Discovery of a New Inhibitor of Myeloid Differentiation 2 from Cinnamamide Derivatives with Anti-Inflammatory Activity in Sepsis and Acute Lung Injury.

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1 Discovery of a New Inhibitor of Myeloid Differentiation 2 from Cinnamamide Derivatives with Anti-Inflammatory Activity in Sepsis and Acute Lung Injury 2016/03/26 Jun Min Jung

2 What is Sepsis? 미생물에 감염되어 전신에 심각한 염증반응이 나타나는 상태 전신성 염증 반응 증후군
미생물의 감염에 의한 것일 때 = 패혈증

3 Immunity 면역은 질병으로부터 숙주를 보호하고 외부의 물질과 반응하여 그 물질을 제 거하며 신체 내부의 죽은 세포나 종양을 제거함. 그리고 대부분의 외부 물질 이 항원이 되며 자신의 물질까지 항원이 될 수 있고 자신에게 불리하게 나타 나서 오히려 우리 몸에 이상을 일으키게 됨 면역의 기능 질병으로부터 숙주를 보호 - 세균이나 바이러스 같은 미생물의 감염으로부터 우리를 보호 외부의 물질과 반응, 외부 물질 제거 - 화학 물질(꽃가루 등등)이나 이식된 세포나 조직 등과 반응 신체 내부의 문제 해결 - 우리 몸의 죽은 세포를 제거하고, 종양 세포도 제거

4 Immunity 자신에게 불리하게 나타나는 면역반응
염증반응 ( Inflammation) - 면역 반응이 일어나는 부위에 면역 물질들이 많이 모이면서 부어오르 고 열이 나며 통증을 느끼는 등의 증상 과민반응 ( Hypersensitivity) - 외부 물질에 대해 과민 반응하여 재채기 같은 반응이 일어납니다. 또 다른 예로는 아낙필락시 쇼크 자가면역질환 (Autoimmune disease) - 자기 자신의 세포나 물질에 반응하여 나타나는 질환으로 대 표적으로 루푸스가 있음 이식거부 ( Transplantation rejection) - 이식된 조직에 대한 거부 반응으로 그 조직이 괴사

5 Congenital immunity & Adaptive immunity
선천 면역 (congenital immunity) - 항상 존재하는 면역 반응으로 항상 활성화 됨, 기존 면역(innate immunity) 또는 자연 면역(natural immunity) 선천 면역의 요소 해부학적 장해물 : 피부, 점막, 코털 등등 화학적 방어체계 : 눈물의 lysozyme, 위의 염산 선천 면역 세포 : 식균세포(phagocytes), 자연살해 세포(Natural Killer cell) 선천 면역 단백질 : 보체(complement), (cytokine)

6 Congenital immunity & Adaptive immunity
적응 면역 (adaptive immunity) - 적응 면역은 후천 면역 또는 획득 면역 (acquired immunity)라고도 하며 항원에 특이적으로 반응하는 특이적 면역 (specific immunity) 항원에 의해 유도 - 면역 세포들의 활성 특이적 면역(specific immunity) - 특정한 항원과 반응 - 항원수용체(antigen receptor) 기억(memory) - 항원의 유입 횟수 증가 → 반응 커짐

7 Adaptive immunity Adaptive immunity (적응면역) 종류 적응 면역 반응의 특성
세포매개성 면역 반응(cell mediated immunity) - 세포가 직접 항원을 제거하는 반응으로, 세포독성 림프구(CTL : Cytotoxic T Lymphocyte)가 관여 체액성 면역 반응(humoral immunity) - 세포(B cell)가 만들어낸 단백질이 체액속에서 반응하는 것 으로 이 단백질을 항체(antibody)라고 함 적응 면역 반응의 특성 특이성(specificity) - 자신의 생성을 유도한 항원과만 반응 다양성(diversity) - 한 개체의 면역체계는 수 많은 항원에 반응 면역 기억(immunologic memory) - 항원에 대한 노출이 증가하면 그 항원에 대한 반응 속도 및 강도 가 증가

