[ASPECCT ]A randomized, multicenter, open-label, phase 3 Study to compare the Efficacy and safety of Panitumumab and Cetuximab in subjects with previously.

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1 [ASPECCT ]A randomized, multicenter, open-label, phase 3 Study to compare the Efficacy and safety of Panitumumab and Cetuximab in subjects with previously treated, Wild-type KRAS, metastatic Colorectal cancer 서울대병원 임상시험센터 최윤희 연구간호사

2 <목차> 결장직장암 질병 및 치료 실험계획 선정/제외기준 치료절차

3 1.(1) 질병 *결장 직장암(CRC) 남녀 모두에서 세번째로 흔한 암
남성에서 새로 발병하는 748,180 건의 암 중 약 10% 여성에서 새로 발병하는 692,000건의 암 중 약 10% ( Jemal et al,2008) *최근자료: *새로 진단된 환자중 15~20% 진단시 전이성 질환 전체 환자중 최대 50%에서 궁극적으로 전이성 질환 발생 (Kindler and Shulman,2001;MaLeod et al,2000) *진단시 조기에 진단,장점막 국한-> 5yr 생존률 93% (T1N0M0) 인접기관과 림프절 침범-> 5yr 생존률 67% (TxN1M0) 광범위한 전이성 질환-> 5yr 생존률 8% (TxNxM1) (Pazdur et al,1999;Kindler and shulman,2001)

4 1.(1) 질병 *대부분 원인은 선종성 용종에서 발생 *대장점막의 비정상적인 증식으로 암유전자 돌연변이의 활성화
(육안적 관찰되는 점막 표면의 돌출, 병리학적으로 비종양성, 과오종과증식성 점막증식 또는 선종성 용종으로 구분) *대장점막의 비정상적인 증식으로 암유전자 돌연변이의 활성화 종양억제유전자의 소실이 함께 관여 *선종성 용종이 임상적의미가 있는 크기의 성장까지 5년이상 걸리므로 대장내시경을 3년에 한번 정도 시행 권장 *대장직장암 발생 위험인자: 식이(고칼로리,동물성 지방) 유전적요인 및 증후군 (대장용종증, 유전성 비용종성 대장암,염증성 장질환) 등등

5 1.(1) 질병 *증상 대장암 종양 위치에 따른 증상 -우측대장암 : 설사, 소화불량, 복부팽만, 복통,
빈혈에 의한 제반증상, 체중감소, 근력감소, 덩어리가 만져짐 -좌측대장암 : 배변습관변화, 변비, 혈변/점액변, 장폐색 -직장암 : 변비 혹은 설사, 혈변, 배변후 변이 남은느낌, 배변시 통증

6 1.(2)치료 *내시경 또는 방사선학적 검사로 발견 수술 *이학적검사,흉부방사선촬영,생화학적 간기능검사, CEA
전이 병변의 존재 확인 검사 필요!! *장막층 침윤이 동반경우 골반부 방사선치료 시행으로 재발 감소 (수술시 협소한 골반강 해부학적 구조상 철저한 절제에 한계)

7 1.(2)치료 -대장암 제1기(T1~T2N0M0) 근치적 수술후 추가 치료없이 경과관찰
근치적 수술후 항암화학요법 -직장암 제3기(T3~T4N0M0) 근치적 수술후 방사선 치료/항암화학요법 또는 수술전 방사선치료/항암화학요법 -대장암 제4기 환자 수행 능력에 따라 항암화학요법 필요한경우 고식적 수술이나 방사선치료를 검토할수있음 기타의 병용요법은 다기관 연구결과에 의해 선택될수 있음

8 1.(2) 치료 -항암화학요법: 플루오로피리미딘,5-플루오로우라실(FU) 이리노테칸,옥살리플라틴 -표적요법:
2009년 기준 결장직장암치료제로 세툭시맙(얼비툭스) ☞ 표피성장인자 수용체 작용 파니투무맙(벡티빅스) ☞ 표피성장인자 수용체 작용 베바시주맙(아바스틴) ☞ 혈관내피성장인자에 작용 승인을 받았다.

