TDM Tumor Markers 진단검사의학 5판 46장 치료적 약물농도 모니터링 48장 종양표지자 진단검사의학과 강소영.

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1 TDM Tumor Markers 진단검사의학 5판 46장 치료적 약물농도 모니터링 48장 종양표지자 진단검사의학과 강소영

2 TDM 기본 개념 특정 약물의 약동학 및 약력학 과정상의 개인차를 반영하여 약물용법에 적용함으로써 안전하고 효과적인 약물치료를 가능하게 하는 것 (용량-반응 관계 or 혈중농도-반응 관계의 다양성) 약물 반응이 작용부위의 약물 농도와 상관성이 있다는 전제하에 작용부위의 약물농도를 대신하여 혈중 약물농도를 측정 약동학 (Pharmacokinetics) : 체내 약물 흡수 과정, 생체 내 변화 과정, 조직 내 약물 및 대사물의 분포와 배설과정 : 개인별 차이를 초래하는 요인들 (Table 46-1) -> 동일 용량을 투여해도 약물 농도 예측 어려움 약력학 (Pharmacodynamics) : 표적부위와 약리학적으로 활성인 물질의 상호작용(생화학적 및 물리적) 으로 인한 여러 생리적 효과(치료효과 or 부작용, 독성발현) : 비슷한 약물 농도라도 치료효과는 개인별 차이를 보임

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5 TDM Steady state : 약물 투여속도와 배설속도가 평형을 이룬 상태 약 5회의 반감기가 지나야 도달
Trough : 다음 용량 투여 직전에 나타나는 최저 농도, > mEC Peak : 약물투여 도중에 도달하는 최고 약물농도, < mTC Therapeutic range : 최소독성농도와 최소효과농도 범위 Therapeutic index : 최소독성농도 – 최소효과농도 (작을수록 TDM 필요) (Peak) (Trough)

6 TDM TDM 적용 대상

7 TDM

8 - 처음 약물 투여시 환자의 조절불가능한 약동학변수가 집단의 약동학변수와 같다고 가정
집단약동학변수 이용하여 항정상태 혈중농도가 치료적 목표농도에 도달하도록 조절가능한 약동학변수를 정한다. - 동일용법(용량 및 투여간격)에도 원하는 약물효과가 없거나 독성이 나타나는 이유 1) 환자의 약동학변수가 집단약동학변수와 다른 경우 2) 동일한 혈중농도라도 약력학 단계에서 차이가 있는 경우 -> 약동학적 개인 차이를 확인 및 보정하는 과정이 TDM의 과정이자 목적

9 TDM * TDM pharmacokinetic software 1) 집단 약동학적 parameters 2) 1-2회의 혈중약물농도 측정치 Bayesian 법으로 환자의 약동학적 parameter 산출 현재의 약물농도 예측 투여용량, 간격, 방법 등의 적정성 평가 * Information needed Drug : 일반명 및 상품명, 제형, 함량, 투약형태 Pt : 나이, 성별, 진단명, 키, 몸무게, 병용약물 투약력 ( 정확한 실제 투여 시간 ) , 실제 채혈 시간 albumin, Cr

10 TDM * Timing of Specimen Collections
- Single most important factor in TDM - Steady state must be reached before TDM begins. 처음 투약 시 or 투약방법이나 용량 변경시 : 4-5회 반감기 지날 때 측정 - Usually draw at peak or trough trough : 다음 약물 투여 직전 peak : not 약물 투여 직후, but 약물 분포기 지나 약물제거기에 들어가는 시점 약물분포시간 AG : IV 30분 후, VM : IV 1시간 후 digoxin : 투약 6-8시간 후… - Majority drawn at trough trough를 지키기 힘든 경우라도 분포기를 피해서 채혈 peak : 독작용이 의심되는 경우, AG (high Cmax/MIC -> high 항균효과) - F/U TDM : 일정 시간에 채혈

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13 약물농도분석법 1) Immunoassay : Competitive homogenous immunoassay
- EMIT (enzyme multiplied immunologic technique) - FPIA (fluorescence polarizing immunoassay) 2) Chromatography - HPLC - GC-MS : 표준법 - LC-MS

14 EMIT FPIA

15 약물남용검사 amphetamine/methamphetamine/methylenedioxymethamphetamine(MDMA, ecstasy) cannabinoids (Δ9-tetrahydrocannabinol, THC) cocaine opioids/opiates (morphine, codeine/heroin, hydromorphone, oxycodone/ methadone, propoxyphen, meperidine, fentanyl) barbiturates, benzodiazepine.. 검체 : 소변, 혈액, 타액, 모발 in use : 선별검사 (immunochromatography, rapid test) : 메탐페타민과 대사물, 마리화나 대사물(THC), 모르핀, 코카인 대사물, 암페타민, MDMA : 확진검사

16 Tumor markers 종양에 의해 또는 종양에 대한 인체의 반응에 의해 생성된 물질
종양조직와 정상조직을 구별하거나 종양 존재 확인에 이용 화학적, 면역적, 분자유전학적 방법 등으로 측정 Tumor specific marker : 악성종양에서만 생성 Tumor ass. marker : 알려진 대부분의 markers 악성종양에서 양적 ↑ - 활성도 및 크기 반영 정상인 or 양성질환에도 존재 Broad spectrum tumor marker (non-specific marker) : CEA, TPA, ferritin, β2m.. Organ specific tumor markers : AFP, PSA, CA19-9, CA125, NSE

