㈜메지온 June, 2018.

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1 ㈜메지온 June, 2018

2 발기부전치료제 개발 US FDA에 신약신청 (NDA) 완료 (2015. 01) Warning Letter
1) US FDA가 닥터레디 (Dr.Reddy’s)社 생산공장을 Audit하는 과정에서 cGMP 시설 관리 취약으로, FDA로부터 문제사항을 보완하라는 Warning Letter를 닥터레디社가 받음 ( ) 2) 발생원인 년부터 2015년에 실시된 FDA Inspection에서 2곳의 API Site와 1곳의 Formulation site에서 품질 위반사항 발생 - FDA로 부터 Form 483 받음 3) 유데나필 생산시설은 2곳의 API site 중 한 곳 회사측 대응 닥터레디社와 협의 닥터레디社는 CMC Issue 관련하여 인력을 대폭 늘려 관련 문제를 해결하였으며, 개선된 사항을 근거로 FDA에 공식적인 입장을 전달 ※ cGMP: current Good Manufacturing Practice, API : Active Pharmaceutical Ingredients(원료 의약품), Formulation: 제재, CMC : Chemistry, Manufacturing and Control

3 발기부전치료제 개발 NDA review 결과, CMC 외 다른 parts는 모두 OK (2016. 01. 07, US FDA)
FDA complete response letter.pdf 2nd CMO 계약 체결 (2016) - API: 폴란드 폴파마 (Pol Pharma)社 - Formulation: 캐나다 할로 (Halo)社 - 현재 API 2개 batch 생산 완료/3번째 batch 생산 완료 - Formulation 생산완료 ※ CMO: Contract Manufacturing Organization (생산위탁기업)

4 폰탄수술환자 치료제 개발 임상 1/2상 완료 임상 3상 시험 신청 (IND) 완료, FDA review (2015)
임상시험약 생산 완료 (Dr. Reddy’s에 대한 Warning Letter 前) Dr. Reddy’s 생산 임상시험약 사용 불허 가능성 우려 (Form 483에 의한 warning letter issue 걱정) 회사 대응 US FDA에 이러한 상황에 대한 설명 및 제안서 접수 FDA meeting ( )  기생산된 임상시험약에 대해 미국 내 검증된 Lab에서 retest를 거쳐서 임상시험에 적합한 specification임을 증명하겠다고 함 Letter to FDA Office of Compliance_ pdf FDA로 부터 긍정적 답변 - 굉장히 이례적인 case로, 폰탄치료제의 필요성이 큰 역할을 함 - 현재 치료제가 없는 pediatric rare disease!!

5 폰탄수술환자 치료제 개발 임상 3상 시험 SPA (Special Protocol Assessment) 승인 (2016. 03)
PD Marker : 환자의 산소포화도 (Max VO2) 개선효과만으로 승인 Pivotal 3상 임상시험 (6개월) 데이터 결과만 가지고 승인 Fast Track : 폰탄환자 치료제가 소아희귀질환인 점을 고려하여 6개월의 NDA Review 기간만을 거쳐 승인 판단 (일반 신약의 경우, 검토 기간10개월) IND General Advice final pdf 임상 3상 최종 IND 승인 ( ) SPA Agreement Modification Letter pdf 환자 등록(Enrollment) 개시 ( ) 투자판단 관련 주요경영사항 공시 ( ) Children’s Mercy Hospital IRB승인 후 폰탄 임상 3상 본격개시 폰탄 치료제 용도특허 2015년 7월 용도특허 신청 년 까지 용도특허보호

6 2016년 주요 사항 지적재산권 및 판매권 권리이전 계약 체결
러시아 발렌타(Valenta)社 와 지적재산권 및 판매권 이전 계약 ( ) 유데나필 관련 특허권, 상표권 및 등록/판매권 이전 (러시아) 총 210만불 초기계약금 100만불, 권리이전 완료 후 110만불 폰탄수술 환자 치료제 식약처로부터 임상 3상 IND승인 의약품 임상시험계획 승인( ) 환자등록Site : 서울대, 세종 병원도 추가 예정 국내에서 총 40~50명 수준까지 모집인원 계획

