서울대학교병원 약제부 강래영 Rph, BCOP 보조적 치료 서울대학교병원 약제부 강래영 Rph, BCOP 2015년 10월 약물치료학

I. 호중구 감소성 발열 암환자에서 감염과 그로 인한 합병증은 주된 사망 원인 중 하나 항암화학요법으로 인한 호중구감소증(neutropenia)이 있는 성인 암환자에서 감염의 예방, 진단 및 감염과 그 합병증 치료를 위한 약물요법 ‘ 국내자료를 근거로 한 호중구감소성 발열 환자의 경험적 치료 지침’ 역학 항암화학요법으로 인한 호중구감소증이 있는 경우, 고형암 환자의 10-50%, 혈액암 환자의 80% 이상에서 호중구감소성 발열을 경험 호중구 감소증이 있는 암환자에서 발열이 발생한 경우, 30-40%는 미생물학적으로 확인된 감염 (microbiologically documented infection, MDI)에 의한 것으로, 그 중 반 정도는 세균혈증(bacteremia)이 원인임 그 외 30-40%는 임상적으로 확인된 감염 (clinically documented infection, CDI)이며, 흔한 발생부위는 위장관, 폐, 피부 등 나머지 약 30%는 감염의 징후로서 발열만을 보임 호중구 수가 100/mm3 미만으로 감소하는 중증의 호중구감소증이 있는 경우 감염발생과 사망의 위험도가 특히 높다

병태생리 호중구 : 세균이나 바이러스 같은 미생물이 외부에서 인체에 침입할 경우 방어작용을 하는 선천성 면역(innate immunity)에서 매우 중요한 요소 특히 호중구감소증 환자는 염증반응을 나타내는데 필요한 백혈구가 부족하기 때문에 정상 백혈구 수를 가진 환자들에게서 흔히 나타나는 염증 소견이 발열 이외에는 잘 나타나지 않는 경우가 많음 일부 치료약제는 세포면역과 체액면역의 기능저하를 유도 - Corticosteroid : T lymphocyte와 macrophage에 작용하여 세포면역 저하 유발 피부, 점막 등 신체장벽의 손상 병인 국내 : 그람음성균 > 그람양성균, 최근 국내도 중심정맥 카테터 삽입술 등 침습적 시술의 증가, 강력한 항암제에 의한 구내염 빈도 증가, 예방적 항균요법 등에 의해 그람양성균의 비중이 증가하고 있음 그람양성균 : Streptococcus, coagulase-negative staphylococcus, Staphylococcus aureus, Enterococcus, Methacillin Resistant Staphylococcus aureus (MRSA) 그람음성균 : Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumonia 혐기성균 : Enterobacter, Serratia, Citrobacter Candidemia, aspergillosis : 7일 이상 광범위 항생제를 투여 받았으나 증상의 호전이 없는 호중구감소성 발열 환자의 약 1/3에서 전신적 진균 감염이 보고됨, 사망률이 약 35-50%, 동종조혈모세포 이삭을 받은 환자에서는 약 80%의 사망률 Herpes simplex virus (HSV), Pneumocystis jiroveci, toxoplasma gondii

임상증상 호중구 감소증 : 절대호중구수(absolute neutrophil count, ANC) 500/mm3 미만 or 1,000/mm3 미만이면서 2-3일 내에 500/mm3 미만으로 감소할 것이 예상되는 경우 발열 : 고막 체온계 측정시 38.0℃ 이상 or 액와 체온계로 측정시 37.5 ℃ 이상 진단 감염의 원인이 되는 부위의 신체 검진: 구강점막, 부비동, 귀, 흉부, 복부, 피부, 손톱 주위, 사타구니, 항문 주위, 질 주위, 혈관카테터 삽입 부위, 골수 생검 부위 등 미생물 배양검사 : 항생제 투여 전!!!! 최소 2쌍 실시 혈액검사 : complete blood cell count, differential blood count, blood urea nitrogen, creatinine, electrolytes, total bilirubin, liver function test 등 감염 증상 및 징후가 있을 경우 그에 따른 적절한 검사 동반 약제에 의한 약열, 수혈 및 백혈구 촉진인자 사용에 의한 발열 등 비감염성 원인으로 인한 발열을 감별해야 함.

