Rickettsial infection

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1 Rickettsial infection
Yoon Jung Oh, M.D. Departments of Pulmonary and Critical Care Medicine Ajou University School of Medicine

2 서 론(1) 리케치아 균의 특징 0.3 X 2.0 m coccobacillus, 그람 음성균으로 분류.
Rickettsial Infection 서 론(1) 리케치아 균의 특징 0.3 X 2.0 m coccobacillus, 그람 음성균으로 분류. 이분법으로 증식, 자체의 DNA, RNA, 에너지 생산 기관을 소유. O. tsutsugamushi 를 제외한 대부분의 리케치아 종들은 그람 음성균의 특성인 내독소(endotoxin)을 함유 Coxiella burnetii 을 제외한 모든 리케치아는 절대 세포내 기생세균으로 숙주 세포의 원형질에서만 증식이 가능

3 Rickettsial Infection
서 론(2) 2. 리케치아의 생활사 대부분의 리케치아는 절지동물 매개체와 공생관계에 있고, 이중 R. rickettsii, R. typhi, O. tsutsugamushi 등은 절지동물내에서 transovarian transmission 이 가능 발진티푸스(epidemic typhus)를 일으키는 R. prowazekii 는 절지동물 매개체인 이(louse)를 감염시키면 1-3주내에 이를 죽게 만드는 dead-end cycle 을 갖는다. 리케치아의 포유류 숙주는 쥐, 생쥐, 다람쥐 등의 작은 야생동물과 가축류이며 최근 고양이, 주머니쥐 등의 애완동물이 숙주로 작용하여 발생하는 발진열(murine typhus)이 증가.

4 3. 병인 기전 Q fever를 제외한 tyhus 군과 spotted fever 군의 주된 병리 소견은 혈관염이다. 리케치아들은 작은 동정맥과 미세혈관의 혈관내피세포내에서 증식하여 혈관내피세포에 손상을 줌으로써 전신 장기의 혈관염을 일으킨다. 리케치아 질환시 보이는 혈관염의 특징은 면역기전에 의한 혈관염과는 달리 혈관내피세포의 손상(swelling & necrosis) 이 일차적으로 일어나고 숙주반응으로서 혈관 주위에 임파구와 대식세포가 모여드는 양상을 보인다.

5 4. 임상양상과 진단 특징적인 임상양상 : 고열, 두통 및 발진 문진 : 진드기가 붙은 적이 있는지, 캠핑 등의 야외활동이나 직업적 노출 가능성 등에 관하여 질문 진단 : 임상양상과 혈청검사로 진단하며 항체가 형성되는 시기는 발병 2주경이므로 실질적으로 진단은 임상양상에 의존하며 혈청검사는 확인하는데 사용된다. 혈청검사 : Weil-Felix test – not used currently Complement fixation test Indirect & direct immunofluorescence test Indirect hemagglutination test PCR

6 국내에서 발생하는 리케치아 질환 발진티푸스(epidemic typhus) : R. Prowazekii
쯔쯔가무시병(Scrub typhus) : O. tsutsugamushi 발진열(murine typhus) : R.typhi

7 Epidemiology & Clinical Feature of Rickettsial Infections
Disease Typhus Group Murine typhus Epedemic typhus Brill-Zinsser Scrub typhus Spotted Fever Group RMSF Rickettsial pox North Asian Tick Typhus Others Q fever Trench fever Organism R. Typhi R. Prowazekii O. Tsutsugamushi T. Rickettsii R. Akari R. Sibirica C. Burnetii R. quintana Vector Flea Lice Relapse of epidemic typhus Mite Tick Reservoir Small rodents Human Wild rodents Mouse Cattle human Transmission contamination of bite by flea feces by louse feces Mite bite Tick bite Inspiration of contaminant Contamination of bite wound by louse feces

8 쯔쯔가무시병의 국내역사 1951년 : UN 군에서 발생보고(서부전선, 임진강 유역, 마산) -1952년 : 동물접종으로 균증명
19521953년 : Apodemus agrarius, Microtus fortus Micromys minutus 에서 균 분리 1964년 : 휴전선 인접 상주주민 83명의 혈청중 OX-K 에 1:20이상 반응하는 항체 소유자 8명 증명 1986년 : 이정상, 이강수 등이 국내 상주인에서 쯔쯔가무시병을 혈청학적으로 진단 1987년 : 장우현 등이 환자 혈액에서 R.tsutsugamushi 분리 - 가을철에 집중적으로 발생하는 토착병으로 확인됨.

