연구자임상시험의 이해 CRC 이가혜.

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1 연구자임상시험의 이해 CRC 이가혜

2 목차 • 연구자 임상시험의 개요 • 연구자 임상시험의 특성 • 연구자 임상시험과 CRC 법률적 개요 임상연구 vs 임상시험
연구자임상시험이란? • 연구자 임상시험의 특성 연구자임상시험은 언제 수행하게 되는가? 연구자 임상시험은 왜 필요한가? 의뢰자 임상시험과의 공통점,차이점 연구자임상시험은 어떻게 관리해야 하는가? • 연구자 임상시험과 CRC 연구자 임상시험 CRC 의 역할은 무엇인가 연구자 임상시험 CRC는 무엇을 알고 있어야하는가?

3 연구자 임상시험 개요

4 개요- 법률적 근거 •KGCP(임삼시험 관리 기준,본 강의에서는 의약품 을 중심으로) :약사법 제 30조 제 1항 관련 발표4 • 의약식품 임상시험 계획 승인에 관한 규정 :식품 의약품안전처 고시 제 호 ( 개정)

5 개요- 임상연구 VS 임상시험 •임상연구 (Clinical Research) 한 명의 대상자에 대한 다양하면서도 심도 깊은 심리적 정보의 수집, 분석을 통해 이 루어지는 연구이다. 따라서 통계적인 추론보다는 경험적 판단이나 종합적 해석을 요 구하는 연구라고 할 수 있다. 이 연구방법은 교육학 및 심리학 분야에서 주로 사용되 며, 주로 개인의 교육적 혹은 심리적 문제의 발견, 문제의 원인에 대한 규명, 나아가 문제해결을 위한 대책 마련을 위해 개인에 대한 다양한 심리적 정보를 수집, 분석하 는 일련의 절차를 따르게 된다. •임상 시험(Clinical Trial/ study) “임상시험이란 임상시험용의약품의 안전성과 유효성을 증명할 목적으로 해당 약물 의 약동 약력 약리 임상 효과를 확인하고 이상반응을 조사하기 위하여 사람을 대상 으로 실시하는 시험 또는 연구를 말한다.

6 집합기호를 통한 -임상연구 VS 임상시험 Research Clinical

7 개요- 연구자임상시험에서 연구자란? •"연구자"의 정의 •"의뢰자 "의 정의 • 연구자임상시험에서의 연구자란?
Investigator means an individual who actually conducts a clinical investigation(i.e., under whose immediate direction the drug is administered or dispensed to a subject) •"의뢰자 "의 정의 Sponsor means an individual who takes responsibility for and initiates a clinical investigation. The sponsor may be an individual or pharmaceutical company, governmental agency, academic institution, private organization, or other organization. The sponsor does not actually conduct the investigation unless the sponsor is a sponsor-investigator. • 연구자임상시험에서의 연구자란? Sponsor-Investigator means an individual who both initiates and conducts an investigation, and under whose immediate direction the investigational drug is administered or dispensed. • Does not include any person other than an individual. • The requirements applicable to a sponsor-investigator under this part include both those applicable to an investigator and sponsor.

8 잠깐 퀴즈! • 닥터 이방인 병원에 이종석 교수는 직접 임상시험계획서를 작성하여, 식약처에 임상 시험계획 승인을 신청하였으며, 해당 임상시험의 유일한 연구책임자이다. 임상시험 용의약품은 A제약사로부터 donation 을 받았다. 이 경우 이교수는 Investigator 이다. Sponsor 이다. Sponsor- Investigator 이다. • 하얀 거탑 병원 김명민 교수는 A 제약사로부터 initiation 된 임상시험을 수행 중이다. 임상시험계획승인은 A 제약사가 받았으며, 임상시험용의약품 역시 제공 하였다, 이 교수는 임상시험계획서 작성 당시 자문을 제공하였다, 김 교수는

9 개요- 연구자임상시험 개념종합 • 그렇다면, 연구자임상시험이란? "의약품 임상시험 계획 승인에 관한 규정 " 상의 정의 : " 연구자 임상시험 (Sponsor- Investigator Trials) ″은 임상시험자가 외부의 의뢰 없이 안전 성 ,유효성이 검증되지 않은 의약품 또는 허가(신고) 되어 시판중인 의약품으로 허가(신고) 되지 아니한 새로운 효능,효과, 새로운 용법 용량에 대해 독자적으로 수행하는 임상시험을 말한다. • 연구자가 연구자로서의 역할은 물론 의뢰자의 역할까지 담당하며 수행하는 임상시험이다. • 연구자임상시험의 영문명? Investigator-initiated trial(IIT) Sponsor- Investigator trial

