Cancer Treatment and Chemotherapy 서울대학교병원 약제부 강래영 Rph, BCOP 2015년 10월 약물치료학

개요 종양 (neoplasm) : 세포분열 과다로 인해 비정상적으로 성장한 조직 양성종양 (benign tumor) : 다른 조직으로 전이되지 않음. 악성종양 (malignant tumor) = 암 (cancer) : 주위조직으로 침범하거나 파괴한다. 기능과 구조가 원래의 세포와 다르게 변형되며 유전학적으로 불안정한 상태이다. 주위 조직으로 전이가 잘 되며 재발도 흔하다. 상피내암 (Carcinoma in situ, CIS) : 전암 상태, 과다증식성 또는 이형성 세포를 보임.

분류 발생된 위치에 따른 분류 조직형태에 따른 분류 폐암 유방암 대장암 위암 등 상피조직 = carcinoma 결합조직 = sarcoma 임파조직 = lymphoma 신경조직

역학 : 미국

역학 : 국내 [2012년 성별 10대암 조발생률] [2013년 암종별 사망자수] [2012년 성별 10대암 조발생률] [2013년 암종별 사망자수] 출처: 국가암정보센터 우리나라 국민들이 평균수명(81세)까지 생존할 경우 암에 걸릴 확률은 36.4%였으며, 남자(77세)는 37.6%, 여자(84세)는 33.3%에서 암이 발생할 것으로 추정되었다.

병태생리 30 doublings 10 doublings

종양의 성장은 초기단계에서 기하급수적 ☞ 세포독성 항암제에 높은 감수성 고형암의 doubling time은 2~3개월이지만, 세포분열이 왕성한 비호지킨성 림프종 (non-Hodgkin lymphomas, NHL)의 경우 doubling time은 수일에 불과하기도 하다. 종양이 성장하면서 종양의 doubling time은 감소한다. The cell kill hypothesis (세포사멸이론) 항암화학요법으로 인해 암세포는 일정 수가 아닌 일정 분율로 사멸한다. ☞ fraction cell kill theory 이론의 한계점 : 모든 암이 동일한 반응을 나타내며 약제내성과 전이가 발생하지 않는다고 가정하고 있음.

대부분의 세포독성 항암제는 세포합성 및 분열에 관여하는 DNA의 합성을 억제하여 항암효과를 나타낸다. 따라서 항암화학요법은 성장분율이 높은 암에 효과적이다. 성장분율이 100%라고 가정하고 모든 세포가 특정 항암제에 반응한다면, 세포독성 항암제에 의해 사멸되는 암세포의 수는 투여량에 비례한다. 그러나 실제 성장분율은 100%가 아니며 암세포는 매우 이질적인 성격을 가지는 세포로 구성되어 있다. 항암화학요법은 일반적으로 복합요법이 단독요법보다 더 효과적이다. 작용기전, 부작용, 암세포에 대한 활성 등의 특징에 따라 복합요법을 결정하게 된다.

병인 – 발암 (carcinogenesis) 암은 세포의 성장과 증식을 억제하는 정상기전이 변경됨에 따라 발현된다. 따라서 발암은 유전학적으로 조절되는 다단계 과정으로 이해되고 있다. 1단계=암유발 개시(initation) : 정상세포가 발암물질에 노출되어 유전학적 손상이 발생 ☞ 복원되지 않는 경우, 세포의 비가역적인 돌연변이를 유발 2단계=암유발 촉진(promotion) : 발암물질이나 기타 인자가 정상세포가 돌연변이 세포로 성장하기에 유리한 환경으로 변화시킨다. 가역적인 반응이므로, 생활습관이나 식생활 변경같은 화학예방(chemoprevention)의 목표가 된다. 3단계=진행(progression) : 추가적인 유전학적 변이로 인해 돌연변이 세포는 암세포가 되고 국소조직으로 침범하여 전이를 유발하게 된다. 암의 타입에 따라 carcinogenic phases가 임상적으로 진단 가능한 암으로 발전하기까지 5~20년이 결린다.