9 1.(2)치료 -세툭시맙 이리노테칸 기반요법 불응성 EGFr 발현종양 에서 전이성 결장직장암 환자에서 -파니투무맙
이리노테칸과 병용 or 단독 요법 FDA승인 및 EU, 다른 지역에서 라이선스 권한 받음 유럽인체의약품의원회에서 KRAS wild type 환자에게 항암요법과 병용 or 단일제제 사용승인함. -파니투무맙 미국FDA와 호주 TGA로부터 EGFr 발현 and KRAS wild type 5-FU,이리노테칸, 옥살리플라틴 포함요법에 불응성인 전이성 결장직장암환자에게 단일제제 사용 권한받음 -베바시주맙(항혈관내피성장인자:항VEGF) 미국과 유럽연합 모두 정맥내 5-FU 기반 항암화학요법과 병용하도록 승인받았으며 전이성 결장 직장암 환자의 일차 또는 이차 치료제로 사용하도록 승인

10 EGFR Signaling Pathway
EGFr은 세포 표면 단백질로서 많은 결장암에서 과도하게 발현되며 항암화학요법에 대한 저항 및 생존 단축과 관련있는 음성 예후 인자인것으로 제안되었다.수용체는 리간드 표피 생성인자,TGF-a, 암피레귤린, 베타셀룰린, 에피레귤린, 헤파린 결합EGF에 결합하고 이를 통해 수용체의 이합체화(dimerization),자가인산화(autophosphorylation) 및 활성화가 일어나 종양 전이와 증식을 일으키는 것으로 생각된다. 이후 최소한 세가지 하류세포내 신호전달 경로의 활성화는(Ras-Raf-MAPK경로, PI3K-Alt경로, protein kinase C-Jak/Stat경로) 종양성장과 생존에 관여하는 유전자의 전사를 유도하는 것으로 생각된다.

11 Panitumumab 역할 수용체에 대한 리간드 결합을 차단하여 항종양 효과를 발휘하여 수용체 활성화와 하류신호전달 경로를 막는다. 만약 하류의 효과기 분자 중 하나이상에 변이형이 포함되어 이분자가 구조적으로 활성을 갖는다면 수용체 차단은 종양 성장에 효과가 거의 없거나 전혀 없을 수 있다.

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13 1.(3) Panitumumab Vs Cetuximab
배경 인간에 EGFr에 대하여 작용하는 친화도가 높은 인간 IgG2 단클론 항체 EGFr에 대하여 특이적으로 작용하는 키메라 단클론IgG1항체 전임상 약리학 In vitro시험에서 리간드 유도성 EGFr 자가 인산화 및 세포외 산성화, 세포증식, 종양세포에 의한 혈관형성 인자의 생성을 포함하는 EGFr 의존성 세포반응을 억제한다는 것이 입증됨. In Vitro분석 및 In vivo동물시험에서 EGFr 수용체 관련 kinase 인산화 활성화 차단으로 세포성장억제, 세포자멸유도, matrix metalloproteinase 및 혈관내피성장인자 생성을 감소시키는 것으로 나타남. 임상적  안정성  경험 (이상반응) 피부관련독성(91%):경증~중등증 파니투무맙에 대한 주입반응은 드물었다 .(전 처치 이루어지지 않음; 시판 후 중증의 주입반응은 1%미만, 드물게 생명을 위협하는 결과(0.01%미만) 보고됨 여드름모양 발진(89%), 피로(89%), 복통(59%), 호흡곤란(48%) 영구중단을 요하는 중증 주입반응(G3~4)은 1373명의 환자 중 2~5% 생명을 위협하는 결과는 1명의 환자에서 발생. 중증주입반응의 약  90%는 항히스타민으로 전처치에도 불구하고 1st 주입 시 나타남.

14 2. 실험계획 1) 가설: 일차적인 가설은 파니투무맙이 전반적 생존율에 있어 세툭시맙보다 비 열등하다는 것이다.(즉, 파니투무맙의 최적의 보조요법에 대하여 상대적으로 세툭시맙의 전반적 생존율 이익의 최소한 50%를 유지한다) 2) 실험설계: 공개군, 다기관, 무작위배정 제 3상시험으로 약 1000명의 피험자를 등록하기로 계획되어 있다. 지역(북미와 서유럽과 호주 VS 나머지 지역) 및 ECOG 수행능력상태에 따라(0 또는 1 VS 2) 따라 층화 무작위배정되어(1:1비율) 파니투무맙과 세툭시맙을 투여받을것이다. 3) 시험기관의수: 북미, 유럽, 아시아, 그리고 남미에서 약 250곳의 시험기관이 참여 4) 추정되는 시험기간: 피험자 모집기간은 약 24개월/ 치료기간은 피험자의 질병진행, 불내약성, 동의철회 또는 사망시까지 치료 최대 시험기간은 약4년이다.

