Clinical Interpretation of Test in Systemic Rheumatic Disease 사실 rheumatic disease 라는 큰 category 안에서는 autoantibody나 complement, acute phase reactant 등 여러 종류의 검사들이 이루어 지고 있습니다. 하지만 한정된 시간 안에서 모두를 이야기한다는 것은 한계가 있고 오늘은 autoantibody 의 해석에 한정하여 말씀을 드리겠습니다. 동서신의학병원 류마티스내과 송 란

Systemic rheumatic disease Autoimmune rheumatic diseases/ Systemic autoimmune disease Rheumatoid arthritis (RA) Systemic lupus erythematosus (SLE) Scleroderma (SSc) Polymyositis/Dermatomyositis (PM/DM) Sjögren’s syndrome (SS) Tissue destruction or organ malfunction caused by autoimmune mechanisms Systemic rheumatic disease 는 autoimmune rheumatic disease 라고 말할 수도 있고 systemic autoimmune disease 라 부를 수도 있습니다. 이 안에는 다음과 같은 종류들이 포함이 되죠. 이 들 모두의 공통적인 pathophysiology 라면 autoimmune mechanism에 의해 tissue destruction 이나 Organ malfunction 이 발생한다는 것입니다.

Hallmark of autoimmune disease Autoantibodies Self-reactive T cells Inflammation 그래서 이와 같은 autoimmune disease의 Hallmark 를 따져본다면 autoantibody의 존재, self-reactive T cell 의 영향, 그리고 이들에 의한 inflammation 을 들 수 있습니다. 이 중에서도 autoantibody의 존재는 직접적으로 병인으로 작용하기도 하고, 자가면역 질환이 의심되는 환자에서 진단에 중요한 clue 가 되기도 합니다. 하나의 autoantibody가 하나의 질병에만 specific 하지만은 않고 환자의 상태나 검사상의 결과 따라 해석을 달리 해야 하는 경우도 있기 때문에 단순히 autoantibody 결과 하나만으로 판단을 내리는 것은 위험한 일입니다.

Hallmark of beautiful woman ?? 긴 생머리, 가느다란 뒤 태, 분홍색 원피스가 미인의 특징일 수는 있지만 이것만 보고 미인이라 판단하고 쫓아갔다가는 큰 낭패를 볼 수도 있다는 얘기죠. 따라서 내가 시행한 검사가 무엇을 이야기 해주는가를 올바르게 판단하기 위해서는 그 검사가 나타내는 바를 정확하게 해석해 내는 훈련이 필요합니다. 지금부터 몇 가지 케이스와 함께 본격적으로 autoantibody의 해석 시 고려해야 할 사항에 대한 말씀을 드리겠습니다.

Case 1 55세, 여자 건강검진에서 RF 양성으로 정밀 검사 위해 의뢰됨. 일을 많이 하고 다음날 아침이면 손가락에 뻣뻣함을 느꼈으나 평상시 관절통이나 조조 강직은 없었음. 신체검사에서 관절에 종창이나 압통 등 관절염의 소견은 관찰되지 않음. 55세 여자가 건강검진에서 류마티스 인자가 양성이라고 하여 의뢰가 되었습니다. 특별한 병력은 없었고 일을 많이 하고 나서 손가락에 뻣뻣함을 느끼는 증상 이외에 관절증상도 뚜렷하지 않았습니다. Physical exam 에서도 관절염을 시사할 만한 swelling, tender joint 는 없었습니다. 그렇다면 류마티스 인자가 양성이라고 하여 이 환자를 RA 로 진단할 수 있을까요? 이 환자에서 류마티스 인자의 의미는 무엇이고 이 환자에게는 어떻게 설명해줘야 할까요? 이 환자를 RA 로 진단할 수 있을까? RF 의 의미는? 환자에게 어떻게 설명해야 할까?

Rheumatoid factor( RF ) Auto-antibodies against the Fc portion of autologus IgG Described by E. Waaler in 1940 Oldest established marker antibody in RA IgM-RF : major RF species IgG- & IgA- RF Diagnostic and prognostic value RF 는 human IgG 의 Fc portion 에 대한 autoantibody 입니다. 1940년에 발견된 이래로 RA 의 가장 오래된 marker 이죠. IgM, IgG, IgA 타입이 모두 존재하지만 IgM 타입이 가장 많고 RA 에도 보다 특이적입니다. RF 의 Etiology 나 류마티스 관절염의 pathogenesis 에서의 role 에 대해서는 아직도 완전히 알려지지는 않았지만 류마티스 관절염을 진단하거나 예후를 예측하는데 중요한 역할을 하고 있습니다.

Stimulation of RF production Induced by immune complexes and polyclonal B cell activators such as bacterial lipopolysaccharides or EB virus Transient synthesis Secondary immune responses Part of immunoregulatory process Produced during bacterial & viral infection Low-affinity polyreactive RF induced by polyclonal stimulation Healthy individuals Rheumatoid factor 의 production 은 immune complex 나 polyclonal B cell activator 에 의해 유도됩니다. 이 외에도 secondary immune response나 immunoregulatory process, bacteria나 viral infection 에 의해 Transient 하게 발생될 수도 있습니다. 이 경우 대부분 low titer를 갖고 있습니다. 건강한 사람에서도 RF가 관찰될 수 있지만 CD5+ B cell 에서 합성되어 low affinity 를 나타냅니다.