9 매개충 및 전파경로(I) 恙忠 (쯔쯔가무시라 읽음) - 털진드기 : Leptotrombidium 에 속하는 절지동물의 일종
- 땅속에서 자유생활, 우리나라 약 20종 - Leptotrombidium pallidum, L. scutellare 에서 증명 털진드기의 생활환 - 난자  유충  번데기  성충 - 유충에서 성충으로 탈바꿈할때 동물의 조직액이 필요 - 야생동물 주로 들쥐, 다람쥐에 일시적 기생(2-3일) 사람은 우연히 유충이 사람에게 옮겨져서 조직액을 섭취할 때 병원체가 피부를 통해 침입.

10 쯔쯔가무시병의 월별 발생 현황 (1999년)

11 매개충 및 전파경로(II) Orientia tsutsugamushi (Rickettsia tsutsugamushi)
- 그람음성 세균 - 털진드기의 타액선이나 난소에서 발육 - Transovarian transmission으로 감염이 이어짐 L. pallidum 유충 출현시기 : 45월, 10 11월 우리나라 쯔쯔가무시병 발생시기 : 4 6월, 10 12월

12 우리나라 쯔쯔가무시병의 환자 발생현황 (II)
연도별 열성질환 환자에서 O. tsutsugamushi 항체 양성율 (1986~1993) Year 1986 1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993 No.of Test 1,141 1,773 1,761 2,295 2,921 4,250 5,668 5,381 No.of + ve 215 376 544 808 777 1,890 2,116 1,994 Positive Rate 18.8 21.2 20.9 35.2 26.6 44.5 37.3 37.1 Cut-off point of seropositive 1:80 (장우현 대한감염학회 1994)

13 우리나라 쯔쯔가무시병의 환자 발생현황 (I) 정상 거주민에서의 O. tsutsugamushi 항체 양성율 (1987-1988)
Province Kyunggi Chungbuk Chungnam Chunbuk Kyongnam Cheju Others Total No.of sample 581 387 6,895 784 400 233 104 9,384 No.of Positive(%) 23(4.0) 14(3.6) 334(4.8) 29(3.7) 11(2.8) 26(11.2) 3(2.9) 440(4.7) Cut-off point of seropositive 1:10 - 2년 이내 특이 항체가가 1:10이하로 감소 (장우현 대한감염학회 1994)

14 한국인 환자에서 분리된 O. tsutsugamushi 의 혈청형 분포
Province Kyunggi Kangwon Chungbuk Chungnam Chonbuk Kyongnam Total Gilliam 7 1 10 No. of Local isolates Karp 7 4 2 13 Boryong 9 4 70 13 21 111 Unidentified 3 Total 20 1 8 73 13 22 137 (장우현 대한감염학회 1994)

15 쯔쯔가무시병의 진단 1. 병원체를 증명하는 방법 1) 병원체의 분리 : 환자의 말초혈액에서 직접 분리, 혈청형 결정
2) 중합효소연쇄반응법을 이용한 O. tsutsugamushi DNA 의 증명 2. 혈청학적 진단 : 발병 초기부터 2-3회에 걸쳐 항체가를 측정 4배이상 항체가의 상승 1) 간접면역형광 항체법 (Indirect immunofluorescent Ab test) - WHO 추천 방법. 가장 널리 쓰임. 2) 면역과산화효소 측정법 (Immunoperoxidase test) 3) 효소면역 측정법 (ELISA) 4) 피동적혈구 응집 반응법

16 쯔쯔가무시병의 임상증상(I) 유충이 문 곳에서 균이 증식 잠복기 : 6-18일 (보통 10~12일)
국소 림프절 종대, 전신 림프절 종대 발열 (40~40.5℃ ), ocular pain, 결막 충혈, 마른기침 발진 - 발병 3~7일, 반점구진상 발진 - 흉복부, 안면 - 가렵지 않다. - 2-10일간 지속