15 3. 선정/제외기준 *선정기준: 질병관련 -조직학적으로 또는 세포학적으로 확진된 결장 또는 직장의 선암종 진단.(전이성 질환)
-임상시험계획서에 명시된 검사에 따라 정상형 KRAS 종양상태(원발성 종양 또는 전이성 병변으로부터 얻은 포르말린에 고정된 파라핀 포매 종양 조직을 생물학적 표지 검사를 위하여 제출해야 한다) -ECOG 수행능력상태 0,1 또는 2 -RECIST 버전 1.1에 따라 측정 가능한 또는 측정 불가능한 질환 -전이성 질환에 대해 이리노테칸을 포함하는 이전의 요법 및 전이성 질환에 대하여 옥살리플라틴을 포함한 이전의 요법이 실패했어야 함. 옥살리플라틴 및 이리노테칸은 순차적으로 또는 병용하여 투여했을 수 있다.(실패는 질병진행;임상적 또는 방사선학적; 또는 요법에 대한 불내성으로 정의된다. 보조항암요법을;이리노테칸 또는 옥살리플라틴 포함 요법 중 한가지로; 완료한후 6개월 이내에 재발이 진단된 피험자는 전이성 질환에 대한 이전의 요법이 실패한 것으로 간주될것이다.) -이전에 어떠한 때에라도 결장직장암을 치료하기 위하여 thymidylate synthase 억제제(예:플루오로우라실,카페시타빈,랄티트렉시드 또는 플루오로우라실-우라실)투여받았어야 한다. *선정기준: 인구학적 -18세 이상의 남녀 *선정기준: 윤리적 시험 특정의 어떠한 절차라도 실시전 독립적 윤리위원회/임상시험 심사위원회의 승인을 받은 서면 으로 피험자는 동의서를 이해하고, 서명하고, 날짜를 쓸 능력이 있음.

16 3.선정/제외기준 *선정기준: 실험실(무작위배정 전 10일 이내) *제외기준: 질병 *제외기준: 약물
-혈액학적기능: ANC ≥1.5 x 109/L , PLT ≥ 75 x 109/L, Hb ≥ 8.0 g/dL -크레아티닌 ≤ 1.5 x ULN -간기능: AST ≤ 3 x ULN(간전이일 경우 ≤5 x ULN), ALT ≤ 3 x ULN(간전이일 경우 ≤5 x ULN) T.Bil ≤ 1.5 x ULN -대사기능: Mg ≥정상 하한 -무작위 배정 전 72시간 이내의 임신검사 결과 음성(가임기 여성에 대해서만) *제외기준: 질병 -치료가 필요한 증상성 뇌전이 -다른악성 종양과거력으로 다음은 제외 (완치목적으로 악성종양치료를 받았으며 무작위배정 전 5년이상 알려진 활성질환이 존재하지 않으며 치료담당의사에 의하여 재발위험이 낮은것으로 생각됨/ 적절하게 치료된 비 흑색종 피부 암 또는 악성 흑점으로서 질환에 대한 증거가 없음/ 적절하게 치료된 표재성 자궁경부암으로서 질환에 대한 증거가 없음/ 전립선상피내종양으로서 전립선 암의 증거가 없음) *제외기준: 약물 -임상시험계획서에 명시된 어떠한 제제 또는 이들의 부형제에 대해서라도 알려진 과민반응 항-EGFr항암요법(파니투무맙,세툭시맙) 또는 소분자 EGFr억제제치료(게피티닙,엘로티닙,라파티닙) -무작위배정전 30일이내 항종양요법(항암요법,호르몬요법,면역요법,항체요법,방사선요법) 또는 임상시험용 의약품 또는 요법, 피험자는 어떠한 급성 독성으로부터라도 회복되어야 한다.