병인 – 발암물질 및 개시물질 발암물질 (Carcinogens) 개시물질 (Promoters) Chemicals aniline dye→방광암 benzene→백혈병 drugs or hormones Physical agents (전리방사선=ionizing radiation, UV light) Biologic agents Epstein-Barr virus→Burkitt’s lymphoma HBV→간암 개시물질 (Promoters) Age Gender Diet Growth factors Chronic irritation

병인 – 전이 (metastatis) 전이 : 주로 혈액 및 림프순환을 통해 전이되며 뇌척수액이나 복막강내 전파 등으로 전이될 수도 있다. 혈관형성(angiogenesis) 또는 혈관신생(neovascularization): 악성세포 및 인근의 숙주세포가 새로운 혈관형성을 자극하는 물질을 분비하여 산소와 영양분을 공급하는 과정 종양세포가 원발 덩어리로부터 분리되어 인근의 혈액과 림프관으로 침습 암세포는 혈중에서는 대부분 생존하지 못하며, 혈관의 내피세포와 결합 전이성 암세포가 신생혈관 생성과정을 개시

Molecular and Cellular Basis (1) 인간은 DNA로 구성된 46개의 염색체를 가지고 있다. DNA는 gene 단위로 유전정보를 전달 하나의 염색체는 20,000개 또는 그 이상의 gene으로 구성되며, gene은 세포 활성과 유전 특성을 조절하는 단백질을 code DNA는 nucleotides로 구성 : sugar (deoxyribose), phosphoric acid, and a base Four bases : (purine-type) adenine, guanine, (pyrimidine-type) thymine, cytosine A ＆ T, G & C (complementary base pairing) When DNA unwinds for replication or protein synthesis, topoisomerase I and II enzymes cleave the DNA strands to facilitate unwinding of the section that is needed However, in protein synthesis, only the portion of the DNA molecule that codes for the desired protein is exposed. Transcription : The enzyme RNA polymerase matches free complementary RNA nucleotides to the exposed DNA nucleotides, and the resultant chain of nucleotides is called mRNA The mRNA travels to ribosomes in the cytoplasm Translation, protein synthesis

Molecular and Cellular Basis (2)

Mechanisms of tumorigenesis

임상증상 암 진단을 위해서는 악성종양이 의심되는 조직이나 세포의 표본을 획득하여 이에 대한 병리학적 평가를 실시해야 한다. 조직검사가 필수적이며 병리학적 진단이 나올때까지 암의 치료는 시작해서는 안된다.

Screening false-negatives (sensitivity) false-positives (specificity) overdiagnosis : true positives that will not become clinically significant

진단 조직학적 진단 및 질환의 진행 정도를 평가해야 한다. 병기(stage)는 예후와 관련된 정보를 제공하며, 이에 따라 치료법을 선택하게 된다. 치료를 진행하는 중에도 병기 진단(staging work-up)을 반복적으로 시행하여 치료의 유효성을 평가한다. W/U : radiographs, computed tomography scans, magnetic resonance imaging, positron emission tomography scans, ultrasonograms, bone-marrow biopsies, bone scans, lumbar puncture, and a variety of laboratory tests, including appropriate tumor markers TNM classification T=tumor, Tis, T1~T4 N=node, N0~N3 M=metastases, M0 or M1 Stages I ~ IV Stage I : localized tumor Stage II, III : local and regional spread of disease Stage IV : distant metastases