Role for rheumatoid factor in joint pathology 류마티스 관절염에서의 류마티스 인자는 관절염의 발생에도 역할을 하게 됩니다. Synovial tissue 에서 RF producing B cell 은 antigen-presenting cell로의 역할을 하여 T Cell을 activation 시킵니다. 또한 RF 가 직접 cartilage 의 immune complex 와 binding 하여 complement 를 activation 시킴으로서 Joint damage 를 일으킵니다. 따라서 high titer 의 RF 는 좀더 severe disease 의 발생과 연관이 되고 poor outcome과도 관계가 있습니다. Hochberg et al. Rheumatology, 4th Edition

RF as diagnostic marker of RA Conditions Prevalence RA Elderly people Other chronic inflammatory rheumatic disease Primary Sjogren’s syndrome Mixed cryoglobulinemia SLE Systemic sclerosis MCTD Chronic bacterial infection Subacute bacterial endocarditis Miscellaneous Sarcoidosis Interstitial pulmonary fibrosis Chronic active hepatitis 75-80% 5% 75-90% 90-100% 20-30% 50-60% 25-50% 5-33% 10-50% 25-40% RF 는 RA 환자에서 약 80% 의 prevalence 를 가지며 진단적인 가치를 갖게 됩니다. 또한 일부의 환자에서는 RA 의 전형적인 증상 발생 전에 RF 가 양성으로 발견이 됩니다. 하지만 여기서 주의해야 할 것은 이 RF 가 특별히 류마티스 관절염을 가지고 있지 않은 일반 elderly people에서도 약 5% 정도는 발견이 되고 Chronic inflammatory rheumatic disease 에서는 상당히 높은 비율로 발생된다는 것입니다. 특히 sjogren’s syndrome 에서는 많게는 90% 까지 발견될 수 있고, 그 외 rheumatic disease 가 아닌 infectious disease 나 chronic hepatitis 에서도 RF 는 관찰됩니다. Hochberg et al. Rheumatology, 4th Edition

Sensitivity and Specificity of RF for RA Diagnosis RF ≥ 20 U/ml RF ≥ 50 U/ml RF ≥ 100 U/ml RA 66 46 26 Sjogren’s syndrome 62 52 33 SLE 27 10 3 MCTD 23 13 6 scleroderma 44 8 2 polymyositis 18 Reactive arthritis 4 OA 25 Healthy controls Sensitivity (%) Specificity (%) 78 88 95 이는 다시 말해 RA 진단에 있어 RF 의 sensitivity 는 높지만 specificity 는 낮다는 것인데요.. 이런 낮은 specificity 는 RF 의 titer 가 증가될 수록 다소 개선이 됩니다. 표에서 보시듯이 RF 20이상을 양성으로 볼 때 sensitivity 는 66%, specificity 는 78% 지만 RF 50이상..또는 100이상을 양성으로 본다면 specificity는 95% 까지 증가를 하고 다른 connective tissue dis나 건강인에서의 양성율은 감소를 합니다. 따라서 증상이 없는 환자나 애매한 환자에서 RF 는 titer 가 낮을 가능성이 높습니다. 다시 말하자면 높은 titer 의 rheumatoid factor 는 RA 와 연관될 가능성이 높다는 것이겠죠. Hochberg et al. Rheumatology, 4th Edition

RF as Prognostic Marker positive negative Difference in Larsen scores in RA Patients with high titer (>50 U/ml) versus patients with low titer or negative RA High titer 의 RF 는 prognostic marker 로써의 역할도 하는데, RF 가 낮거나 없는 RA 환자에 비해서 높은 titer 의 RF 을 가진 RA 환자는 시간이 흐를수록 X-ray 의 progression 을 반영하는 Larsen score 가 증가됩니다. Hochberg et al. Rheumatology, 4th Edition

Case 1 Check the titer of RF More history & P/E R/O Other RF(+) diseases If need ... Anti-CCP antibody, bone scan ..  Reassurance & education 다시 case 1로 돌아가서 다음으로 해야 할 것을 생각해 보면 이 환자의 RF 의 titer 를 살펴봐야겠고, 관절염의 history 등 좀더 자세한 history taking 이 필요하겠죠. 무엇보다 진단은 류마티스 인자만으로 판단하는것이 아니라 clinical symptom 이 주가 될 테니까요. 또한 hepatitis 등 류마티스 인자가 양성으로 나올 수 있는 다른 질환이 있는지도 살펴보아야 하겠습니다. History 를 들어보고 류마티스 관절염의 초기일 가능성이 있다면 further evaluation 으로 항 CCP 항체 검사나 bone scan 등을 해 볼수 있겠고 그렇지 않다면 건강한 사람에서도 인자가 나올수 있다는 설명을 해주고 향후 관절염 증상이 발생한다면 다시 방문토록 교육해주면 되겠죠.