7 2017년 주요 사항 폰탄치료제 기술 수출 검토 글로벌 제약회사랑 접촉예정
폰탄치료제 기술 수출 검토 글로벌 제약회사랑 접촉예정 임상 3상 시험 중간결과에 따라 더 많은 회사로부터 구체적인 제안을 받을 것으로 예상 신규후보물질 진행 상황 전립선암치료제 및 그 외 검토 물질에 대해 License-In 협의 중 경영관련사항 닥터레디 소송 진행 중 1월 13일 뉴저지 법원에 소송자료 제출 소송취지 : 발기부전증 치료제 허가 지연, 미국시장 진출 지연으로 인한 일실손해(Lost Profits)

8 2018년 주요 사항 FUEL 3상 환자모집 완료 400명째 마지막 환자 모집완료 (2018. 06.14)
연내 마지막 환자 6개월 투약 마무리 예정 FUEL시험과 별개로 OLE시험 모집환자 기존 1년 투약에서 추가 1년 연장 EAP(Early Access Program)준비 FDA에 관련 필요자료 제출 준비중 최종허가전에 환자가 투약을 중단하지 않도록 하기 위한 조치 실제 최종허가를 받았을 때 그만큼 많은 환자풀(Pool) 유지 가능 경영관련사항 닥터레디 재판관할권 소송 승리 2018년 4월 13일 뉴저지 주법원 판결 Dr. Reddy’s Limited LLC와 미국 지점 Dr. Reddy’s Limited LLC의 부주의한 허위진술 및 계약위반에 대한 판결 현재 당사는 닥터레디의 계약위반에 대한 본소송 진행 중

9 폰탄 임상 3상시험(Pivotal Study)
임상 디자인 환자수 : 400명 투여기간 : 6개월 Site : 30개 병원(미국 26개 병원, 캐나다 2개 병원, 한국 2개 병원) 환자 연령대 : 12세부터 19세 미만의 폰탄수술 환자 유데나필 (87.5mg) 1일 2회 6개월 투여 무작위, 이중맹검, 위약대조 임상시험 임상 3상 시험 평가항목 Primary Outcome 유산소 운동능력 개선정도(Max VO2) Secondary Outcome 수축기 및 이완기 심실기능 지표 개선도 (MPI) EndoPAT장비를 이용한 혈관(혈액순환)기능 평가지표(PAT Index) 혈장 BNP수치 개선도 (심부전의 Biomarker) ※ Max VO₂: Maximum Oxygen Consumption(최대산소소모량), PAT : Pulse Amplitude Tonometry, MPI : Myocardial Performance Index(심근 능력변화), BNP : Brain-type natriuretic peptide(B형 나트륨이뇨 펩타이드,생체의 혈압조절에 관여), Bio marker : 생체지표

10 폰탄 임상 3상시험(Open Label Study)
임상 디자인 환자수 : 300명 투여기간 : 1년(12개월) Site : 30개 병원(미국 26개 병원, 캐나다 2개 병원, 한국 2개 병원) 환자 연령대 : 12세부터 19세 미만의 폰탄수술 환자 유데나필 (87.5mg) 1일 2회 임상 3상 시험 평가항목 Primary Outcome 장기 안전성 (Safety)지표 확인 Secondary Outcome 최대산소소모량 변화측정(Max VO2) 수축기 및 이완기 심실기능 지표 개선도 (MPI) 혈관(혈액순환)기능 평가지표(InRH) 건강 기능상태 점검(Peds QL) 혈장 BNP수치 개선도 (심부전의 Biomarker) ※ Max VO₂: Maximum Oxygen Consumption(최대산소소모량), MPI : Myocardial Performance Index(심근 능력변화), InRH : Log-transformed reactive hyperemia(혈액순환 기능 평가지표), Peds QL: 건강기능상태 점검, BNP : Brain-type natriuretic peptide(B형 나트륨이뇨 펩타이드,생체의 혈압조절에 관여), Bio marker : 생체지표

11 폰탄 임상 3상시험(Liver Stiffness)
임상 디자인 환자수 : 100명(OLE Study중 100명에 대한 추가실험) MZ101(유데나필, 87.5mg) 1일 2회 1년간 투여 임상 3상 시험 평가항목 Primary Outcome 단심실 청소년 환자의 간 경직도(Liver Stiffness) 에 미치는 영향 확인 간 경직도를 초음파 또는 자기공명영상법(MRI) Secondary Outcome BNP수치에 미치는 약물요법 N-terminal BNP에 대한 약물요법 (NT-proBNP) MicroRNA 측정에 대한 약물치료 효과 간섬유증에 대한 약물효과 (ELF) ※ Liver Stiffness : 간 경직도를 심초음파(Shear)또는 자기공명영상법(MRI)측정 , BNP : Brain-type natriuretic peptide(B형 나트륨이뇨 펩타이드,생체의 혈압조절에 관여), MicroRNA : Ribo Nucleic Acid(혈장 속의 PCR을 통하여 RNA측정), ELF : Enhanced Liver Fibrosis(간섬유증)

