면역반응과 세포상호작용 Cellular Interaction in Immune Reaction 담당교수 : 윤유식 제 1 의학관 301 호

적응면역의 첫 단계는 항원제시세포가 항원을 포획하여 lymph node 로 이동한 후 T cell 에 항원을 제시하는 것이다. 대표적인 항원제시 세포는 수지상세포 (Dendritic cell) 이다.

3 종의 항원제시세포가 존재한다. 수지상세포 (Dendritic cell) 대식세포 (Macrophage) B cell 이들은 lymph node 의 서로 다른 구역에 분포한다.

3 가지 항원제시세포 수지상세포 (Dendritic cell) 대식세포 (Macrophage) B cell

미경험 T 세포 (naive T cell) 은 말초 lymph node 에서 항원제시세포의 MHC:peptide 복합체와 결합하면 100 배 이상으로 증식하여 effector T cell ( 효과 T 세포 ) 로 분화된다.

미경험 T cell 과 항원제시 세포의 초기 결합에는 integrin(LFA-1) 과 Intercellular Adhesion Molecule (ICAM) 이 관여한다. ICAM 은 lmmunoglobulin 과 유사한 구조의 단백질로 미경험 T cell 과 항원제시세포 간의 초기 결합에 작용한다. ICAM: Intercellular Adhesion Molecule

Integrin 과 ICAM 에 의한 미경험 T cell 과 항원제시세포간의 초기결합은 특이적 항원인식 (T cell receptor+CD4 와 MHC:peptide 결합 ) 으로 안정화 된다.

항원제시세포에 의한 T cell 의 증식 및 활성화는 T cell receptor+CD4 와 MHC:peptide 에 의한 특이항원자극과 더불어 공동자극 (costimulation) 이 필요하다.

공동자극 (costimulation) 인자는 항원제시세포의 B7 단백질로 T cell 의 CD28 과 결합하여 공동자극신호를 전한다.

B7:CD28 에 의한 공동자극은 T cell 로 하여금 CTLA-4 단백질을 생산하도록 유도 CTLA-4 은 B7 과 결합하여 CD28 에 의한 공동자극을 끝낸다.

B7:CD28 에 의한 공동 자극 없이 TCR:CD8 과 MHC:peptide 의 특이항원자극만 받은 T cell 은 Anergy( 아너지 ) 상태가 된다. 아너지 상태 : 더 이상 자극받아도 활성화 될수 없는 상태 가 된다. 아너지 반응은 self 항원에 대한 면역반응 억제에 중요하다.

B7:CD28 공동자극 없는 MHC:peptide 특이항원자극은 anergy 를 유발하며, 이는 self 항원에 대한 면역관용 (tolerance) 를 일으키는 원인이 된다.

수지상세포 (Dendritic cell) 은 말초기관에서 항원을 섭취하여 항원처리 (antigen processing) 를 거쳐 미성숙 T cell 에 항원을 제시 (antigen presentation) 한다. 수지상세포는 Lymph node 에 도착 한 후 공동자극인자 B7 을 발현한다 따라서 T cell 활성화는 lymph node 에서만 일어나게 된다..

대표적인 수지상 세포는 피부의 Langerhans cell 이다

대식세포에 의한 항원제시 (Antigen Presentation) 대식세포는 bacteria 항원 을 효과적으로 T cell 에 제시한다. 보조자극인자 B7 의 발현을 돕기위해 처리 하는 bacteria 를 보강제 (adjuvant) 라고 한다.

B cell 은 표면 항체에 결합된 항원을 MHC 에 결합시켜 T cell 에 제시한다.

MHC:peptide 에 의한 특이항원자극과 B7:CD28 공동자극으로 활성화된 T cell 은 Interleukin-2 (IL-2) 라는 성장인자 및 receptor 를 발현한다. IL-2 와 IL-2 receptor 는 서로 결합하여 T cell 의 증식을 유도한다.

IL-2 와 IL-2 수용체의 결합은 T cell 의 증식을 유도한다.

IL-2: IL-2 receptor 결합에 의해 증식된 T cell 은 effector T cell 로 된다. Effector T cell 은 더 이상 B7 보조자극이 필요없다.

IL-2 에 의해 증식된 effector T cell 은 세포 막 단백질의 변화를 일으킨다. VLA-4 는 integrin 의 일종으로 effector T cell 로 하여금 감염부위의 혈관벽에 부착을하고 혈관벽을 통과하여 감염 부위로 모이게 유도한다.

CD4 T cell 은 IL-2 에 의한 증식후 Th1 cell 과 Th2 cell 로 분화한다. Th1 cell 은 대식세포를 활성화 시키고 Th2 cell 은 B cell 을 활성화 시켜 항체생산 을 유도한다.

IL-2 에 의해 유도되는 3 종류의 Effector T cell CTL Th1 Th2

Effector T cell 은 만들어내는 효과분자 가 서로 다르다. CTL Cytotoxin + Fas ligand Th1 or Th2 Cytokine + CD40 ligand Th1 cytokine : IFN, TNF Th2 cytokine : IL4, IL5

대표적 Cytokine IL-2 : T cell growth IL-4 : B cell Growth TNF-α TNF-β IFN-γ : 대식세포 활성화

CD8 T cell 은 표적세포의 계획세포사 (apoptosis) 를 유도한다. 계획세포사 : apoptosis, programmed cell death, cellular suicide 비교 : necrosis ( 괴사, 독성물질에 의한 세포의 수동적 죽음 )

CD8 T cell 에 의한 virus 감염세포살해 CD8 T cell 과 Target cell 의 초기 결합은 Integrin(LFA-1) 과 ICAM 의 결합 으로 시작되며, MHC:peptide+TCR:CD8 결합으로 안정화된다. Effector CD8 T cell 은 B7 보조자극 없이 Target cell 을 살해한다.

Cytotoxin Cytotoxic T cell 에 의해 분비되는 Cytotoxic Protein

Perrforin 은 표적세포의 세포막에 구멍을 만든다

Th1 cell 은 bacterial peptide 를 제시하는 감염된 대식세포를 활성화시켜 감염된 bacteria 를 살해하도록 유도한다. CD40 ligand 와 IFN-γ 가 대식세포 활성화를 위해 필요하다

Th1 cell 의해 활성화된 대식세포는 TNF-α, TNF-α receptor Nitric oxide (NO), Superoxide (O 2 ·) 를 만들어 내어 내재된 Bacteria 를 살해한다.

활성화된 Th2 cell 은 B cell 의 증식을 유도하고 Memory cell( 기억세포 ) 와 항체를 분비하는 plasma cell 로 분화를 유도한다. TCR:CD4 와 MHC II: peptide 의 특이 항원 제시 외에도 IL-4 와 CD40 ligand 에 의한 자극이 필요하다. 활성화된 Th2 cell 은 항체를 만드는 것을 도우므로 helper T cell 이라고도 한다.

IL-4 는 IgM 의 생산을 억제하고, IgG1 과 IgE 의 생산을 촉진한다. (Allergy)