Case 2 60세, 남자 2달 전부터 시작된 다발성 관절통으로 내원. 관절통: both PIP, MCP, wrist, knee & ankle ESR: 89 mm/h(NL: ~15), CRP 5.53 mg/dL(NL: 0~0.5), RF 30.7 (IU/mL)( NL: ~18) HCV Ab: positive 다음 case 입니다. 이번에는 60세 남자입니다. 2달 전부터 다발성으로 관절통이 발생했고 P/Ex 에서도 wrist, MCP, PIP, ankle 에 swelling ,tenderness 가 있었습니다. ESR, CRP 도 증가되어있고 RF 도 높습니다. 그런데 hepatitis C 병력이 있었습니다. 류마티스 관절염이 잘 발생하는 나이도 아니고, 여자인 것도 아니지만 관절염의 증상은 류마티스 관절염의 증상과 거의 유사합니다. 그런데 앞에서도 설명 드린 것처럼 hepatitis C 에서는 RF 가 양성이죠. 과연 이 환자는 RA 일까요 아니면 RA 와 거의 유사한 임상양상을 갖는 HCV related arthropathy 일까요? 어떤 검사를 하면 좀더 진단에 도움을 받을 수 있을까요? RA vs. HCV related, RA-like arthropathy ? 감별을 위해 시행해야 할 검사는?

Anti-citrullinated protein/peptide antibodies (ACPA) Compare with RF More specificity Similar sensitivity 바로 답을 말씀 드리다면 anti-citrullinated peptide Ab 검사가 이럴 경우 도움을 줄 수 있습니다. ACPA , 다시 말해 anti-CCP Ab 는 RF 와 비교할 때 sensitivity 는 유사하지만 더 specificity 가 높아 진단이 모호하거나 감별이 필요할 때 사용할 수 있습니다. Higly positive predictive value

History of ACPA YEAR TEST COMMENTS 1964 APF (Anti-perinuclear factor) Autoantibodies in RA sera label the perinuclear granules of human buccal mucosa epithelium, detectable by IIF; never used routinely because antigenic substrate and test methodology were inconvenient 1979 AKA (Anti-keratin antibodies) Autoantibodies in RA sera label the stratum corneum of rat esophagus epithelium, detectable by IIF; antigenic substrate and test methodology were inconvenient 1993-1995 AFA Antigens of filaggrin found to contain epitopes recognized by AKA and APF; antibodies identified as belonging to the same family anti-CCP 항체의 발견은 64년도에 human buccal mucosa 의 epithelium에서 anti-perinucelar factor 가 발견되면서 시작되었습니다. 이 항체가 RA 환자에서 특이적으로 높다는 것이 밝혀진 이후 79년도에 rat esophagus epithelium 에서 anti-keratin Ab 가 발견이 되었고 이 역시 APF 처럼 RA 환자에서 특이도가 높았습니다. 이후 90년대에 들어 anti-filaggrin Ab 가 발견이 되었는데 APF 또 AKA 와 같은 epitope 에 대한 반응으로 항체반응이 일어난다는 것을 발견했죠. Ann Intern Med. 2010;152:456-464

Citrullination Peptidyl-Arginine Deiminases Modification of tertiary structure or denaturation of the protein Nitric Oxide Synthase 결국 이들은 Arginine residue 가 PAD 에 의해서 citrullination 된 epitope 에 반응하는 것이었고 이러한 citrullination 은 RA 환자의 synovial fluid의 filaggrin, vimentin, fibrin 과 같은 cytokeratin 에서 발견이 되었고 RA 환자에 특이적인 항체였습니다. 하지만 이렇게 citrullination 된 peptide 에 반응하는 항체, 즉 anti-citrullinated peptide Ab 를 검출하는데는 어려움이 있었죠. 왜냐면 purified natural citrullinated protein 이나 in vitro citrullinated protein 을 추출하는데 기술적으로 어렵고 순도도 떨어져서 항체를 임상적으로 사용하기가 힘들었습니다. Found in cytokeratin from synovial fluid of RA Filaggrin, Vimentin, Fibrin

Developments of anti-CCP(cyclic citrullinated peptide) test YEAR TEST COMMENTS 2000 First-generation anti-CCP Disulfide bridge introduced into citrullinated peptide sequence to produce cyclic peptide, which is incorporated into the first CCP ELISA 2002 Second-generation Second-generation anti-CCP ELISA marketed, comprising a specific mixture of cyclic peptides 1993-1995 Other ACPA assay developments New mixture of cyclic peptides incorporated into third generation CCP test; microparticle enzyme immunoassay detects CCP2 antibodies on the fully automated random-access analyzer AxSYM* 따라서 citrullinated peptide를 인공적으로 합성해서 ELISA 로 측정하는 방법이 개발이 됐고 이후 citrullinated peptide 를 cyclization 하여 민감도를 높였습니다. 현재는 민감도를 더욱 개선시킨 2nd generation anti-CCP test 가 사용되고 있습니다. Ann Intern Med. 2010;152:456-464