17 쯔쯔가무시병의 임상증상(II) Eschar(가피) 형성 - Papule  ulceration  black crust
- 50~80% 에서 나타남 - 흉부, 복부, 회음부, 하지, 겨드랑이

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20 쯔쯔가무시병의 임상증상(III) 기관지염, 간질성 폐렴, 심근염 간비대, 비장비대 신장애는 경미
가벼운 수막 침범 : 경도의 백혈구, 단백증가 (단핵세포) 신경증상 사망률 : 치료 안할 경우 0~30%

21 쭈쭈가무시병 120예의 임상증상 (문 범 등 감염 27;273-279) Symptoms Fever & chills
Headache Myalgia Abdominal pain Cough Sore throat Nausea Sputum Anorexia Fatigue Dyspnea Vomiting Thirst Pruritus Dizziness Rhinorrhea No.of Cases(%) Signs Eschar Rash Conjunctival injection Tachycardia Lymphadenopathy Hepatosplenomegaly Generalized edema Oliguria No.of Cases(%) 100(83.9) 67(55.8) 66(55.0) 27(22.5) 26(21.6) 18(15.0) 16(13.3) 13(10.8) 11(9.1) 9(7.5) 8(6.6) 5(4.1) 2(1.6) 90(75.0) 63(52.5) 19(15.8) 12(10.0) 10(8.3) 7(5.8) 3(2.5)

22 쯔쯔가무시병의 병리 Target tissue : blood vessel 병리소견
- Endothelium 세포내 감염, vascular infection 에 의한 손상 - Vascular permeability 변화 - Perivascular accumulations of Iymphocyte & macrophage  Microinfarct Iymphohistiocytic vasculitis Petechial maculopapular rash, cerebral glial nodule Interstitial pneumonia, interstitial mononuclear myocarditis.

23 쯔쯔가무시병의 치료 및 예방 Treatment Prevention
Tetracycline 25mg/kg # 4, 3~7 days Chloramphenicol 50 mg/kg/d # 4, 3~7 days Doxycycline 200mg p.o 3 days or single day 임산부 : azithromycin Prevention - Avoid chigger bite - Protective clothing, insect repellants - Vaccine 은 아직 없음.

24 증례 25세 남자 환자 주소: 내원 12일전부터의 고한, 오한, 근육통과 내원 5일전부터의 좌상복부통증
1995년 9월부터 내원 약 8개월 전까지 26개월간 강원도 철원 군복무 내원 7일전 타병원에 입원하여 안정가료 중 입원 5일째 특이할 만한 외상없이 갑자기 좌상복부 통증이 발생 CBC: WBC 4,100/mm3(호중구 49.2), Hb 11.6g/dL Plt 83,000/mm3 AST/ALT 73/69 IU/L, 그 외 이상 소견 없음.

25 증례 36세 여자 주소: 고열과 두통 현병력: 98년 4월 자궁전절제술, 전혈을 수혈
현병력: 98년 4월 자궁전절제술, 전혈을 수혈 수술 후 2주 후부터 39℃까지 오르는 열이 발생, 오한, 오심, 구토, 전신의 근육통, 관절통, 두통 등의 증상이 동반 발열은 주로 오후에 나기 시작하였고, 5-7시간 정도 지속된 후 떨어졌으며 열이 떨어진 이후에는 큰 불편감이 없음 2일에 한번씩 발열

26 증례 26세 여자 주소: 4일간 지속된 고열 현병력: 환자는 내원 약 1개월 전 아프리카 케냐에 가서 내원 2주전 귀국하였으며 출국 전 chloroquine으로 추정되는 말라리아에 대한 예방적 약물을 투여 받았고, 이후에도 매주 1회 복용 중 CBC: 백혈구 4,900/mm3(호중구 21%, band form 56%) 혈소판 12,000/mm3, Hb 11,4g/dL BUN/Cr 12.6/0.8, T.bilirubin/D.Bil 3.7/2.0mg/dL, LDH 1137 IU/L, AST/ALT 66/45 IU/L