8 Adaptive immunity 적응 면역 반응의 유도
능동 면역 - 항원이 숙주에 들어가서 항체를 생성할 수 있도록 유도 하는 과정. vaccine이 여기에 포함  수동 면역 - 항체나 림프구를 직접 이식 하는 방법으로 특정 항원에 대한 면역 반응이 없는 숙주 에  항체를 주입하는 항혈청(anti-serum)이 있음

9 적응 면역 반응의 과정 항원인식(cognitive phase) - 특이적 항원 수용체가 항원을 인식
활성화(activation phase) - 항원에 대한 림프구의 증식과 분화가 일어 남 작용(effector phase) - 항체(체액성)나 세포(세포매개성)가 항원을 제 거

10 항원(Antigen) & 항체(Antibody)
What is Antigen? - 항체(antibody)와 결합하는 모든 물질 혹은 항체와의 결합성과 상관없 이 적응면역과 반응하는 모든 물질 B cell antigen (B림프구 항원) 항체와 결합하는 항원 (B cell은 항체를 생산하는 림프구) 세포, 단백질, 탄수화물, 지질, 핵산 등의 생명체 분자

11 항원(Antigen) & 항체(Antibody)
T cell antigen (T림프구 항원) T 림프구와 반응하는 물질 단백질 또는 단백질과 공유결합된 물질

12 항원(Antigen) & 항체(Antibody)
Antibody – Antigen과 binding 하는 protein 항원의 작용을 방해하거나 불능화 시키는 중화(neutralization)작용 항원이 제거되도록하는 반응을 유도하는 작용기능(effector function) 등 여러가지 기능

13 면역 세포(cell of immune system) - 림프구(lymphocytes)
항원의 침입을 인식하여 (antigen recognition) 활성화되어 항원을 제거하는 작용(effector cells)을 하며 이 때 림프구는 특정 항원과 특이적으로 반응(antigen specific)함 특이적 반응은 세포 표면의 항원 수용체(cell surface antigen receptor)에 의해 결정 T cell, B cell, NK cell

14 B cell & T cell 골수에서 만들어지며 항체를 생산해서 체액성 면역에 관여
T 림프구 (T cell, T lymphocytes) 흉선(thymus)에서 성숙되어 만들어짐 helper T lymphocytes, regulatory T lymphocytes -> 면역반응조절 cytotoxic T lymphocytes : CTL -> 직접세포파괴

15 NK cell : natural killer cell
골수에서 만들어지며 선천 면역 반응에서 암세포나 바이러스 에 감염된 세포를 죽이는 기능을 함

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17 Cinnamic Acid Cinnamic Acid
Natural organic acid in plants w/ high safety Variety of pharmacological activities; antioxidant, antimicrobial, anticancer, and anti- inflammatory activities Cinnamic acid derivatives have been evaluated as pharmacologically active compounds Cinnamamide derivatives were chosen Therapeutic potentials; neuroprotective, antimicrobial, anti-inflammatory properties

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20 Mechanisms of action of lipopolysaccharide (LPS) as a sepsis inducer

21 LPS : Lipopolysaccharide
TLR : Toll like receptor MD2 : Myeloid differentiation 2 NFkB : Nuclear factor kB COX-2 : Cyclooxygenase IL : Interlukin IRAK : IL-1 receptor associated kinase TRAF : TNF receptor associated factor IKK : Inhibitor of NFkB

22 초파리의 초기 배아(embryo)에서 dorsoventral polarity를 조절하는 신호전달 경로의 필수요소의 Toll을 암호화하는 유전자 (1980)
Toll단백의 세포질 영역의 배열 순서는 포유동물의 IL-1 수용체의 세포질 내 영역과 유사하였고 인체의 IL-1 수용체와 초파리의 Toll은 NFkB과의 전사 인 자를 활성 NFkB과에 속하는 것들은 면역반응과 염증반응의 유도의 중요한 역할

23 TLR4 & LPS LPS : Lipopolysaccharide
Gram negative bacteria의 외부세포막의 구성성분인 LPS는 대식세포의 활성화인자 Endotoxic shock의 원인물질 대식세포를 LPS로 자극하면 TNF-a, IL-1, IL-6, IL-10등 cytokine을 비롯 하여 nitric oxide, leukotriene, prostanoid 의 발현을 증가시킨다

24 Cinnamamides inhibited TNF-a
and IL-6 Production Induced by LPS in MPMs

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