Prevalence of anti-CCP in other rheumatic diseases Patients(No) Positive anti-CCP test No(%) SLE 89 2 (2) 567 49 (9) Sjogren 39 1 (3) 521 27 (5) HCV 16 1 (6) 219 3 (1) Wegener’s granulomatosis 67 1 (1) AS 147 2 (1) 181 5 (3) anti-CCP Ab 도 RF 처럼 다른 rheumatic disease 에서도 발견이 될 수 있습니다. 하지만 RF 와 비교해보면 양성율이 훨씬 낮다는 것을 알 수가 있죠. Case 에서와 같은 C viral hepatitis 에서는 양성율이 1% 미만으로 관찰됩니다. 실제 한 study 에서 RA 와 유사한 증상은 보이는 HCV related arthropathy 환자에서는 Anti-CCP Ab 가 모두 음성으로 나타나 감별에 도움이 되는 것으로 나타났습니다. Ann Rheum Dis 2006;65:845–851

Diagnostic value of Anti-CCP Ab. Systematic analysis of the literature published between 1999 and 2006 Patients with RA Healthy subjects Other rheumatic disease Sensitivity Specificity No. Age(years) Disease duration(y) Anti-CCP1 2234 54(46-65) 1 (0.3–3) 324 1465 54 (41–68) 97 (90–99) Anti-CCP2 6125 55(46-66) 4 (0.2–14.5) 1561 4646 68.5(39–94) 97(81–100) RF 8206 55.5(46-66) 2 (0.2–15) 1865 5797 65 (25–95) 81 (31–95) 현재 사용되는 2nd generation anti-CCP Ab 의 경우 sensitivity 는 RF 와 거의 유사하여 screening test 로서도 가치를 가지고 높은 specificity 를 나타냄으로서 확진이나 감별에 더 유용하게 사용될 수 있습니다. Ann Rheum Dis 2006;65:845–851

Sensitivity, Specificity & Pooled Likelihood Ratio of RF & anti-CCP Ab. in a Meta-analysis Grouping Studies (n) Sensitivity Specificity Positive Likelihood ratio Negative All studies Anti-CCP alone 26 68 (62–73) 95 (92–97) 13.2 (8.5–20.6) 0.34 (0.29–0.40) RF- or anti-CCP–positive 80 (76-84) 80 (73-86) 4.0 (3.0-5.4) 0.25 (0.21-0.30) RF- and anti-CCP–positive 55 (49-60) 98 (96-99) 24.6 (14.6-41.4) 0.46 (0.41-0.52) Early RA: cohort and CCP2 studies Anti-CCP2 alone 3 53 (46-60) 98 (95-99) 22.0 (9.9-49.1) 0.48 (0.41-0.56) RF-or anti-CCP2–positive 67 (50-81) 91 (77-97) 7.1 (2.6-19.3) 0.36 (0.22-0.60) RF-and anti-CCP2–positive 44 (36-51) 27.1 (10.1-72.7) 0.57 (0.50-0.65) anti-CCP Ab 도 RF 와 마찬가지고 일부 환자에서는 임상 증상이 나타나기 전에 발견되기도 합니다. 특히 early RA 경우 anti-CCP Ab 만 양성인 경우에도 positive likellihood ratio 가 22 까지 증가하고 Anti-CCP Ab 와 RF 가 둘 다 양성인 경우에는 더욱 증가하게 됩니다. Ann Intern Med. 2010;152:456-464

Predictive performance of ACPA 318 patients classified as having undifferentiated arthritis F/U for 3 years 79 RA patients who had been blood donors before the onset of Symptom 69 Years before the onset of RA symptoms RF or anti-CCP Anti-CCP RF 15 10 5 % of positive patients 20 30 40 50 60 49.4% 40.5% 27.8% Anti-CCP(-) Anti-CCP(+) 249 90% 93% 83% undifferentiated arthritis 환자 318명을 3년간 F/U 해봤더니 처음엔 anti-CCP 양성인 환자의 수가 적었지만 이후 RA 로 진단된 환자의 경우 대부분이 anti-CCP Ab 양성이었슴을 확인할 수 있었습니다. 또한 특별히 arthritis 의 유무를 알수 없는 blood dornor sample 에서 79명의 RA 환자를 추적해본 결과 증상이 발생되기 전 5년 내외에 RF 나 anti-CCP 가 양성으로 발견된 경우가 약 50% 가까이 되었습니다. RA according to 1987 ACR criteria 24% 25% 18% 1 year 2 year 3 year Arthritis Rheum 2004;50(2):380-386 Arthritis Rheum 2004;50:709