12 폰탄 치료제 개발 Timeline 개발 및 상용화 Plan Activity 2015 2016 2017 2018 2019 4Q
Clinical Regulatory P3 SPA Pre-NDA File NDA Commercial Launch Pivotal Phase 3 study Open-Label study Liver Stiffness

13 폰탄시장 분석 환자수 추정 약가 추정 유데나필 VS PDE5i 계열 치료제 폰탄치료제시장 내 경쟁약 평가 가정에 따른 예측모델
Revenue and Margin Forecast 희귀병 치료제 전문회사

14 Fontan Operation Fontan Procedure Target treatment Goal

15 폰탄수술환자 수 - 선천성 심장기형의 약 1%를 차지 단심실증 : 두 개의 심실 중 하나가 없는 선천성 심장기형
- 미국기준으로 1만 명 당 5.3명 단위로 단심실증 환자 출생 - 현재, 연간 2천명 이상의 단심실증 환자 출생 폰탄수술 : 단심실증 유아들에게 최대한 정상적인 심장기능을 수행할 수 있도록 하는 3단계 심장수술 중 마지막 단계의 수술 - 보통 2~3세 영유아 시기에 폰탄수술 완료 - 단심실증 환자의 65%는 폰탄수술을 통해 생존 - 매년 1,270명 정도의 신규 폰탄수술환자 현재 미국에서 29,000명 정도의 폰탄수술환자가 있는 것으로 파악됨

16 유데나필 복용 폰탄수술환자 수 추정 복용 환자수 매년 증가 임상대상 환자군 나이 대는 12세에서 19세 사이 환자로 정의
- 이 나이 대의 청소년기대부터 운동능력 감소 등의 증상이 급속도로 진행됨 - 따라서, 치료제 복용에 의한 약물 효과를 측정하기에 용이함 유데나필 치료제 승인 이후 복용 환자 추정 - 2만 9천명의 환자 중 50% 해당하는 환자 복용 예상 (14,500명) - 그 중 2/3에 해당하는 환자가 12~19세의 주 복용 환자 군 (9,600명) 장기적으로는 19세 이상의 환자도 지속적으로 복용 예정 복용 환자수 매년 증가 폰탄수술 직후 유아기 환자 대상 임상시험 계획 중

17 미국 state 별 보험사 현황 Number of Insurers in the Individual Health Insurance Marketplace (2015) PHN Sites

18 미국 Payer의 다양성 Source of Payment in US Health Care (2015)
Number of people in U.S. covered by type of insurance (2016)

19 미국 보험 약가 선정 System Tier System - 약 사용을 위해 미국 보험회사들이 사용하는 system Tier
Description Typical Patient Cost 1 Generics Very low cost branded $0 to $25 co-pay 2 Preferred branded $15 to $50 co-pay 3 Non- Preferred branded $25 to $75 co-pay 4 Specialty drugs 50% ~ 60% co-pay

20 PDE5I 계열 보험 약가 PAH 적응증으로 보험회사에서 지급
- Revatio는 미국 지역 특허만료 후에도 PAH 제네릭 제품에 대해 보험 적용을 받고 있음 - Adcirca의 경우 대부분 Tier 3 또는 Specialty drugs를 적용 받고 있음 ※ National Medicaid Plan : 정부를 대신하여 보험 업무를 처리해주는 회사, PBM : Pharmacy Benefit Manager 개인가입 보험사, Regional-Health Plan : 지역가입 보험사 QL : Quantity Limits(수량제한), PA : Prior Authorization(사전승인), PAH : Pulmonary Arterial Hypertension (폐동맥고혈압) Respondent Characteristics Size Revatio Viagra Adcirca Cialis National-Health Plan 50% Commercial 50% Medicare 10M For PAH only, Otherwise Denied Not covered PBM(Pharmacy Benefit Manager) 66% Commercial 25% Managed Medicare 6M Generic tier 1, 90 QL/mo Only with rider, Tier 3,6/mo Tier 3,30 QL/mo National-Medicare Plan 100 Medicaid 3.5M PA Specialty Tier Regional Health Plan 84% Commercial % Medicaid 875K Generic tier 1, Otherwise tier 2 with PA Specialty Tier with PA 100% Managed Madicaid 200K Specialty Tier PA Step edit, QL 5/mo for ED. Flexibility for PAH Specialty Tier, PA