예방적 항생제의 사용 감염발생 위험도 저위험군 : 7일 미만의 호중구 감소기간 예상 (대부분의 고형암) 예방적 항균제, 항진균제의 사용 권고하지 않음 중등도 위험군 : 7-10일의 호중구 감소기간 예상 (동종조혈모세포이식, 림프종, 다발성 골수종, 만성림프구성 백혈병, fludarabine이나 clofarabine 사용) 고위험군 : 10일 이상의 호중구 감소기간 예상 (동종조혈모세포이식, 급성 백혈병으로 관해 또는 공고요법, alemtuzumab 사용) 예방적 항균제 : Levofloxacin 500mg PO qd or Ciprofloxacin 500mg PO bid 예방적 항진균제 (장기간의 호중구 감소증 예상) - Posaconazole 200mg PO tid or Itraconazole 2.5mg/kg PO bid (soln) - Fluconazole 50-400mg PO/IV qd - Amphotericin B 0.2mg/kg/day IV (or 0.5mg/kg 주3회) or Liposomal amphotericin B 50mg IV q48hr 예방적 항진균제 (조혈모세포이식) - Posaconazole 200mg PO tid or Fluconazole 400mg PO/IV qd or Micafungin 50mg IV qd or Itraconazole 200mg IV 후 200mg PO (soln) (HSV 혈청검사 양성인 고위험군 환자) 예방적 항바이러스제 - Acyclovir 400mg PO tid-qid or 250mg/m2 IV q12hr - Valacyclovir 500mg PO bid-tid Pneumocystis Pneumonia (PCP) : 동종조혈모세포이식 받은 경우 sulfamethoxazole-trimetoprim 160/800mg 격일(주3회) 복용으로 예방

초기 항균요법 열이 발생한 모든 호중구감소증 환자는 발열 즉시 경험적 항균제 투여 심각한 감염 합병증에 이환될 가능성을 판단 : MASCC or NCCN

저위험군 환자에서 초기 단일 주사항균제의 선택은 Pseudomonas에 대한 항균력이 고려되어야 함. Carbapenem계 항균제는 광범위한 항균력을 가지나, 내성균 발생 위험성을 고려하여 많은 기관에서는 필요한 경우에 한해서 사용을 고려한다. Aminoglycoside는 신독성과 이독성을 유발할 수 있으므로 주의 (특히 신독성 약제 병용시!) : 최근 1일 1회 요법이 다회요법과 비교하여 동등한 효과를 지니며 신독성도 덜한 것으로 보고하고 있으므로 고려해 볼 수 있다. 초기 발열에는 MRSA같은 내성균의 빈도가 낮으므로 내성균 출현등을 우려하여 초기 항균요법에 glycopeptide (vancomycin)은 포함하지 않는 것이 권장됨.

초기 항균제를 사용한 후 3-5일이 경과하였으나 발열이 지속되는 경우 비세균성 감염, 항생제 내성, 부적절한 약물 용량 및 기타 원인으로 인한 발열 등을 재평가 환자 상태가 불안정하다면 항균제를 추가하거나 변경하여 항균 범위를 넓힌다. 경험적 항진균제의 투여 고려

II. 항암제 유발 구역구토 항암치료를 받는 암환자에를 가장 흔히 괴롭히는 증상 환자의 영양 및 수분섭취를 제한하고 일상생활을 방해하며 삶의 질을 손상시켜 암 치료 자체에도 영향을 미칠 수 있음 항구토제의 정확한 사용은 70-80%의 환자에서 항암제 유발 구역구토를 예방 역학 투여된 항암제의 종류와 용량, 투여 일정과 경로 및 환자 개개인의 특성 여러 요인에 의해 복합적인 영향을 받음 적절한 항구토 예방요법을 시행한 후에도 급성 구역 35%, 구토 13%에서 호소 병태생리 중추 및 말초신경계의 수용체와 신경전달 물질 간의 복잡한 상호작용으로 발생 항암제는 주로 chemoreceptor trigger zone (CTZ)을 통해 구토 유발 상부 위장관 점막에 존재하는 enterochromaffin cell이 항암제에 의해 자극을 받게 되면 serotonin을 분비하여 구토를 유발. Serotonin receptor, dopamin receptor, corticosteroid, acytylcholine, histamine, cannabinoid, opiate receptor, neurokinin-1 (NK-1) receptor 가 관여

병인 항암제의 구토유발 수준 (4단계) 이전 항암화학요법시 구역구토 발생경험 음주력, 나이, 성별, 위장관 상태 감염, 전해질이상, 위장관 폐쇄, 변비, 암의 전이, 기타 약물 항암제의 구토유발수준 고위험군 (>90%) 중등도위험군 (30-90%) AC combination (doxorubicin or epirubicin with cyclophosphamide) Carmustine >250mg/m2 Cisplatin ≥50mg/m2 Cyclophosphamide >1,500 mg/m2 Dacarbazine Mechlorethamine Streptozotocin Aldesleukin(IL-2) > 12-15million units/m2 Arsenic trioxide, Azacitidine Bendamustine, Busulfan Carboplatin, Clofarabine Cytarabine > 200mg/m2 Daunorubicin, Doxorubicin, Epirubicin Idarubicin Ifosfamide Irinotecan Melphalan Methotrexate 250~1000mg/m2 Oxaliplatin Procarbazine Temozolomide