10 개요- KGCP상 연구자(시험자) 관련 사항
• 시험자의 자격요건 등 교육-훈련 및 경험습득 임상시험용 의약품의 적절한 용법을 자세히 알아야 함 이 기준 및 관계법령을 자세히 알고,이를 준수 의뢰사자의 모니터링 및 점검자에 응함 시험담당자의 명단을 확보-유지 • 시험자의 임무 임상시험 실시에 필요한 자원 확보 시험자의 대상자보호의 의무 심사위원회와 시험책임자의 정보 교환 임상시험 계획서 준수 임상시험용 의약품 관리 무작위배정 및 눈가림 해제 대상자의 동의 기록 및 보고 진행상황 보고 임상시험의 안전성과 관련 보고 임상시험의 조기종료 또는 중지 임상시험 완료보고

11 개요-KGCP상 연구자(시험자) 관련 사항
• 의뢰자의 업무 임상시험의 품질보증 및 임상 시험자료의 품질관리,점검 등 임상시험수탁기관 관련업무 CRO 의학적 혹은 관련 전문가의 자문 임상시험의 관리 모니터링 자료의 처리 및 기록 보관 임무의 배정 대상자에 대한 보상 임상시험 계획서에 대한 식품의약품안전처장의 승은 심사위원회 심사사항 학인 임상시험용 의약품에 관한 정보제공 임상시험용 의약품의 제조,포장,표시기재 및 코드화 임상시험용 의약품의 공급 및 취급 임상시험 관련 자료의 열람 임상시험용 의약품의 안전성과 관련사항 이상약물반응의 보고 위반사항에 대한 조치 임상시험의 조기종료 또는 중지의 보고

12 연구자 임상시험의 특성

13 연구자임상시험의 특성-배경지식 •Target Product profile(TPP)
허가당국으로부터 허가 받고자 하는 약품사용설명서(label)의 내용을 염두에 둔 신약 개발 과정의 summary이다. 신약 개발에 관련된 모든 회사 내 유관부서의 참여로 만들어진다. 신약개발 과정에 있어 허가당국에 대한 (TPP)의 제출이강제 사항은 아니나 제출 시 여러 가지 이득을 볼 수 있다. (TPP)를 구성하는 대부분의 내용은 실제 개발 착수 이전에 어느 정도 구성하지만, 구체적인 내용은 개발 과정을 거치면서 수정 및 보완 된다. 일반적으로 신약 개발 과정에서 제약사 등에 의해 의뢰되는 임상시험은 이 TPP에 맞추어 허가당국의 얻기 위한 최소한의 정보를 얻기 위한 목적으로 실시됨.

14 연구자임상시험의 특성-배경지식 •Drug Label(약품사용설명서) 비임상-임상개발의 결과로 얻어진 약물 관련 지식의 summary 용법-용량, 적응증 안전성 정도 등이 주요한 내용으로서 허가당국의 허가를 받음 Label의 내용은 실제 임상적 상황에서의 의약품 활용 범위를 모두 포함하지 않음. 허가받은 이외의 상황에 대한 임상연구 혹은 임상시험의 요구가 발생하게 됨 예)안전성 정보의 추가 획득, 적응증 발견 등

15 연구자임상시험의 특성-배경지식 연구자 등은 어떤 상황에서 연구자임상시험을 수행하기 원하는가?
: 임상적인 상황에서 얻어진 여러 가지 clue를 통해 가설을 설정하고 특정 의약품에 대해 알려지지 않은 효능 또는 안전성 등을 확인하고자 할 때 신약개발 과정에서 임상시험이 이루어지지 않은 연구집단을 대상으로 (예) 소아,노인,중환자..) 약품사용설명서 상 적응증으로 허가 받지 못한 다른 질환을 대상으로 (예) VEGF 억제제인 항암제를 망막 혈관 신생 억제에 사용) 약품사용설명서와는 다른 용법-용량을 대상으로 (예) 허가된 투약 간격과 다른 투약 간격에 대한 비교 평가) 신약 개발 과정 중 TPP에 구애 받지 않는 추가 정보 회득을 목적으로… (예) 빈번하게 처방되는 특정 약물과의 약물상호 작용 등) 의약품 관련 정보 획득 시 제약사에도 이득이 있을 수 있으므로, 연구자들은 많은 경우에 해당 연구자임상시험에 대한 제약사 등의 지원을 요청함