27 증례 41세 남자 주소: 고열, 발진, 두통 현병력: 충남 홍성에 사는 농부 내원 7일전부터 발열, 근육통, 두통
발생, 내원 5일전 구진성 발진 발생 CBC: 백혈구 12,900/mm3(호중구 58%), 혈소판180,000/mm3 Hb 11.9g/dL, BUN/Cr 9.2/0.8, LDH 1763 IU/L AST/ALT 127/45 IU/L

28 Leptotrombidium 의 생활환과 O. tsutsugamushi 의 전파
Non-infected larva ♀ Infected larva ♀ Sucking Engorged Iarva (1-2 Days) ♂ ♂ ♂ Hatching ♀ Non-infected infected ♀ ♀ ♀ Dormancy Casting infected (3-14 Days) Non-infected ♀ Infected adult ♀ Nymph (Take in insert eggs) Dormancy (2 weeks) Egg-laying (Take in insect eggs) Casting Non-infected adult ♂ ♀

29 발진열(Murine typhus) 전세계적으로 발생하는 중요한 인수공통 감염증의 하나로서 발진티
푸스에 비해 임상증상이 비교적 경하나 심한 감염시 사망할 수 있 는 주요질환. 1. 원인균 R. typhi가 원인균으로 R. prowazekii 와 형태, 크기 및 항원성이 유 사하여 혈청검사에서 교차반응을 일으킨다. 2. 역학 ⑴ 전파경로 쥐와 쥐벼룩이 많은 온대와 아열대 지역에서 많이 발생. 주요 절지동물 매개체는 쥐벼룩(Xenopsylla cheopis), 고양이 벼룩(Ctenocephalides felis) 쥐벼룩이 사람을 물어 가려워 긁게 되면 이 상처에 쥐벼룩 또이 오염되어 질병이 발생

30 국내에서 발생되는 발진열은 쯔쯔가무시병과 마찬가지로 9월에서 11월에 가장 많이 발생한다.
Murine typhus ⑵ 계절별 발생 국내에서 발생되는 발진열은 쯔쯔가무시병과 마찬가지로 9월에서 11월에 가장 많이 발생한다. 3. 임상증상 고열, 두통, 오한, 근육통, 오심 발병 3-5일째 피부병변이 몸통을 중심으로 maculopapular 양상으로 나타나며 10% 이내에서만 petechiae 양상을 보인다. 그외 호흡기증상(35%), 신경증상(1-5%) 임상경과는 대개 경하여 별 문제 없이 회복되나 일부의 환자들은 중추신경 이상, 신부전, 간부전, 호흡기 부전 등 중한 합병증을 일으키며 질병에 의한 사망률은 4% 정도임.

31 Tetracycline, chloramphenicol 해열후 2일까지 투여.
Murine typhus 4. 진단 R. Typhi 의 특이항원에 대한 indirect fluorescent antibody(IFA), latex agglutination(LA), or solid-phase immunoassay 등의 혈청검사 등이 이용되나 급성병기에는 항체가 나오지 않으므로 임상적 진단이 중요함. 5. 치료 Tetracycline, chloramphenicol 해열후 2일까지 투여.

32 Hemorrhagic Fever with Renal Syndrome

33 Hemorrhagic fever with renal syndrome
병원체 1976 등줄쥐의 폐조직에서 간접형광 항체법으로 한국형 출혈형 환자의 회복기 혈청과 특이하게 반응하는 항원을 발견, Hantaan virus 라 명명함. Family : Bunyaviridae Genus : Hantavirus Serotypes : Hantaan virus(1976, Korea) Seoul virus(1980, Korea) Puumala virus(1981, Finland) Prospect Hill virus(1982, USA) Leaky virus(1986, USA)

34 Apodemus agrarius coreae(등줄쥐) Rattus norvegious(시궁쥐) Rattus rattis(곰쥐)
Hemorrhagic fever with renal syndrome 2. 숙주 Apodemus agrarius coreae(등줄쥐) Rattus norvegious(시궁쥐) Rattus rattis(곰쥐) Wistar rat(실험실 쥐) 기타 고양이, 야생토끼 3. 전파경로 등줄쥐의 배설물(뇨, 타액, 대변 등)이 건조되어 주로 호흡기를 통하여 감염되거나 피부 상처를 통해서 감염된다.