치료 목표 : 완치 (cure) vs 완화 (palliation) – 더 이상의 암 진행을 차단하고 환자의 통증과 불편한 증상을 완화시키며 수명을 연장하고 환자의 삶의 질을 향상 수술요법, 방사선 치료법, 항암화학요법, 생물학적 치료법 및 호르몬요법 보조항암화학요법(adjuvant chemotherapy) : 미세전이세포는 현재의 진단기법으로는 확인할 수 없다. 따라서 국소적 치료법(수술, 방사선)을 적용한 후에 전신성 약제를 투여하여 암의 재발률을 감소시키고 장기적으로 생존율을 증가시키기 위해 시행. 대장직장암이나 유방암에서 특히 그 역할이 확립되어 있음. 수술전 항암화학요법(neoadjuvant or preoperative chemotherapy) : 종양부하를 감소시키고 미세전이세포를 파괴. 종양의 크기를 축소시켜 이후 외과적 절개술이 가능하도록 도와준다. 고식적 항암화학요법 (palliative chemotherapy)

세포독성 항암제 (cytotoxic anticancer drugs)

알킬화제 (Alkylating Agents) 반응성이 높은 양전하를 띄는 중간체를 형성하여 빠르게 증식하는 전자가 풍부한 핵산, 단백질, 또는 아미노산과 결합하여 단백질 합성을 억제 Nitrogen Mustards Cyclophosphamide and ifosfamide activated by mixed hepatic oxidase enzymes including the cytochrome P450 (CYP) 2B6 and CYP3A4 enzymes 대사체 중의 하나인 acrolein이 배설되는 과정에 방광을 자극하여 출혈성 방광염(hemorrhagic cystitis)을 유발할 수 있음 Ifosfamide는 출혈성 방광염이 더 심하게 나타나므로 용량에 관계없이 hydration과 mesna의 투여가 필요함. Ifosfamide : central nervous system toxicity (dechloroethylated metabolites) Nitrosoureas Carbomium 이온 생성시 oxicyanate를 부산불로 생성하여, 단백질 lysine기를 cabamoylation시켜 DNA repair enzyme 등 단백질을 비활성화하여 항암효과를 나타냄. Carmustine (bischloroethylnitrosourea, BCNU), lomustine (CCNU), Nimustine (ACNU) Delayed myelosuppression, 지용성이 커서 blood brain barrier(BBB) 통과 가능

Nonclassic Alkylating Agents Dacarbazine : 정맥투여. 빈도높은 오심, 구토를 나타내며 flu-like syndrome 도 특징적임 (오한, 발열, 근육통 등) Procarbazine : 경구 투여시 신속하고 완벽하게 흡수됨. Disulfiram-like reaction이 특징적임 (안면홍조, 발한, 심계항진, 호흡곤란) Temozolomide : 지용성이 커서 blood brain barrier(BBB) 통과 가능 백금복합체 (Heavy Metal Compounds) AEs : hypersensitivity reactions Cisplatin : platinum–chloride complex AEs : serious nephrotoxicity, ototoxicity, peripheral neuropathy, emesis, and anemia Carboplatin : structural analog of cisplatin 신장으로 배설되므로 신기능에 따른 용량조정 필요함 : Calvert formula AEs : hematologic toxicity Oxaliplatin : organoplatinum compound AEs : peripheral neuropathies and unique cold-induced neuropathies

대사억제제 (Antimetabolites) 정상 핵산대사 중간물질들과 구조가 유사하여 그 물질로 잘못 인식되게 함. 잘못 인식된 대사 길항제는 purine이나 pyrimidine 핵산 전구체 합성을 억제하거나 DNA나 RNA 합성에 그들과 경쟁적으로 작용하여 세포를 파괴한다. DNA 합성 단계인 S-phase에서 최대 독성을 나타내므로 cell-cycle phase specific 약물이다. Pyrimidine antagonists Cytarabine (Ara-C) Pyrimidine antagonists, DNA polymerase 저해 고용량 (1g/m2 이상) 투여시 가역적 소뇌독성 (운동실조, 안구진탕증), 가역적 결막염, 각막염 등의 부작용 발생할 수 있으며 스레토이드 점안약의 예방적 투여가 필요함 척수강내 투여시 간질 유발, 운동실조, 발열, 발진, 두통, 권태감 등의 부작용 있을 수 있음 Gemcitabine 구조적으로 cytarabine과 유사하며 비교적 독성이 경미함 5-Fluorouracil (5-FU) Pyrimidine antagonists, Thymidylate synthetase를 저해하여 약효를 나타내며 leucovorin 병용시 상승작용을 나타냄 경구흡수는 매우 불규칙적이어서 생체이용률을 높인 pro-drug 제제가 개발되어 있음 (capecitabine) 주요 부작용 : 점막염, 구내염, 설사, 손발증후군 (저용량 연속주입시) – pyridoxine(B6) 투여로 경감 가능