16 연구자임상시험의 특성- 연구자임상시험의 출발점
연구자 임상시험은 연구자에 의해서만 initiation 될까? 때로는 제약사 등의 필요에 의해서 특정 연구자에 연구자임상시험 수행을 요청하기도 함. 제약사 등은 의뢰자의 책임을 갖지 않으나 여러 형태의 지원을 하게 됨 연구자임상시험에 대한 제약사 등의 지원 예시 : drug product comparator drug, financial resources or all mentioned. 혹은, 앞서 언급한 바와 같이 일정 부분 의뢰자의 책임을 share하기도…

17 연구자임상시험의 특성- 연구자임상시험의 출발점
일반적인 연구자 임상시험의 의의 TPP에 국한하여 진행되는 제약사 허가용 임상시험의 맹점 보완 허가기준을 충족하는 임상시험 결과에도 불구하고, 약물의 효능,안전성 등은 임상적 상황에서의 검증이 필요함 신약 허가 까지 얻어진 정보 이외의 추가적인 정보 획득 임상적 필요에 의한 의약품의 새로운 적응증, 용법-용량 등의 확인 이러한 맥락에서 연구자임상시험에 대한 적극적인 장려가 세계적 추세임 그러나,연구자 임상시험에 대한 우리나라의 지원은 여전히 매우 부족한 실 이다. 실제 의약품을 투여 받는 환자군의 건강 증진에 직접적 이익이 있음.

18 연구자임상시험의 특성-연구자임상시험은 왜 필요한가?
• 국내 연구자임상시험 승인 비율(2013) • 국내 연구자임상시험 승인 건수(2013) : 꾸준히 증가 추세 였으나 경기 침체의 여파로 2013년 급감

19 연구자임상시험의 특성-의뢰자 임상시험과의 공통점
• 공통점1: 가설을 검증한다(=임상시험이다.과학적 타당성이 보증 되어야 함) • 공통점2: 동일한 윤리 기준 및 GCP가 적용된다.(해야 될 건 다 해야 된다는 얘기 • 공통점3: 식약처의 허가 대상 임상시험인 경우 임상시험계획 승인을 받아야 함. ※ 참고 • 의약품 임상시험 계획 승인에 관한 규정, 제 6조 • 개발중인 신약 또는 새로운 조성의 의약품에 대한 임상 시험시, • 기허가된 성분을 포함하되 새로운 제형의 의약품 개발 시 • 특정의약품의 기허가된 효과, 용법-용량 등의 사항 변경 시 • 의약품 임상시험 계획 승인에 관한 규정, 제7조 (연구자임상시험 계획 승인 등) • 6조 준용 • 한방병원에서 사용하는 한약제제 중 내용 고형제, 내용 액제 :해당 한약제제가 당해 임상시험실시기관에서 최소 3년 이상, 200차례 이상 사용되어 안전성- 유효성이 인정됨을 증명하는 문서 첨부 • 학술연구만을 목적으로 세포치료제 또는 신기술을 이용하여 생산된 의약품으로 연구자 임상실 험을 실시 하는 경우 :식약처장이 지정한 임상시험실시기관의 임상시험심사위원회 승인서, 해당분야 관련 전문가 5인 이상의 임상시험에 대한 동의서와 임상시험계획서를 첨부하여 임상시험계획 승인신청서를 제출