35 발생계절 :특징적인 bimodal type으로 5-7월의 소유행시기,
4. 역학 발생계절 :특징적인 bimodal type으로 5-7월의 소유행시기, 10-12월의 대유행시기로 나누어지나 최근 점차 소유행시기가 감소하여 단일 유행형의 양상으로 변화되고 있다. 발생연령 : 20-60세의 청장년층에 많고 10세 이하의 유소아기나 60세 이상의 노년기에 환자 발생이 적다. 야외형(rural type) : 들쥐인 Apodemus species 가 병원소로서 야외에서 일하는 농부, 군인에 호발 도시형(Uuban type) : 집쥐가 병원소로 대도시지역에서 발생 실험실형(Animal room type) : wistar rat 이 병원소. Hemorrhagic fever with renal syndrome

36 5. 병리조직학적 특징 ⑴ 신수질에 국한된 현저한 울혈 ⑵ 우심방의 선택적인 출혈 ⑶ 뇌하수체 전엽의 괴사 6. 임상상 병 기 발열기 저혈압기 핍뇨기 이뇨기 회복기 출현율 100% 20-40% 45-60% 98-100% 기 간 3-7일 수시간-3일 3-5일 수일-수주 3주-3개월

37 2. 저혈압기(Hypotensive phase) 20-40%에서 발병 3-9일에 발생.
Hemorrhagic fever with renal syndrome 1. 발열기(Febrile phase) 위장관 증상으로 오심, 구토, 측복통 결막과 인후에 충혈, 안면과 목, 상부 흉부에 홍조 연구개, 결막 혹은 액와에 점상출혈 림프절이 목과 액와에서 촉지 2. 저혈압기(Hypotensive phase) 20-40%에서 발병 3-9일에 발생. 저혈압은 해열과 동시 혹은 발열기말 1-2일 사이에 일어나며 단백뇨가 출현하고 혈소판 감소 1-2일 후에 발생. 위장관 증상과 출혈증상이 심해져 장기 출혈유발. 복부압통및 안검부종이 심함.

38 이뇨기의 시작과 더불어 신장기능이 회복되기 시작하며 단백뇨가 소실.
Hemorrhagic fever with renal syndrome 3. 핍뇨기(Oliguric phase) 4. 이뇨기(Diuretic phase) 이뇨기의 시작과 더불어 신장기능이 회복되기 시작하며 단백뇨가 소실. 다뇨로 체액 및 전해질의 평형장애를 유발시킬수 있으므로 이시기에 2차성 쇼크, 감염 등으로 사망할 수 있다. 5. 회복기(Convalescent phase)

39 high fever : sudden onset triad of pain : headache
Hemorrhagic fever with renal syndrome 6. 진단 ⑴ Clinical symptoms high fever : sudden onset triad of pain : headache eyeball pain with photophobia abdominal, back pain GI symptoms : anorexia, nausea, vomiting ⑵ Clinical signs triad of skin findings : flushing over the face, neck, anterior chest injection of the eye, palate & pharynx petechiae in the axilla, face, soft palate Bleeding signs : conjunctival hemorrhage, fine petechiae in palate Abdominal and CVA tenderness ⑶ Laboratory findings ⑷ Definitive diagnosis : Ab against Hantaan virus Ag

40 대부분 후유증 없이 완전 회복되며 드물게 뇌졸증의 후유증으로 신경마비, 뇌하수체 전엽부전증을 일으키게 되는 수가 있다.
Hemorrhagic fever with renal syndrome 7. 합병증 대부분 후유증 없이 완전 회복되며 드물게 뇌졸증의 후유증으로 신경마비, 뇌하수체 전엽부전증을 일으키게 되는 수가 있다. 8. 치명률 현재 약 5% 사인 : shock, pulmonary edema, hemorrhage, encephalopathy, sepsis 9. 치료 조기 진단 및 대증치료