17 Tumor markers 종양표지자의 임상적 이용 선별 및 조기 검출 : sensitive & specific, PSA
3) 치료 추적 (monitoring) : 반감기 고려 (PSA 2-3일, hCG 12-20시간, AFP 5일)

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22 Tumor markers * Tumor marker의 유용성 평가
1) Reference range : 건강인 120명, mean ± 2SD or 백분위법 Decision level (cut-off) : 예측치 모델 2) 예측치 모델 – decision level - sensitivity, specificity, predictive value - ROC curve : AUC (진단정확도) - Which marker or which level ? Sensitivity 질병 유 질병 무 검사 양성 a b 검사 음성 c d Sensitivity = a/a+c Specificity = d/b+d 1-Specificity

23 1) Never rely on single test result : serial test
Tumor markers * Rec. for tumor marker 1) Never rely on single test result : serial test 2) same lab, same assay kit 3) Select highest marker before op. : 재발 감시 4) Consideration of half-life PSA 3일, hCG 12-20h, AFP 5일 5) Multiple tumor markers : simultaneous test of CEA, CA19-9, CA15-3, CA125 6) Use of non-specific marker : monitoring of Tx efficacy & recurrence : LD, CEA, TPA… 7) 대사, 배설 장기 고려

24 * Classification of tumor markers
1) Oncofetal Ag : AFP, CEA, SCC, TPA 2) Carbohydrate Ag Mucin markers : CA125, CA15-3, CA549, CA27.29, Du-PAN-2 Bl. group Ag related markers : CA19-9, CA15-5, CA50, CA72-4, CA242 3) Enzyme : ALP, LD, NSE (NB, pheochromocytoma, SCLC), PAP, PSA 4) Hormones : hCG, ProGRP (progastrin releasing peptide), ACTH, calcitonin 5) Proteins : Ig, β2m, NMP22 (nuclear matrix protein 22)… cf) NMP22 : urine, 요관 이행상피세포암 치료시 6) Receptors : ER & PR in breast cancer - indicators for hormonal therapy, prognosis 7) Genetic markers 암유전자 : RAS, MYC (lymphoma), HER-2/neu (breast - Px).. 암억제유전자 : BRCA1 (ch 17) & 2 (ch 13)….

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26 PSA - 생성 : 전립선 상피세포에서 합성되는 serine 단백분해효소 PSA = cPSA (major) + fPSA (minor) cPSA : 단백분해효소억제제와 복합체 (α1-antichymotrypsin, α2-MG) High tissue specificity & sensitivity -> 전립선암 선별, 진단, 암위험도 예측, 치료후 감시 (반감기 2-3일), 재발 표지자 문제점 : 암특이성 결핍 (BPH, 급성전립선염 및 경색) 단독으로는 조기 전립선암 선별 및 검출에 비효과적 특히 50대 이상의 남성에서 흔한 BPH와 유사한 PSA 분포 보임

27 PSA 1) 연령별 참고치 : 저연령군에서 상한치 낮춤 2) 특히 4-10 ng/mL
PSA density : 전립선 단위 부피(경직장초음파)당 PSA 증가시 위험도 증가 PSA velocity : PSA 증가 속도 클수록 위험도 증가 %fPSA : 전립선암에서 cPSA 증가 (free PSA x 100/PSA, ↓ -> cancer ↑)

28 hCG (human chorionic gonadotropin)
- 증가하는 경우 pregnancy (Dx & monitoring of pregnancy) trophoblastic dis. (placenta) : 거의 모든 환자에서 크게 증가, 치료 및 진행 감시 germ cell tumor (testes) : nonseminoma – 70%, AFP와 함께 germ cell tumor 분류 및 병기 결정 seminoma – less frequently - Glycoprotein secreted by syncytiotrophoblatic cells of normal placenta - 이합체 : 2 subunits (α & β subunits) α subunit : common to several other hormones (FSH, LH, TSH) β subunit : unique to hCG - hCG assay : intact whole molecule (이합체) total β-hCG assay : 이합체 + free β-subunit

29 AFP (α-fetoprotein) - 생성 : liver, yolk sac (일부 : 소화기관, 신장)
- HCC, germ cell tumor (nonseminoma) – 진단 및 치료반응 평가에 이용 * with hCG : germ cell tumor 분류 및 병기 결정에 유용 eg) yolk sac tumor (AFP), choriocarcinoma (hCG), embryonal carcinoma (both) teratoma (none), seminoma (no AFP, hCG :10-30%) nonseminoma : <20% of stage I, 50-80% of stage II, % of stage III - Pregnancy : GA 14주 fetal AFP peak, 18개월 성인 수준으로 감소 : maternal AFP – GA 12주 증가 시작, 3rd trimester peak : detection of neural tube defect (산전선별검사) - 양성간질환(hepatitis, cirrhosis) : 95%에서 200 ng/mL 이하 cf) 1,000 ng/mL 이상시 간암 의심 - Detection at earlier stage (resectable, <5cm) : low cutoff (10-20 ng/mL) - 간암 선별검사 : 중국 및 동남아 (with US -> sensitivity 증가)