항암제의 구토유발수준 저위험군 (10-30%) 최소위험군 (<10%) Capecitabine Docetaxel Erlotinib Etoposide 5-Fluorouracil Gemcitabine Lapatinib Mitomycin Mitoxantrone Paclitaxel Pemetrexed Sorafenib Sunitinib Topotecan Asparaginase Bevacizumab Bleomycin Bortezomib Cetuximab Cladribine Decitabine Fludarabine Panitumumab Pegasparaginase Rituximab Temsirolimus Trastuzumab Vinblastine Vincristine Vinorelbine

진단 급성 (acute) : 항암제 주입 수분 내지 수시간 후 발생, 5~6시간째 최고조에 달하며 24시간 이내에 소멸 지연성 (delayed) : 24시간 이후 발생 - Cisplatin, carboplatin, cyclophosphamide, doxorubicin 예기성 (anticipatory) : 항암제 투여 전 발생 - 신경수용기의 자극기전과 관련 없음. - 지연성 구역구토가 잘 조절되지 않는 경우 예기성 구역구토로 발전할 가능성이 높으므로 항암치료 첫 주기에 적절한 예방과 관리가 중요함. 돌발성 (breakthrough) : 적절한 항구토 요법에도 불구하고 항암제 투여 당일 발생 → 구제요법 (rescue therapy) 시행이 필요 불응성 (reftractory) 치료 목표 : 예방 ! 비약물요법 : 이완요법, 생체자기제어요법, 자기최면요법, 상상요법, 침술, 지압 등

돌발성 구역구토 : dexamethasone, haloperidol, lorazepam, olanzapine 약물요법 (건강보험심사평가원 권고) Emetic Risk Prophylaxis of Acute Phase of CINV (One Dose Administered Prior to Chemotherapy) Prophylaxis of Delayed Phase of CINV 고위험군 Aprepitant 125 mg PO + Dexamethasone 12 mg PO or IV + 5-HT 3 receptor antagonists Aprepitant 80 mg PO days 2 and 3 + Dexamethasone 8 mg PO days 2–4 or Fosaprepitant 150 mg IV Dexamethasone 8 mg PO days 2–4 중등도 위험군 5-HT 3 receptor antagonists 5-HT3-RA or Metoclopramide or Aprepitant 125 mg PO + 5-HT 3 receptor antagonists (PO) 저위험군 Dexamethasone 8–12 mg PO or IV None 최소위험군 돌발성 구역구토 : dexamethasone, haloperidol, lorazepam, olanzapine Metoclopramide : dopamine 수용체 길항, 장관내 말초 serotonine 수용체 차단, 위장관 운동성 증가 ☞ 부작용! 진전, 설사, prolactin 농도 상승으로 인한 발기부전, 추체외로 반응(extrapyramidal syndrome) 예기성 구역구토 : alprazolam, lorazepam

III. 암성통증 암환자의 통증은 가장 흔하며 고통스러운 증상 중 하나 일상생활을 방해하고 환자 삶의 질을 크게 손상시킴은 물론 암 치료에도 영향을 미칠수 있음 암성통증의 약 80-90%는 약물요법으로 조절이 가능 역학 국내연구에서 암성통증의 유병률은 약 52~80% 그 중 50~60% 이상은 통증 관리가 적절하지 못하다 국외연구에서도 통증 유병률은 약 70%, 조절률은 54%로 유사 병인 (암환자에서의 통증의 원인) 암세포의 침윤과 같이 암과 직접적으로 관련된 통증 (65%) 수술, 약물 및 방사선 치료 등으로 인한 신경, 근육 세포의 손상으로 인한 통증 (25%) 암과 관련되지 않은 다른 질환에 의한 통증 (10%)

병태생리 기계적 자극과 화학적 자극에 의한 말초에서의 통각수용기(nocicepior)와 기계적자극 수용기(mechanoreceptors)의 활성화와 감작으로 암성 통증이 유발 손상된 조직이나 혈소판, 비만세포들은 bradykinins, hydrogen, K+ 이온, prostaglandin, histamine, interleukin, tumor necrosis factor alfa, serotonin 그리고 substance P 같은 내인성 통증 유발물질을 분비하여 통각수용기를 활성화 시킴 통각수용기가 활성화되면 glutamate, asparate 같은 신경전달물질이 말초 신경섬유를 지나 척수에 도달하여 후각 (dorsal horn) 신경세포의 흥분성을 증가시킴 이러한 자극은 척수에서 신경세포 접합부를 지나 척수시상로(spinothalamic tract) 및 망상체(reticular formation) 를 거쳐 시상부로 연계되어 대뇌의 체성감각피질 및 전두피질에 도달