classification criteria for RA 2010 ACR/EULAR Definite RA: satisfied ≥ 4/7 1. Morning stiffness 2. Arthritis of three or more joint areas 3. Arthritis of hand joints 4. Symmetric arthritis 5. Rheumatoid nodules 6. Serum RF 7. Radiographic change 1~4: must have been present for at least 6 weeks score Definite RA: Score of ≥ 6/10 A. Joint involvement 1 large joint 2-10 large joint 1 1-3 small joint 2 4-10 small joint 3 >10 joints(at least 1 small joint) 5 B. Serology Negative RF and negative ACPA Low-positive RF or low positive ACPA High-positive RF or high-positive ACPA C. Acute-phase reactants Normal CRP and normal ESR Abnormal CRP or abnormal ESR D. Duration of symptoms < 6 weeks ≤ 6 weeks 이렇게 anti-CCP Ab 등 새로운 diagnostic tool 이 90년대 이후 발견됨에 따라 올 해 새롭게 발표된 RA 의 classification criteria 에서는 몇가지 눈에 띄는 변화가 생겼습니다. 아마 이 criteria 는 처음 보시는 분들이 대부분일지 모르겠습니다. 78년도부터 사용하고 있던 RA 의 classification criteria 가 RA 의 early diagnosis가 힘들다는 점, 또 새로운 학문적인 발전을 반영하지 못한다는 점 때문에 비판을 받아왔고 재 개정의 필요성이 꾸준히 제기되어서 올해 비로서 2010 ACR/EULAR classification criteria 가 발표가 되었습니다. joint involvement, serology, acute phase reactant, symptom duration 이라는 네개의 category 에 따라 점수를 부여하여 총 합산 점수로 진단을 하는 방식으로 변경이 되었고 이 중 serology 부분만 보면 Anti-CCP Ab 가 포함되었다는 점이 눈에 하나의 큰 변화고, RF 와 anti-CCP Ab 의 titer 정도에 따라 점수가 달라진다는 것이 또 중요한 사항이 되겠습니다. 왜 anti-CCP 가 포함되어야 하는지, 또 왜 titer 가 중요하게 고려되어야 하는지는 이미 설명 드린 내용에서 충분히 이해될 것으로 생각 됩니다.

Limitation of ACPA Disease Number of cases Positivity SLE 817 6% Sjogren’s syndrome 625 5% Scleroderma 317 Poly- & dermatomyositis 195 2% Systemic vasculitis 74 4% Psoriatic arthritis 381 8% Spondyloarthropathy 161 Juvenile chronic arthritis 696 Reactive and viral arthritis 109 Polymyalgia rheumatica Osteroarthritis 178 Inflammatory bowel disease 118 3% Autoimmune thyroid disease 86 1% Infectious disease 679 Healthy persons 3949 0.5% 하지만 anti-CCP Ab 에도 한계가 있습니다. 잠깐 앞에서도 언급한 것 처럼 이 역시 작은 % 이긴 하지만 다른 autoimmune disease 나 건강한 사람에서도 발견될 수 있다는 것입니다. 따라서 이러한 자가 항체 검사는 진단의 기준 중 단지 한 부분에만 해당된다라는 것을 염두해 두고 clinical symptom 을 보다 중요시 여겨야 합니다. Clin Chem Lab Med. 2006;44(2):138-43

ACPA as prognostic marker Difference in Larsen score between ACPA positive and ACPA negative RA patients( as determined by the Anti-CCP ELISA) with low-titer( < 50 U/ml) or negative RF anti-CCP 도 RF 와 마찬가지로 예측 인자이며 anti-CCP Ab 가 있을 경우 없는 환자에 비해 radiologic progression 이 더 심하게 나타납니다. Hochberg et al. Rheumatology, 4th Edition

early RA; predictive of Summary of RF & ACPA Clinical suspicion RF, ACPA ACPA (-) RF (-) RA unlikely; observed in only 10% to 20% of patients with RA ACPA (-) RF (+) More suggestive of other rheumatic diseases or infection, but consistent with RA ACPA (+) RF (-) Frequently present in early RA; predictive of progressive joint destruction ACPA (+) RF (+) Consistent with RA; predictive of progressive joint destruction 마지막으로 RA 진단까지 RF 와 anti-CCP 의 사용을 정리해보면 일단 먼저 clinical 하게 증상이 있는 환자에서 RF 나 anti-CCP Ab 검사를 시행하시고 이 항체의 유무에 따라 증상이 RA 와 보다 관련이 있는지, 또 그 예후를 어떨지를 판단하시기 바랍니다.

Case 3 31세, 여자 피부발진, 열감, 양측 손목과 발목에 조조 경직을 동반한 관절통으로 내원. WBC 2700/ul, Hb 11 g/dL U/A: protein +-, R>50/HPF, W 2-4/HPF ESR 49 mm/h (NL:~20) CRP 7.84 mg/dL (NL:~0.5) RF 35.7 IU/mL, anti-CCP : negative ANA: speckled, 1:320 C3/C4 111/19 mg/dL (NL: 65~135/ 13~35) ENA profile( Immunoblot) Anti-RNP Negative Anti-Sm 2+ Anti-SSA 3+ Anti-Ro-52 Anti-SSB Anti-Scl70 Anti-Jo1 Anti-CENP B Anti-PCNA Anti-dsDNA 1+ Anti-Nucleosome Anti-PM-SCl Anti-Histone Anti-Ribosomal P Anti-AMA-M2 3번째 케이스는 31세의 여자가 발진과 열감 관절통으로 내원하였습니다. Leukopenia, hematuria와 함께 ESR, CRP 가 증가 되어 있고 RF 는 양성, anti-CCP 는 음성 .. 그리고 ANA 가 양성이었습니다. Titier 는 1:320 이고 speckled pattern 이었습니다. specific autoAb 를 관찰하기 위해 ENA 검사를 시행했고 다양한 autoAb 가 1+에서부터 3+ 까지 양성으로 나타났습니다. 이것은 다소 전형적인 SLE case 입니다. 하지만 이 검사결과는 physition 으로 하여금 해석을 요하는 부분이 많죠. ANA titer나 pattern 을 보고 떠올라야 하는 생각.. 또 이 많은 ENA profile 이 대체 무엇을 뜻하며 결과는 어떻게 해석해야 할지 이제부터 설명 드리겠습니다. Systemic lupus erythematosus ENA profile 은 어떻게 해석해야할까?