Purine antagonists Purine 합성과정에서 incorporation되어 DNA 합성 억제 6-Mercaptopurine (6-MP) allopurinol과의 상호작용이 있으므로 유의 : depends on xanthine oxidase for an initial oxidation step, xanthine oxidase inhibitor ; allopurinol thiopurine methyltransferase (TPMT) and hypoxanthine phosphoribosyl transferase : Genetic polymorphsims of TPMT 6-Thioguanine (6-TG) : 6-MP와 교차내성이 있음 Fludarabine : 고용량 투여시 신경독성 가능성 있음, 용량제한 독성은 골수독성이며, 기회감염 등의 부작용 발생 가능함. Cladribine : 고용량 투여시 비가역적 신경독성 Antifolates Methotrexate (MTX) dihydrofolate reductase (DHFR) 저해 신기능에 따라 용량조절 필요 고용량 (1g/m2 이상) 투여시 renal tubular necrosis를 예방하기 위해 hydration 및 urine alkalization 필수적임, 투여 24시간부터 leucovorin rescue 시행하며 MTX의 혈중농도를 모니터링 한다. Pemetrexed multitargeted antifolate (inhibition of DHFR, inhibits thymidine synthase and glycinamide ribonucleotide formyltransferase) supplementation of folic acid and vitamin B12 : neutropenic sepsis 관련 mortality 감소

항종양 항생제 (Antitumor antibiotics) Tetracycline 환에 당이 연결된 구조로, DNA의 염기쌍 사이에 끼어들어 DNA 복제를 막는다. 이는 topoisomerase II가 촉매로 작용하는 DNA 가닥의 끊어짐과 재조합 반응을 억제하여 영구히 DNA 가닥을 절단한다. 또한 자유라디칼을 형성하여 항암효과를 나타낸다. Anthracyclines – doxorubicin, daunorubicin, idarubicin, epirubicin 대부분 담즙으로 배설되어 간기능에 따라 용량조절 필요 축적성 심독성 (울혈성 심부전)을 나타내므로 축적량에 제한이 있으며, dexrazoxane과 병용하기도 함 주요 부작용 : 탈모, 혈관외유출 (vesicant), radiation recall Bleomycin 심각한 골수기능 억제는 드물며, 간질성 폐섬유화가 특징적인 부작용 Anaphylactoid reaction이 발생할 수 있는데 주로 림프종 환자에게 발현되며 투여 1,2일에 test dose(1~2IU)를 투여하는 것이 권장됨 Dactinomycin (Actinomycin D), Mitomycin C