임상증상 침해수용 통증(Nociceptive pain) - 침해수용체에 기계적, 화학적, 열 자극 등이 가해져 생기는 통증 - 체성통 : 피부, 뼈, 근육과 관련. 위치를 명확하게 알 수 있으며 예리하고 칼로 찌르는 듯한 통증 - 내장통 : 내장 기관과 관련. 통증 부위를 구체적으로 알기 어려우며, 특징적으로 표현하기 어려운 통증 신경병증 통증(Neuropathic pain) - 신경의 허혈, 절단 등에 의한 신경세포의 손상 혹은 기능이상으로 야기된다. - 신경이 손상되지 않더라도 자극에 과민해져 이질통(Allodynia)이 발생된다. - 타는 듯 하거나 저린 양상, 찌르거나 전기가 통하는 느낌, 따끔거리는 통증 진단 (암환자의 통증평가) 암 환자에게 통증은 제5의 활력징후로서 정기적으로 평가하여 의무기록에 기록 “ 지금 통증이 있습니까? ” “ 지난 몇 주 혹은 몇 달 동안 통증이 있었던 적이 있습니까? ” Position (Location) Quality Relieving or aggravating factor Severity Timing

암성 통증 관리에 대한 오해 통증이 있다는 것은 질병이 악화됨을 의미 한다 진통제를 자주 쓰면 중독되기 쉽다 진통제를 사용해도 실제로 통증을 조절할 수 없다 통증이 심해질 경우를 대비하여 진통제를 아껴두어야만 한다 진통제로 인한 부작용을 참는 것보다 통증을 참는 것이 쉽다 통증을 호소하는 것이 의사의 주의를 분산시켜 치료를 효과적으로 하지 못하게 할 수 있다 비약물적 방법 신경 블록 요법 (교감신경블록, 체성신경블록), 척수신경 자극술, 척추체 성형술 방사선치료 물리치료, 마사지, 냉찜질/온찜질 심호흡과 이완요법, 상상요법, 기분전환, 음악을 듣거나 텔레비전을 보는 것 약물 치료 일반 원칙 경구용, 서방형 약제를 사용하는 것이 우선 필요시 다른 경로 투여도 가능 (IV, SQ, SL 등) 통증의 종류에 따라 통증 정도와 상관없이 진통 보조제를 병용하여 진통 효과를 증대시키도록 한다. 진통제 부작용을 예방하고 최소화하기 위한 약물을 함께 사용한다. 통증 조절이 잘 되고 있는지 자주 관찰하여 효과를 평가한다. 환자와 가족에게 통증 교육 및 복약지도를 시행한다.

약물요법 비마약성 진통제 : acetaminophen과 비스테로이드 소염제 (이하 NSAIDs) - NSAIDs는 최대 투여량 이상으로 증량하는 경우에 진통 작용은 증가하지 않고 부작용만 증가하므로(천정효과, ceiling effect), 최대 투여량으로도 통증이 조절되지 않는 경우에는 다른 방법을 고려한다. - 약물사용 중에는 부작용이 발생할 수 있으므로 주의 깊게 관찰하도록 하며, 여러 종류의 NSAIDs를 병용하는 것은 진통 효과는 늘지 않고, 부작용만 증 가하므로 피하는 것이 좋다. - 소염 작용에 의해 발열 등 감염의 징후가 가려질 수 있으므로 감염의 가능성 이 있는 경우 환자 상태의 변화를 주시해야 한다. 마약성 진통제 : ‘서방형’과 ‘속효성’ 제형을 고려한 처방이 필요 마약성 진통제를 장기간 사용하게 되면 내성(tolerance)과 신체적 의존성 (physical dependence)이 올 수 있다. 그러나 내성이나 신체적 의존성을 약 중독(addiction)과 혼돈해서는 안 되며, 통증이 있는 환자에서 마약중독은 드물다. - Demerol® (Meperidine, Pethidine) : 반복적으로 사용시 대사산물에 의한 중추신경계 부작용을 초래할수 있으며, 암성통증같은 만성 통증에는 사용하지 않는다.

동등진통용량표(equianalgesic dose table) 새 약제의 초회 용량은 불완전한 교차내성(incomplete cross tolerance)을 고려하여 동등진통용량의 50~75%로 한다. 전에 사용하던 진통제로 통증 조절이 불충분하였던 경우, 새 약제의 초회 용량은 동등진통용량의 75~100%로 한다. 돌발 통증(breakthrough pain)에 대비하여 새로 결정된 약제의 1일 사용 용량의 10~20%를 필요한 경우(prn)에 복용할 수 있도록 처방한다.