17 3.선정/제외기준 *제외기준: 일반적사항 -이 시험 이전에 무작위배정 된 피험자 -무작위배정 전 30일 이내 다른 임상시험절차
-다른 임상시험용 장비 또는 약물 시험에 현재 등록되어있거나 종료후 30일 이내임 -무작위배정전 28일 이내 대 수술(전신마취요구), 어떠한 수술로 관련 독성에서 회복 -임상적으로 유의한 심혈관계 질환 (불안정 협심증, 증상성 울혈성 심부전, 중대한 비조절성 심장 부정맥등) -무작위배정전 지난 6개월 이내의 심근경색 -간질성 폐질환(ILD) 과거력(간질성 폐렴, 폐섬유증 또는 baseline 흉부CT or MRI 증거) -의학적 또는 정신적 상태 또는 실험실 비정상으로 시험자의 의견에 따르면 시험참여 또는 임상시 험용 의약품 투여와 관련된 위험을 높일수 있거나 또는 결과 해석에 간섭을 할 수 있는 경우 -피험자가 임신중이거나 모유수유를 하고 있거나 치료기간 중 또는 치료 종료후 6개월 이내 임신을 하려고 계획하고 있는 경우 -피험자가 치료받는 동안 또는 치료 종료후 추가적으로 6개월 동안 매우 효과적인 피임방법을 사용할 의사가 없는경우(남성 및 여성) -인간면역결핍바이러스 감염에 대하여 알려진 양성 검사 결과 (임상적으로 의심되지 않는 경우에는 검사가 요구되지 않음) -전신적 치료가 요구되는 활성 감염 또는 무작위 배정 전 14일 이내의 모든 조절되지 않는 감염 -서면 피험자 동의를 제공하고 시험절차를 따르는 피험자의 능력을 저하시키는 어떠한 질환이라도 피험자에게 있거나 피험자 시험의 요건을 따를 의지와 능력이 없음

18 4. 치료 1.Panitumumab 용량,투여,일정 -시작용량:6 mg/Kg (총용량은 10mg 미만이내 반올림)
-baseline기준 체중 10% 변화시 재계산 -발열성 물질 제거(pyrogen-free) 0.9%식염수 USP/PhEur 에 권장 총량으로 희석 -비발열성, 저단백 결합필터와 0.2 혹은 0.22마이크론 인라인필터를 이용하여 말초선 또는 유치도관을 통해 주입펌프 또는 중력점적으로 정맥투여 1hr(+/- 15 min) -최초 주입을 잘 견딘다면 이후 주입은 30min(+/- 10min) 1000mg를 초과하는 용량은 150ml 희석 60~90min(+/-15 min)

19 4. 치료 2. Cetuximab 용량,투여,일정 -최초(부하)용량은 400mg/m 이후 용량은 250mg/m
-baseline 피험자 체표면적(BSA) 기초하여 계산됨 (체중 10% 변화시 재계산) -주입펌프, 중력점적, 또는 시린지 펌프를 통해 정맥 투여 -초회용량 120분 주입권고/이후 60분 (+/- 15분허용) -cetuximab 2mg/mL 인 경우 투여동안 pore size 2 마이크로미터 인라인 필터로 여과해야하며 5mg/ml 인-라인 여과가 필요치 않다.

20 4. 치료 -전처치 Panitumumab 전처치 요구되지 않음. cetuximab 투여전 H1 길항제를 투여전 30~60분
정맥내 투여 주입동안 그리고 최소 1시간 동안 가능성 있는 주입관련 부작용 조기징후가 있는지 피험자 상태를 규칙적으로 점검하는 것이 권장됨.

21 4.치료 -EGFr 표적 항체 요법의 중단 주입관련 반응에는 CTCAE v3.0의해 정의된
사이토카인 유리 증후군/급성 주입반응 및 알러지/과민반응 포함 G1~2:주입속도 50% 낮춤 G3~4:즉시,영구적 주입 중단

22 4.치료 -EGFr 표적항체와 관련 피부 독성의 선제적 관리 *Panitumumab 및 cetuximab 투여 피험자들의
피부독성은시험기관의 표준절차에 따라 관리해야함. (피부보습제/일광차단제/ 국소스테로이드(1% hydrocortison cream)/ 경구용항생제(테트라싸이클린/독시싸이클린)) *태양노출을 피함 *건조증을 막기위해 알코올 없는 연화제크림 보습제 사용 *중복감염경우 정맥내 항균제 또는 항진균제를 적절히 사용

23 4.치료 -용량감량

24 4.치료 -흔한 EGFr-표적 항체요법 독성의 관리 1)설사:신부전 예방위해 공격적 관리(ex>지사제,전해질보충)
2)전해질:저마그네슘혈증(경구,비경구투여 정상범위 유지) 혈청 칼륨과 칼슘 평가 및 관리 3)폐독성:간질성 폐질환(ILD)관찰됨(치료중단) -병용요법:적절한 보조 치료를 제공하기 위해 금기요법을 제외한 병용약물 또는 치료 처방 할수 있음 -금기요법: 시험약 외 항 EGFr 표적제제, 실험 또는 승인된 항종양요법, 항암화학요법또는 방사선 요법(고식적 방사선 요법은 예외임) 마지막 투여후 7일까지 선택적 수술 금지

25 감사합니다.