Plant alkaloids : 유사분열 억제제 (Microtubule-Targeting Drugs) Vinca Alkaloids (Vincristine, vinblastine, and vinorelbine) Tubulin에 결합하여 작용 (nerve conduction and neurotransmission), inhibiting assembly of microtubules and disrupting microtubule dynamics, apoptosis를 유발 Vinorelbine and vinblastine : dose-limiting myelosuppression Vincristine : neurotoxic, 척수강내 투여 금기 Taxanes (Paclitaxel and docetaxel) interfere with microtubule disassembly, inhibition of angiogenesis Docetaxel : myelosuppression, neurotoxicity, fluid retention (dexamethasone 투여) Paclitaxel : myelosuppression, neurotoxicity, hypersensitivity reactions premedications (corticosteroids, H1 blocker, H2 blocker), non-PVC container and IV administration set Plant alkaloids : 국소이성화효소 억제제 (Topoisomerase Inhibitors) Topoisomerase I : single-strand breaks Topoisomerase II : double-strand breaks Camptothecin Derivatives (irinotecan and topotecan) synthesized to reduce toxicity and improve therapeutic effects of camptothecin, a plant alkaloid derived from Camptotheca acuminata active metabolite SN-38, inhibit topoisomerase I enzyme activity Irinotecan : polymorphic enzyme uridine diphosphate glucosyltransferase ☞ diarrhea, neutropenia Etoposide and Teniposide semisynthetic podophyllotoxin derivatives that bind to tubulin and interfere with microtubule formation inhibition of topoisomerase II

생물학적 제제 (Biologic Agents) Recombinant Interferons and Cytokines Interferon-α - 암세포의 증식과 혈관 신생형성 작용을 억제 - 암세포에 대한 면역체계를 증가시켜 세포를 파괴 - 적응증 : hairy cell leukemia, Kaposi’s sarcoma - AEs : 독감유사 증후군 (발열, 근육통, 오한 – acetaminophen 전처치), 골수억제, 현기증, 우울증 Aldesleukin (Interleukin-2, IL-2) - natural killer cell과 lymphocyte 활성화 세포, tumor-infiltration cell 숫자를 증가하여 항종양 효과를 나타냄 - 적응증 : 전이성 신세포암 - AEs : 저혈압, 신장혈류 감소로 신장기능 이상 (1-5mcg/kg/min 의dopamine 투여가 도움될 수 있음), 신경정신학적 변화 단클론항체 (Monoclonal Antibodies) 암세포 표면의 단백이나 항원을 인지하여 세포 성장인자 수용체를 차단하겨나 programmed cell death를 유도 또한 항체나 보체 의존적인 세포매개 독성과 같은 면역학적 효과를 나타냄 암치료 외에도 이식거부, 관상동맥질환, 크론씨병, 바이러스 감염의 치료에 이용되고 있음

Bevacizumab - 적응증 : 전이성 결장직장암, 비소세포성 폐암, 신세포암, 교모세포종 Cetuximab - 적응증 : 전이성 직결장암, 두경부암 - EGFR 발현 검사를 실시한 후 양성인 경우 투여 - AEs : 주입관련 부작용 (전처치 필요), 피부 부작용 Rituximab - 적응증 : 여포형 림프종, 미만형 대형 B세포 비호지킨 림프종, 만성림프구성백혈병 - AEs : 주입관련 부작용 (전처치 필요), cytokine-release syndrome으로 기도경련, 저혈압, 발적 등이 있을수 있으므로 투여 중 주의가 필요함. Ibritumomab tiuxetan - 방사성 동위원소인 indium-111 (used for imaging and dosimetry) 및 yttrium-90 (active radiotherapy)와 결합되어 있음 Trastuzumab - 적응증 : 유방암, 위암 - HER2 (Human Epidermal growth factor Receptor 2) 과발현이 있는 경우 사용 - AEs : 부정맥, 심근병증