ANA (Anti-nuclear antibody) Any antibody to nuclear components Gold standard for screening test IIF(indirect immunofluorescence) using Hep-2 cells  Pattern & Titers Hep-2( human laryngeal cancer cell line) Increased sensitivity in the detection of ANA ANA 는 nuclear component 에 반응하는 불특정한 antibody 입니다. 이를 측정하는 gold standard screening test 는 Hep2 cell 을 사용한 indirect immunofluorescence 검사이죠. 그래서 그 결과를 FANA 라고 부르기도 합니다. IIF 를 ANA 의 결과는 pattern 과 titer 를 함께 표시해주고 이 같은 pattern 과 titer 우리는 더 많은 정보를 얻게 됩니다. Hep2 cell은 human laryngeal cancer cell line 으로 다른 세포에 비해 nuclei 와 nucleous 가 커서 훨씬 형관 패턴을 분석하기 용이하고 sensitivity 도 높지만 그러다 보니 건강인에서의 양성율도 따라서 높아졌고 특이도는 떨어지게 되었습니다. 이에 대해서는 좀 더 뒤에서 설명 드리겠습니다. Positive in healthy Specificity

Immunofluorescene test of ANA Hep-2 cell nucleus + Serum of patients Hep-2 cell Y Y Y Y Y + Y FITC-tagging 2 Ab (fluorescein-iso-thiocyanate) 전형적인 indirect immunofluorescence test 는 이렇게 시행됩니다. 먼저 유리슬라이드 위에 단층으로 키운 Hep-2 cell에 .. 희석된 환자의 혈청을 첨가합니다. 그럼 항체들이 핵항원에 반응하게 되겠죠. 이렇게 핵항원에 부착된 항체를 형광 물질이 부착된 secondary Ab 를 이용하여 염색한 뒤 형광현미경하에서 양상을 관찰하게 됩니다.

ANA patterns Homogenous Nucleolar Discrete speckled Peripheral (centromere) 그럼 이렇게 다양한 pattern 들이 나타나게 됩니다. 형태가 달리 보이는 이유는 항체가 결합하는 핵항원의 분포에 다른 차이 때문입니다. 균일하게 염색되었다 하여 homogenous, 주위만 염색되어 peripheral .. 이렇게 pattern 이 나눠져 해석되고

Antinuclear antibody patterns and associated disease FANA pattern Associated Antigen Associated disease Homogeneous DNA histone complex (ribonucleoprotein, nucleosome) SLE, drug-induced lupus, other disease Peripheral/rim DNA, nuclear envelope antigen SLE, autoimmune hepatitis Speckled Smith, RNP, SS-A, SS-B, Scl-70, cemtromere, RNA polymerase II and III SLE, MCTD, Sjogren, systemic sclerosis, other disease Nucleolar Nucleolar RNA, RNA polymerase I Systemic sclerosis, hepatocellular carcinoma Centromeric Centromeres Limited systemic sclerosis 이렇게 서로 다른 pattern 들은 다른 질병들과 연관되어 해석할 수 있습니다. 하지만 pattern 의 해석은 주관적이기 때문에 검사실이나 검사자 개인에 따라 달라질 수 있고 또 lupus 같은 경우 다양한 pattern 의 FANA 가 관찰 될 수 있기 때문에 pattern 만으로 진단하는 것은 한계가 있습니다.

ENA (Extractable Nuclear Antigens) Serum dilution 1 : 100 15 autoantibodies Anti-RNP Mixed connective tissue disease Anti-Sm SLE(highly specific) Anti-SSA Subcutaneous lupus, Sjogren synd. Anti-Ro-52 Primary Sjogren syndrome Anti-SSB SLE, SS, congenital heart block Anti-Scl70 Systemic sclerosis(SSc)(diffuse) Anti-Jo1 Myositis Anti-CENP B SSc(limited), CREST syndrome Anti-PCNA SLE Anti-dsDNA SLE(diagnostic, activity) Anti-Nucleosome Drug-induced lupus Anti-PM-SCl Overlapping polymyositis & scleroderma Anti-Histone Anti-Ribosomal P Lupus psychosis Anti-AMA-M2 Primary biliary cirrhosis 이를 도와 좀 더 specific 한 Ab 를 보다 쉽고 빠르게.. 또 경제적으로 찾아내는 검사가 ENA 즉, extractable nucelar antigen test 가 되겠습니다. 이는 commercial kit 를 사용할 경우 여러 개의 Ab 를 동시에 검사할 수 있는데 동서 신의학 병원에서 현재 사용중인 ENA 검사를 예로 들면 15개의 autoantibodies 가 동시에 검사 됩니다. Control 응 anti-human IgG 를 사용하고 반응하는 경우 일자의 선으로 나타나게 되는데 프로그래밍된 스캐너로 이 선을 읽어서 선의 강도가 콘트롤에 비해 얼마나 센가에 따라 반정량적으로 1+ 부터 3+ 까지 표시됩니다. 따라서 한번의 검사로 lupus 에 specific 하거나 진단에 도움이 되는 항체, 또 SSc 에서 관찰되는 항체, myositis 와 연관된 항체, drug induced lupus 에서 발견되는 항체들을 동시에 관찰 할 수 있습니다. 이들 중 anti-Sm 은 lupus 가장 specific 한 Ab 이고 ,dsDNA 는 specific 할 뿐 아니라 activity 반영하기 때문에 ELISA 로 titer 를 검사하는 것이 필요하며 환자를 F/U 하는 동안 dsDNA 역시 F/U 하며 관찰하는 것이 좋습니다. 그런데 검사 자체가 빠르고 쉽다고 설명을 드렸는데 사실 실제 field 에서 이용을 해보면 검사 결과가 나올때까지 적어도 1주일에서 길게는 2주까지 걸리는 경우도 있습니다. 검사 자체가 적다보니 매일 검사를 할 수가 없어서 검사가 나오는 데로 모아서 하기 때문에서 그런 문제가 발생을 하는데요.. 그래서 이를 보완하기 위해서 원칙적으로는 ANA 검사를 하고 양성이 나올경우 ENA 를 하게되지만 조금 융통성 있게 임상적으로 의심이 된다면 ANA 와 ENA 를 동시에 검사를 내시는것이 좀더 빨리 진단을 내리는데 도움이 될 것 같습니다. anti-human IgG        Incubated EUROLINE ANA Profile 3