21 PMPM (Per Member Per Month)
현재 미국 public healthcare system의 가장 큰 업무 중 하나 환자 1명당 월 사용 비용을 파악하여 그 수치 (PMPM)를 보험 약가 결정에 사용 Refers to the ratio of some service or cost divided into the number of members in a particular group on a monthly basis. For example, if a 10,000 member HMO in one month's time spends $20,000 on cardiovascular surgery, the cost on a PMPM basis would be $20,000 divided by 10,000 equaling $2 per member per month. 환자 1인당 월비용/10,000 = 0.3 * Volume 13, Number 1 Value in Health (2010)

22 폰탄수술치료제 보험 약가 폰탄치료제 약가 검토 연간 60,000불 정도로 보험 약가 책정 예상!!
① 보험사 (국가, 지역, 개인) 전문가들은 희귀의약품 가격으로 보험등록에 긍정적으로 평가 ② 동종계열 적응증 대비 Tadalafil PAH 가격이 연간 40,000불 책정되고 있는 점을 감안하면 Udenafil의 Co-Pay (Tier 3 or Specialty Drugs) 비용 포함할 때 충분하다는 의견 Aggressive Management $60,000 annual cost OR PMPM pricing ≤ $0.20 Higher Fontan population prevalence Passive Management $25,000 annual cost PMPM pricing ≤ $0.10 Low Fontan population prevalence More Active Management $40,000 annual cost PMPM pricing ≤ $0.15 Moderate Fontan population prevalence

23 유데나필 vs PDE5i 계열 치료제 Sildenafil/Tadalafil 폐동맥고혈압(PAH)치료제로 판매 중
- 임상시험 결과 6주 후에 운동능력 향상이 나타남 (연구자 임상시험) - 하루 3번 복용 Udenafil이 다른PDE5i 계열보다 우수한 점 Tadalafil은 요통, 근육통 Sildenafil은 시각장애의 부작용이 있지만 유데나필은 그런 부작용이 없거나 거의 나타나지 않음 약효지속성(24hr) 부분에서 Sildenafil(4hr)보다 우수하여 하루에 두번 먹는 약으로 개발이 가능

24 폰탄 치료제시장 일반적 폰탄수술환자 환자의 나이가 사춘기에 도달할 때, 기능 악화 시작 현재 폰탄환자 치료제 없음
폐 혈액의 흐름을 증가 시킬 수 있는 요인 제한적 불완전한 심실운동에 의해 혈류흐름의 기본적 장애요인을 개선시키기 어려움 환자의 나이가 사춘기에 도달할 때, 기능 악화 시작 청소년 시기에 유산소 운동능력 감소가 뚜렷해 짐 심부전 증상이 일상생활을 위협하는 수준으로 변하며, 20대 초반부터 합병증이 나타나기 시작 단백질 관련 병증, 간경변 등 심부전 증상이 진행되며 최종적으로 사망에 이름 현재 폰탄환자 치료제 없음 Ace inhibitors, beta blokers, aldosterone Antagonists, inotropic drugs는 심한 심부전증과 같은 합병증 등의 경우 부분적으로 사용 일반적인 폰탄수술환자에게 효과 있는 치료제는 없음

25 폰탄 치료제시장 Sildenafil/Tadalafil이 폰탄치료제시장 침투가 힘든 이유
다른 계열의 물질은 폰탄치료제로 개발하고 있지 않음 - Sildenafil, Tadalafil은 기존 치료제(ED, PAH) 시장에서 특허만료 또는 만료를 앞둔 시점이라 개발 니즈가 약했음 폰탄환자 치료제로서 신약허가 받지 못한 경우, off-label로 처방 후 환자들에게 문제가 생길 경우 의사들 입장에서 소송이슈 있어서 쉽게 처방하기는 쉽지 않음 - 허가 받은 동일계열 약물이 있을 경우, 그 약물을 처방/사용하는 것이 일반적임 Udenafil은 다른 PDE5 계열 약과 비교하여 부작용측면에서 가장 우수하며, 특히 청소년기 폰탄 환자에게 가장 적합한 약이라 할 수 있음

