School of Pharmacy, Sungkyunkwan University

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1 School of Pharmacy, Sungkyunkwan University
NSAIDs계 약물 Celecoxib Meloxicam Sook-Jin Park School of Pharmacy, Sungkyunkwan University FRI. SEMINAR

2 NASIDs NASIDs란? 선택성 COX-2 억제제(selective COX-2 inhibitors)를 포함하는 모든 비스테로이드성 항 염증제 (non-steroidal antiinflammatory drugs, NSAIDs) 상호 화학구조의 유사성은 없으나 작용기전 및 부작용이 서로 비슷한 약물의 총칭. 항 염증, 해열 및 진통 효과를 나타낸다.

3 NASIDs NASIDs란? 또한, 중추성 진통효과나 육체적 의존성을 유발하는 아편계 약물과 다르게 약물 남용의 위험성이 없는 약물. 최고 효능이 비교적 낮아 주로 둔통에 사용. 항 염증효과가 강하여 류마티스성 관절염에 효과적으로 쓰이며 일부 약물은 요산 배설효과가 강하여 뇨산 혈증에 사용.

4 NASIDs의 분류 비선택성 COX 억제제 선택성 COX-2 억제제 Salicylate 유도체
Aspirin(Acetyl salicylic acid), sodium salicylate, diflunisal, salsalate Para-aminophenol 유도체 Acetaminophen(Tylenol) Pyrazon 유도체 Phenylbutazone(Butaolidine), oxyphenbutazone(Tanderil), apazone(Rheumox) Acetic acid 유도체 Indomethacin, sulindac, etodolac, femanates, mefenamic acid, meclofenamate Propionic acid 유도체 Ibuprofen, naproxen, femanates, mefenamic acid, meclofenamate Enolic acid 유도체 Piroxicam, meloxicam Alkanone nabumetone(Relafen) 선택성 COX-2 억제제 Celecoxib, etoricoxib, meloxicam, valdecoxib(Bextra), nimesulide(Mesulid)

5 Celecoxib 화학명 4-[5-(4-Methylphenyl)-3-(trifluoromethyl)pyrazol-1-yl]benzenesulfonamide 분류 NSAID 약리 Selective COX-2 inhibitor 적응증 골관절염, 류마티스 관절염의 증상 완화 상품명 Celecobrex 개발회사 Pfizer

6 Meloxicam 화학명 4-hydroxy-2-methyl-N-(5-methyl-2-thiazolyl)-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide 분류 NSAID(oxicam 계열) 약리 Selective COX-2 inhibitor 적응증 골관절염, 류마티스 관절염, 강직성 척추염 상품명 Mobic 개발회사 Boehringer Ingelheim, Abbott Labs

7 염증 반응

8 항 염증제의 작용기전

9 항 염증제의 작용기전 1. 저 농도에서 PGs 생합성을 억제함으로써 해열, 진통, 항 염증 효과를 나타내므로 발열,
2. 고 농도의 tNSAIDs는 활성산소종인 superoxide 생성을 감소, 세포고사 (apoptosis)를 유도, 유착분자 (adhesion molecules) 발현 억제, NOS (nitric oxide synthase)를 억제, 염증 cytokines (예, TNFα, IL-1, IL-8) 생성을 억제

10 항 염증제의 작용기전

11 항 염증제의 공통적 부작용 위장관계의 소화성 궤양출혈로 인한 이차적 빈혈을 초래할 수 있다.
경구 투여: Aspirin 뿐만 아니라 tNSAIDs는 약산성 약물이므로 위 점막세포 내 pH 7.0 에서 해리되어 약물의 투과력 감소로 위 점막 내 다량의 해리 약물이 축적되어 점막의 장막 (barrier)을 파괴하여 점막 하 모세혈관이 손상되어 장기간 사용시 출혈이 일어날수 있다. 2) 주사 투여: 세포 보호효과를 나타내는 PGE2와 PGI2 생합성 억제로 인한 위 점막 손상이 일어난다. 즉 위 벽세포 (parietal cell) 막에 존재하는 PGE 수용체에 PGE2가 결합하여 위산분비 억제를 조절한다. tNSAIDs 사용시 PGE2 생합성이 억제되어 위산분비 증가 및 장내 mucus 생성 감소로 인해 위 점막 손상 및 궤양출혈을 초래할 수 있다. 선택성 COX-2 억제제는 이런 위험도가 거의 나타나지 않는다.

12 항 염증제의 공통적 부작용 2. 혈소판 기능 억제 tNSAIDs는 주로 혈소판의 COX를 비가역적으로 아세틸화시켜 COX를 불활성화하여 혈액응고에 관련된 TXA2 생성을 억제하여 혈액의 출혈시간이 길어진다. 그러므로 심한 간 기능장애, 혈액응고 방지제를 장기간 사용하는 환자, glucose-6-phosphate dehydrogenase (적혈구 막 안정화 유지에 필요한 효소) 결핍환자, vitamin K 결핍 및 혈우병 (hemophilia) 등에 사용주의를 요한다. 그러나 aspirin 저 농도 (81mg/day)는 관상동맥 및 뇌동맥 혈전증 예방에 이용되나 다른 tNSAIDs는 크게 효과가 없다.