타이로신 카이네이즈 억제제 (Tyrosine kinase inhibitors) - 단클론항체와 같은 표적치료제로서 암세포의 특정부위를 선택적으로 공격하지만 면역반응은 유발하지 않음 - 단클론항체에 비하여 분자량이 작아 경구제형으로 개발 Dasatinib (적응증 : Ph+ 만성골수성백혈병, 급성 림프구성백혈병) - AEs : 열성호중구감소증, 울혈성 심부전, QT간격 연장 Imatinib (적응증 : Ph+ 만성골수성백혈병, 위장관 기질종양) - AEs : 오심, 구토, 부종, 근육경련, 위장관 자극 Nilotinib (적응증 : Ph+ 만성골수성백혈병) - AEs : 범혈구감소증, 피로, 무력감, QT간격 연장 Erlotinib (적응증 : 비소세포성 폐암, 췌장암) - AEs : 피부발진, 설사 Gefitinib (적응증 : 비소세포성 폐암) Lapatinib (적응증 : 전이성 유방암) - AEs : 좌심실 박출률 저하, 오심, 구토, 설사, 구내염 Sorafenib (적응증 : 전이성 신세포암, 간암) - AEs : 수족증후군, 발진, 고혈압, 출혈, 위장관 천공 Sunitinib (적응증 : 전이성 신세포암, 위장관 기질종양, 전이성 췌장내분비종양) - AEs : 범혈구 감소증, 피부탈색 및 황변, 발진, 설사, 미각변화, 고혈압, 출혈

호르몬과 길항제 (Hormons and Hormonal Antagonists) 항에스트로겐 (Antiandrogens) - 에스트로겐 수용체가 풍부한 암세포의 에스트로겐 수용체에 결합해서, 에스트로겐에 자극받아 성장하는 종양세포의 DNA 합성을 억제 - tamoxifen, toremifene - AEs : 홍조, 오심, 구토, 발진, 질출혈 아로마테이스억제제 (Aromatase inhibitors) - 아로마테이스 : 지방을 비롯한 말초조직에서 안드로겐을 에스트로겐으로 전환시키는 효소, 난소기능이 떨어져서 여성호르몬이 부족해지는 폐경기 여성의 중요한 호르몬 공급원 - anastrozole, letrozole - AEs : 두통, 오심, 피로, 가슴통증, 홍조, 체중증가 항안드로겐 (Antiandrogen) - 안드로겐 수용체에 결합하여 testosterone과 dihydrotestosterone이 안드로겐 수용체에 결합하는 것을 차단 - 전립선암 치료에 GnRH 유사체외 병용하여 사용 - bicalutamide, flutamide, nilutamide - AEs : 얼굴홍조, 성욕감퇴, 여성형 유방, 위장장애 GnRH (Gonadotropin-releasing hormone) 유사체 - 뇌하수제에 있는 GnRH 수용체와 결합하여 초기에는 FSH와 LH 방출을 증가시키나 계속 투여하면 negative feedback 기전에 의해 에스트로겐과 테스토스테론의 합성이 감소한다. - leuprolide, goserelin

약물치료 평가 생존률 (survival rate) : 치료 시작 후 일정기간이 지나 몇병이 생존하는지 비율을 %로 수치화 한것. 1년 생존율, 5년 생존율 전체 생존기간 (overall survival, OS) : 치료 시작 후부터 사망에 이르는 시간, 환자별 편차가 크기 때문에 average가 아닌 median 값을 기준으로 함 반응률 (response rate, RR) : 항암제의 치료 효과 평가 완전관해 (complete response, CR) : 임상적으로 발견된 모든 종양의 증거가 소실, 새로운 병변이 없으면서 관해상태가 최소한 4주 이상 지속 부분관해 (partial response, PR) : WHO 평가기준에 의하면 종양 수직 장경의 곱의 합이 치료 전에 비해 50% 이상 감소, 최소한 4주이상 지속 안정병변 (stable disease, SD) : PR 또는 PD 모두에 해당하지 않는 경우 진행 (progressive disease, PD) : 종양 수직 장경의 곱의 합으로 치료 전에 비해 25% 이상 증가하거나 새로운 병변이 발생한 경우 무진행 생존기간 (progressive free survival, PFS) : 객관적인 종양진행 혹은 사망까지의 기간 진행소요기간 (time to progression, TTP) : 종양 진행이 관찰될 때까지의 시간. 진행 없는 사망은 제외. 무질병 생존기간 (disease free survival, DFS) : 재발 혹은 사망까지의 시간 수행도 (performance status, PS) 평가 : WHO/ECOG/Zubrod score (0~5)