20 연구자임상시험의 특성-의뢰자 임상시험과의 차이점
• 차이점1 :독립된 의뢰자가 없다!(연구 기관내에서 모든 것을 해결해야 함.) • 시험계획서의 작성은 오로지 연구자의 몫임. • IRB 관련 업무 역시 연구진이 담당함. • 계획 및 연구비 관리를 직접 수행해야 함 • 주기적인 모니터링이 실시되기 어려움(담당자를 원내에서 지정해야 함) • 진도 관리 및 각종 보고 등을 연구진이 담당함 • 문서작성 및 관리 역시 연구진이 담당함 • 임상약국,CRC 등과의 소통은 연구자가 직접 챙겨야 함. • 대상자 보상 대책이 반드시 마련되어야 하나 매우 어려움. • 차이점2 :연구자의 임상적 상황과 관련될 확률이 높으며, 주도적으로 참여하게 된다. • 차이점3 :initiation 주체의 conflict of interest 가 비교적 적어 결과의 유의성에 대한 제약이 적다. • 차이점 4 :시판 허가와 관련이 없어 timeline이나 결과의 유의성에 대한 제약이 적다. • 차이점 5 :논문 등의 publication 이 중요한 issue 이다. • 차이점 6 :다 기관 연구가 어려우므로, 탐색적 연구 혹은 1,2 상 등 초기임상시험이 많다.

21 연구자임상시험의 특성-연구자 임상시험의 관리
• 명확한 연구 진행 Timeline 을 설정 할 것! 진도 관리를 위한 정기회의 개최 등이 추천됨. Timeline에 대한 주요 관리자를 설정하는 것이 좋음 • 충분한 수의 연구진을 확보하고,연구진 각자에게 명확한 임무와 책임을 부여 할 것! 실제적으로 CRC1-2인이 모든 일을 하는 경우가 많다. CRC의 전문성에 의해 임상시험의 품질이 크게 좌우된다. : 경험이 많고,최신 규정 등에 익숙한 CRC가 참여하는 것이 바람직함. • Source document 를 명확히 정의하고, CRF의 기록을 미루지 말 것! SDV(Source document Verification) 절차가 빈약하므로 기록 시 정확히 기록해야 함. 독립된 1인이 지속적으로 QC activity를 하도록 해야 함 • 임상시험 단계 별로 기본문서 관리를 철저히 할 것! 특히, 임상시험계획서,동의서 등의 version관리가 취약할 수 있음 또한 , 동의서 사본, 약국파일,IRB 관련 문서 중 보관 책임이 있는 문서는 철저히 파악

22 연구자 임상시험과 CRC (Summary)

23 연구자 임상시험 CRC의 역할 • 실질적으로 유일한 연구담당자인 경우가 많음
임상시험 계획 및 계약 임상시험 계획서 및 제반 문서(증례기록서 등)작성 임상시험 승인 관련 업무(식약처 혹은 IRB등) 대상자 모집 및 관리(동의서 자체는 의사가 받음) 투약 관리 (투약자체는 아니더라도,투약되는 약의 종류나,약국 관련 업무에 참여) 의무 기록 및 검사 결과 확인 임상시험 문서 관리 • 의뢰자의 역할까지 담당하므로 모니터 요원과 같은 역할도 겸할 수 있음 SDV는 실제 문서를 작성한 사람 이외의 1인이 담당하는 것이 바람직하나, 실제적으로 그 렇게 하기가 매우 어려울 수 있음(본인 2회 이상 확인 해야함) 데이터 관리 관련한 업무도 부여 가능 이외의 임상시험의 품질 관리를 위한 모든 제반 활동이 CRC 역할로 부여될 수 있음

24 연구자임상시험 수행을 위한 CRC의 사전 숙지
• GCP (약사법 제 30조 제1항 관련 별표4) 명백한 법적 근거가 있음-미준수 시 처벌됨 연구자의 임무 뿐만 아니라 의뢰자의 임무까지 완전히 알고 있어야 함 문서 획득,관리,보관에 대해 특히 주의해야 함. • 임상시험 계획 및 개시 절차 임상시험센터와의 계약 사항이나 병원비 등의 처리 절차를 사전에 명확히 파악 IRB에 대한 임상시험 심사 신청 절차와 이후 보고가 필요한 사항에 대해 숙지 (즉, 각 기관의 임상연구윤리정책을 확인해 두어야 함) • 의뢰자의 업무 종류와 수행 요령 타 승인요 의뢰자 임상시험을 면밀히 관찰하고, 의뢰자의 업무종류와 수행 요령을 파악 최소한으로 요구 되는 품질 관리 수준과 이를 구현하기 위한 업무 manual등 구축 품질 보증된 임상시험 데이터를 만들기 위한 데이터 관리 절차를 숙지 데이터 관리 도중 사용되는 용어 파악 최소한으로 요구되는 데이터의 품질에 대한 지식 필요

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