ANA in other diseases Disease Prevalence Very useful for diagnosis SLE 95-100% Systemic sclerosis 60-80% Drug-induced SLE ~100% Autoimmune hepatitis MCTD Somewhat useful for diagnosis Sjogren’s syndrome 40-70% Inflammatory myopathy (DM/PM) 30-80% Useful for prognosis Juvenile chronic arthritis 20-50% Raynaud’s phenomenon 20-60% Not useful in diagnosis RA 30-50% Multiple sclerosis 25% ITP 10-30% Thyroid disease Infectious diseases Variable Malignancies Fibromyalgia 15-25% Relatives of SLE or SSc patients 5-25% ANA 가 진단에 도움이 되는 질병들을 보면 매우 도움이 되는 경우는 SLE, systemic sclerosis, drug induced lupus, MCTD, autoimmune hepatitis 였구요 Sjogren’s syndrome 이나 dermatomyositi, polymyositis 와 같은 inflammatory myopathy 등도 도움이 되었습니다. 하지만 RA 포함한 다른 질환에서 ANA 양성은 의미가 없을 가능성이 높습니다. Mod Rheumatol 2008;18:153–160

ANA in “Healthy” individuals 15 laboratories- US, Europe, Australia, Japan, Canada ANA 도 RF 처럼 정상인에서도 발견이 됩니다. Hep2 cell 을 이용한 IF 가 sensitivity 가 높아진만큼 정상인에서의 양성율도 높아졌다고 말씀을 드렸는데 미국, 유럽, 일본 등의 15개 센터에서 healthy individual 에서 ANA 의 prevalence 를 보았더니 1:40 을 양성으로 볼 경우 30% 까지 양성율이 높아졌습니다. 하지만 titer 가 올라갈수록 정상인에서의 양성율은 감소했죠. 그래서 false positive 는 낮추고 적절한 sensitivity 를 유지할 수 있는 titer 를 보았더니 1:160 이 sensitivity와 specificity 가 모두 만족스러울 정도였습니다. 따라서 ANA 양성 결과를 볼때도 이러한 titer를 염두하고 해석해야 되겠습니다. Arthritis Rheum 1997;40:160

Interpretation of FANA Titer High titer ≥ 1:160 : more meaningful Low titer or negative; do not exclude disease No cut off value that will absolutely distinguish normality from autoimmune disease 그래서 lupus 나 다른 autoimmune diseae 가 의심되는 상황에서 ANA 가 양성이 나오면 Titer를 보고 1:160 이상이라면 좀 더 의미가 있는 검사 결과로 해석할 수 있습니다. 하지만 low titer 가 심지어 음성이라고 하더라도 완전히 질병여부를 배제할 수 있는것은 아닙니다. 왜냐하면 normal 과 autoimmune disease 를 확실하게 구불할 수 있는 cut off value 는 없기 때문입니다. 꼭 기억해야할 것은 SLE환자의 대부분이 ANA 를 가지고 있지만, ANA 를 가진 모든 사람이 SLE 는 아니라는 것입니다. Most people with SLE have ANAs, but Most patients with ANAs do not have SLE.

