제출

DILI 논문 27편 검색됨 (모두 양방쪽 논문) 21편(연구대상 논문) 6편 제외 - 연구자, 연구기간, 연구대상, 데이터가     6편 제외  - 연구자, 연구기간, 연구대상, 데이터가      모두 동일하고 발표형식만 다름   21편(연구대상 논문)   6편 제외 (Table 3) 양약만을 대상으로 한 연구 1편 - 한약만을 대상으로 한 연구 2편     - 동일기관 연구로 연구기간 전체가       다른 논문과 중복되는 연구 3편    15편(원인물질 분포 비율 분석 대상 논문)(Table 1,2)  -급성 간손상 연구 10편    -담즙 정체성 간염 연구 2편  -전격성 간부전 연구 3편

약인성 간손상의 원인물질 분포에 관한 27편의 연구 분석 -양약비율은 15.8%-83.3% (연구 간의 차이가 매우 큼) -양약을 제외한 한약, 생약재, 건강기능식품 비율이 16.7%-84.2%. -(한약을 건강기능식품이나 민간요법등과 구분하여 기술한 연구) 한약 비율은 28.9%-44.7% -연구의 질이 전체적으로 낮음

LFT 논문 45편 검색됨 (모두 한방쪽 논문) 5편 제외 - 동일기관 연구로 연구기간 전체가 다른 논문과 중복됨 (모두 한방쪽 논문)   5편 제외  - 동일기관 연구로 연구기간 전체가       다른 논문과 중복됨 40편(연구대상 논문)(Table 6-11) 외래환자 대상연구 13편 입원환자 대상연구 23편 간기능이상자 대상연구 4편 단면연구 1편 제외   39편(간손상 발생률 분석 대상 논문) -간손상 발생 보고 8편   -간손상 발생 없음 보고 15편 -간손상 발생유무 언급없음 16편

한약 복용이 간기능에 미치는 영향에 관한 40편의 연구 분석 - 8편의 연구에서 간손상 발생 보고 -19명의 간손상 증례는 대부분 무증상이거나 가벼운 증상, 모두 양약을 동시 복용, 간손상의 ‘약인성’ 여부를 정확히 판단할 수는 없었음 -한약 복용 후의 간손상 발생률은 0.59%에서 0.76%로 추정 (대규모 환자를 대상으로 한 해외 연구들과 유사한 결과) -연구의 질이 대체적으로 낮은 편이어서 정확한 추정치라고 결론 내리기 어려움

서양의학계의 DILI 관련 논문의 제한점 1)전반적인 연구의 질 낮다(공식 출판 비율 낮음) 2)Detection Bias 연구자(연구기관), 연구 시기에 따른 발생률, 원인비율 편차 크다. 3)Selection Bias & Reporting Bias -신규입원환자를 주대상으로 함. 입원치료 중 발생하는 증례 누락 -기존 간질환자 배제 여부가 불명확 4)원인물질의 분류, 정의가 부정확 한약 정의 불분명,한약과 민간요법 구분 없는 것 많다. 5)약인성 간손상 판정의 부적절함 -부정확한 연구 방식(ex.modified RUCAM), 대부분 후향적 연구 -동일기관 연구에서도 증례 숫자가 달라짐 -동시복용 약물 파악 누락 가능성

DILI 연구 개선방안 1)연구방식-전향적 연구로 설계 되어야 함 2)연구대상-기존 입원 치료 환자와 신규입원 환자 모두를 포괄해야 함 3)참여 연구자들이 DILI 판정기준을 숙지하고, 정확히 적용할 수 있어야 함 4)원인물질에 대한 정확한 정의와 분류, 동시 복용의 판정방법과 기준 확립되어야 함 5)한의학계와의 공동연구로 객관적인 증례검토, 정확한 원인물질 파악(처방, 약재) 되어야 함

한의학계의 간기능 관련 논문의 제한점 1)연구 설계의 문제 –후향적 연구가 많다, 연구대상 수가 적다 -IRB 심의, 환자 동의서 미비 2)Selection Bias & Reporting Bias (Sample의 대표성문제) -일정기간 동안의 전수조사여부 불분명 -Drop-out 숫자와 이유가 정확히 파악 안됨 3)연구의 질(조사, 기록, 보고) -기본 표시 사항(연구 대상 선정기준, 배제기준 검사치 정상범위, 간손상 발생유무, 수치 상승정도, …)누락이 많다. -원인산정법(RUCAM)을 적용하는데 필요한 항목 모두 조사 못함, 동시복용 약물 파악 미흡. -사용 처방, 약재, 용량

한약복용의 안전성 연구 개선방안 1)한약 효과 연구와 안전성 연구의 병행 -전향적 연구, 다기관 연구(보고양식 통일) 2)원인산정에 필요한 항목 모두 조사 -사전 설문 조사(병력, 음주력, 복용 약물) -Base line LFT 측정, F/U(1주, 4주 or 8주)과 동시 복용 약물조사 -3개월 후 추적조사 3)간손상 발생시 심층조사(다른 원인을 충분히 배제) -서양의학계와의 공동 연구 필요 4)간손상 예방 대책 수립 -증례 보고체계 수립 -사용 처방, 약재, 용량/변증 진단 기록 5)Paradigm 변화 필요(한약의 비교우위!) -일반적인 ADR(약물 유해반응)도 조사(설문조사 결과 보고)

Conclusion 서양의학계와 한의학계는 별개의 방식으로 수행된 연구들에서 한약 관련 간손상에 대해서 다른 결론을 내리고 있다. 양쪽 모두 전체적으로 연구의 질이 낮고, 많은 제한점을 가지고 있으므로 많은 연구 결과에도 불구하고, 결과를 상호 인정하지 못하고 있다. 양약, 한약, 건강기능식품 등에 의한 약인성 간손상 발생률을 정확히 파악하고 예방 대책을 수립하기 위해서는 객관성, 공정성, 연구의 질이 보장되는 공동연구가 필요.

양한방협진 임상연구의 필요성 협진은 안전한가? esp)약물 상호작용(한약 – 양약 병용 문제) 협진은 효과가 있는가? 비용-효과 연구/경제성 평가 연구방법론 - Case series - RCT – 3arm(양방, 한방, 협진) Double blind 불가능, 객관적 평가 지표 필요 - (전향적) 관찰연구 N수 많아야 하므로, 시간 노력 비용 많이 듬

협진 임상연구에서 복수면허자의 역할 연구 방법론의 개발 연구 주제의 개발 - 흔한 질환의 협진 치료 : 감기, 고혈압, 당뇨, 관절염, 요통… - 난치성 질환의 협진 치료 연구 주체를 어떻게 만들까? 학회 분과 모임 활성화, 한의학 임상연구센터 활용

감사합니다!