13 항 염증제의 공통적 부작용 3. 분만 유도 억제 4. 신장에 대한 부작용
분만직전 자궁근 층에는 COX-2 발현이 유도되어 PGs를 생합성 한다. PGs는 임신 자궁, 비 임신자궁, 종 (species) 등에 따라 그 작용이 다르나 분만직전의 자궁 평활근 운동을 촉진하여 분만을 유도한다. 그러나 tNSAIDs (주로 aspirin)에 의한 PGs 생합성 억제로 분만이 지연된다. 4. 신장에 대한 부작용 tNSAIDs와 COX-2 억제제는 신장과 심혈관 부작용에 관련이 있다. 정상인의 신기능과 신 혈류에는 거의 영향을 미치지 않으나 만성 신장질환 및 혈액량 부전증 (hypovelemia), 간 경화증 환자에서 물 과 염류의 저류가 증가되며 신장 기능의 감소를 초래할 수 있다.

14 항 염증제의 공통적 부작용 5. 간장 손상 바이러스 감염 시 tNSAIDs와 병용 시 간장 손상의 위험과 뇌염 증 상과 유사한 Reye 증후군이 발병할 수 있으므로 influenza, 수두 (Varicell virus) 감염 시 tNSAIDs 사용을 금한다. 6. 과민반응 tNSAIDs에 의한 PGs 생성 억제로 인하여 LTs 생성이 증가되어 궤 양 발생 촉진, 전신성 두드러기, 기관지 천식, 혈압하강 및 쇼크가 올 수 있다.

15 Synthesis and Biological Evaluation of the 1,5-Diarylpyrazole Class of
Cyclooxygenase-2 Inhibitors: Identification of 4-[5-(4-Methylphenyl)-3- (trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzenesulfonamide (SC-58635, Celecoxib) J.Med.Chem. 1997, 40, NSAIDs

16 Introduction ♦ A series of sulfonamide-containing 1,5-diarylpyrazole derivatives were prepared and evaluated for their ability to block cyclooxygenase-2 (COX-2) in vitro and in vivo ♦ 1i (SC-58635, celecoxib), which is currently in phase III clinical trials for the treatment of rheumatoid arthritis and osteoarthritis. ♦ Prostaglandins (PGs) elicit a variety of important beneficial and untoward biological responses. Among the undesirable properties of prostaglandins is their ability to induce pain, fever, and symptoms associated with the inflammatory response. ♦ Recently a number of selective inhibitors of COX-2 were shown to possess anti-inflammatory activity with little or no gastric side effects

17 Introduction NS-398 and L-745,337 are members of the methanesulfonanilide class of inhibitors DuP 697, SC and 39 (SC-58125) are a few of the many examples of the tricyclic inhibitor class

18 Introduction ♦ In this paper we report the synthesis and structureactivity relationship (SAR) studies of the 1,5-diarylpyrazole series of selective COX-2 inhibitors related to the previously reported 39. This study led to the identification of 1i (SC-58635, celecoxib) which is currently undergoing evaluation in phase III clinical trials CELECOXIB

19 Results and Discussion
5-aryl substituent offered the most flexibility CF3 or CHF2 20-fold 80-fold

20 Results and Discussion
Halo Methyl Methoxy

21 Results and Discussion
some heterocycles and carbocycles also exhibited excellent potency and selectivity cyclohexenyl can successfully replace the 5-aryl group aryl group aryl group with a substituent R to a para electron-donating group dramatically increased the COX-1/COX-2 selectivity

22 Results and Discussion
Trifluoromethyl and difluoromethyl substituents provided superior potency and selectivity

23 Results and Discussion
nothing larger than ethyl had good COX-2 inhibitory activity

24 Results and Discussion

25 Results and Discussion

26 Results and Discussion

27 Results and Discussion
1,5-diarylpyrazole class of COX-2 inhibitors, the p-sulfamoylphenyl group was essential for good COX-2 inhibitory potency and in vivo efficacy. substantial flexibility in functionality allowed at the 3-position of the pyrazole, trifluoromethyl and difluoromethyl were optimal in terms of potency and selectivity. In addition, substituents on the phenyl moiety at the 5-position of the pyrazole ring had profound effects on both in vitro potency and selectivity

28 Results and Discussion

29 Results and Discussion

30 Results and Discussion
모든 표준 비 스테로이드성 소염진통제는 이 용량에서 심각한 독성을 보임. 1i는 생체이용률이 좋으며, 체내에서 잘 분산하고 약간의 독성은 신진대사에 의해 삭제되어 안정성이 확보.