26 가정에 따른 예측모델 가격과 기간에 대한 가정 판매예상일자 : 2019년 2Q 환자수 : 9,600명
환자수 : 9,600명 신규유입 환자군(연간) : 1,270명 현재 실데나필 사용률 : 15% (off-label) 현재 PDE5I 복용 환자 중 첫해 유데나필 : 10% , 3년째 유데나필 사용률 : 25% Naïve PDE5I 환자군 내 PDE5I 최대 사용률 : 80% 신규 PDE5I 복용 환자군 중 Udenafil 복용 환자 비율: 90% 연간 약가 : 4만불(하루 기준 110불) 예상 co-pay: 신규 환자 80%에 환자부담금 각 5천불씩 총 610 만불 (year 3) 가격인상 : 매년 3%인상 평균 Sales/Marketing 비용 (year 1-3): 1,670만불

27 Revenue and Margin Forecast
2018년 말 처음 출시가 이루어진 후 2027년도까지 환자수가 13,000명 수준으로 늘어날 것 제네릭 제품 출현에 따른 경쟁제품 처방 간섭요인도 출시 후 10년 동안 지속적으로 감소할 것으로 예상 단기적으로 2027년까지 연간 3억불 시장 가능 회사는 2032년이 되면 안정적인 4억불 시장 진입 예상

28 희귀병 치료제 전문회사 Alexion – 발작야간혈색뇨증(상용화)
※ 발생야간혈색뇨증 : 혈관내 용혈로 인해 발생하는 매우 희귀한 질환 Biomarin – 폼페병 (임상 3상 진행 중), 연골부전( 임상2상 진행 중) ※ 폼페병 : 희귀한 유전 대사 질환으로 몸의 에너지 원천인 당원이 축적되어 생기는 병, 연골부전 : 연골의 뼈 형성 능력에 장애가 있는 질환 Spark – 망막 이영양증(임상 3상 완료) ※ 망막 이영양증 : 망막의 바깥에 있는 세포층에 있는 유전자 변이로 인한 희귀 실명 질환 PTC Therapeutics – 넌센스 변이 뒤센 근이 영양증(임상3상 진행, 미국기준) ※ 넌센스 돌연변이 환자 : 질환의 진행상황이 조금 더 빠르게 진행 Acorda Therapeutics –발작 후 걸음장애 (임상2상완료), 심장질환(1상완료) ※ 발작 후 걸음장애 : 다발성 경화증 환자의 걸음걸이에 도움을 줌 Sucampo Pharmaceuticals - 비미란성 위식도염질환(임상2상완료) Supernus – 항간전제(상용화) ※ 항간전제 : 다양한 형태의 간질에서 일어나는 발작의 정도를 완화하거나 발작을 방지하는 약물 Retrophin – 사구체 경화증(임상2상 완료) ※ 사구체경화증 : 신경안의 작은 혈관더미에 흉터가 생기는 것 Shire – ADHD, 궤양성대장염, 유전성 혈관부종, 점액류다당류증 등 (상용화)

29 희귀병치료제 회사 및 Valuation (mm USD) 42,326 3.7 23,906 11,396 946 612 30,742
Market Cap (10/05/2017) PSR Employees Sales OP NP Shire 42,326 3.7 23,906 11,396 946 612 Actelion 30,742 12.7 2,624 2,417 788 694 Alexion Pharmaceuticals 27,160 8.8 3,121 3,084 708 399 Biomarin Pharmaceuticals 15,708 14.0 2,293 1,116 -799 -630 Supernus Pharmaceuticals 1,604 7.4 363 215 54 91 PTC Therapeutics 519 6.3 304 82 -132 -142 Retrophin 669 5.0 135 133 -53 -47 Sucampo Pharmaceuticals 490 2.1 139 230 56 18 ※PSR : Price per Sales Ratio

30 Competitive Assessment
Therapeutic Class Brand(Molecule) Company ERAs Tracleer(Bosentan) Actellion Volibris/Letairis(ambrisentan) GSK/Gilead Opsumit(macitentan) PDE5 Inhibitors Revatio(sildenafil) Pfizer Adcirca(tadalafil) Eli Lilly/United Therapeutics Udenafil Mezzion sGC stimulators Adempas(riociguat) Bayer Prostcyclin derivatives Flolan(epoprostenol) GSK Veletri(epoprostenol) Ventavis(iloprost) Remodulin(treprostinil) United Therapeutics Tyvaso(treprostinil) Orenitram(treprostinil)

31 감사합니다 주식회사 메지온(Mezzion Pharma Co.,ltd.) 서울시 강남구 테헤란로 87길 35 C&H빌딩 3층
Tel : , Fax :