Predictive performance of ANA 130 persons before the clinical onset of SLE IIF with Hep-2 cell, 1:120 dilution ANA 도 RF, anti-CCP Ab 처럼 질병 발생전에 선행하여 발견되기도 합니다. 130명 lupus 환자의 발병 전 autoantibody 검사를 봤더니 진단 전에 ANA 가 양성인 경우가 무려 78% 나 되었고 증상 발생 전에 발생한 경우도 77% 였습니다. Anti-Ro Ab 와 anti-dsDNA Ab 도 ANA 보다는 적지만 각각 48%, 47 % 가 증상 발생 전에 발견되었습니다. N Engl J Med. 2003;349(16):1526-33

First Clinical Manifestation Kaplan–Meier Product–Limit Curves for the Proportion of Patients with Positive Antibody Tests Relative to the Time of Diagnosis or Appearance of the First Clinical Manifestation of SLE. 진단될때까지.. 또 임상 증상이 발생하기 전에 선행하여 관찰되었던 Ab 는 ANA, anti-Ro/La, anti-dsDNA, APL 였습니다. Time of Diagnosis First Clinical Manifestation N Engl J Med. 2003;349(16):1526-33

Flow chart for ANA test ANA Anti-Jo-1 Anti-RNP Anti-Ro/La Anti-Scl-70 Strongly suspects SLE or other rheumatic conditions* SLE, SSc, Sjogren’s, DM/PM, Drug-induced LE, APL syndrome Autoimmune hepatitis, MCTD, JCA, Raynaud’s phenomenon positive negative F/U patients and consider repeat test if indicated clinically. ANA Further testing? SLE Drug-induced Lupus Sjogren’s DM/PM Scleroderma MCTD Confirm Prognosis or Disease activity Anti-Jo-1 Anti-RNP 마지막으로 정리하여 lupus 나 다른 autoimmune disease 를 진단할 때 autoantibody를 언제 어떻게 검사하는지를 보면 일단 arthritis, rash 를 등등의 rheumatic condition 이 발생하여 SLE, sjogren 등등의 질환이 의심될 때 ANA 검사를 하고 .. 음성이라면 환자를 F/U 하거나 test 를 repeat 해봅니다. 양성이라면 의심되는 개개의 질환에 맞춰서 검사를 진행하게 됩니다. 가령 SLE 가 의심된다면 confirmatic diagnosis 를 위해서 anti-dsDNA , anti-Sm 검사를 하게되고 이후 disease activity 나 progosis 를 알기 위해서는 anti-dsDNA 나 anti-Ro/LA 등의 검사를 하는 거 것이죠. Anti-Ro/La Anti-Scl-70 No further test Anti-dsDNA Anti-Sm * Arthritis, Pleurisy or pericarditis, Photosensitive rash Laboratory evidence of renal disorder Raynaud’s phenomenon, Neurological signs Immune hemolytic anemia, thrombocytopenia or neutropenia Skin changes of scleroderma, dermatomyositis or vasculitis Clinical and laboratory evidence of myositis Anti-dsDNA Anti-Ro/La

이 환자들의 lupus anticoagulant 양성은 의미가 있는 것일까? Case 4~6 26세, 여자 만성삼출성중이염으로 이비인후과에서 tympanoplasty & mastoidectomy 받은 이후 meningitis & sepsis Lupus anticoagulant 양성으로 APS 여부 알기 위해 의뢰. Anti-cardiolipin IgG/IgM -/-, Anti-phospholipid IgG/IgM -/- 64세, 여자 SAH, pulmonary thromboembolism Lupus anticoagulant 양성(1.56)으로 의뢰. ANA -, Anti-cardiolipin IgG/IgM -/-, Anti-phospholipid IgG/IgM -/- 62세, 남자 / DM AMI로 PCI 시행 받은 뒤 acute stent thrombosis 발생. ICU care 도중 popliteal artery obstruction 발생. Lupus anticoagulant 양성(1.25)으로 의뢰. 다음은 비슷한 유형이 케이스 3개를 묶어보았습니다. 처음엔 26세 여자가 만성중이염으로 수술 이후 meningitis 와 sepsis가 발생하였고 검사에서 LA 가 양성으로 나와 의뢰되었습니다. ACA, APA 는 음성이었습니다. 다름 64세 여자는 SAH 로 ICU care 중 PTE 이 발생되었고 역시 LA 가 weakly + 로 나와 의뢰 되었습니다. 마찮가지로 ANA, ACA, APA 는 음성이었습니다. 마지막 62세 남자는 DM Hx 가 있었고 AMI 로 PCI 를 받았는데 acute stent thrombosis 로 ICU care 도중에서 popliteal a obs 도 발생되었고 LA 양성이었습니다. 이들 환자에서 LA 양성은 어떤 의미를 갖을까요? 이 환자들의 lupus anticoagulant 양성은 의미가 있는 것일까?

Anti-phospholipid Antibody Heterogeneous family of immunoglobulins direct against different protein-phospholipid complexes Lupus anticoagulant Anti-cardiolipin Anti-2 glycoprotein I Anti-prothrombin Anti-phosphatidylethanolamine Anti-phosphatidylserine Anti-phosphatidylcholine Anti-oxidized low-density lipoprotein

Anti-phospholipid syndrome (APS) Revised classfication criteria of the antiphospholipid syndrome(2006) Clinical criteria 1. Vascular thrombosis :  1 episode of arterial, venous, or small vessel thrombosis 2. Pregnancy morbidity (a)  1 unexplained fetal deaths at or beyond 10th week (b)  1 unexplained premature births at or before the 34th week (c)  3 unexplained consecutive spont. abortions before the 10th week Laboratory criteria 1. Lupus anticoagulant (LA) present in plasma, on 2 or more occasions at least 12 weeks apart, detected according to the guidelines of the International Society on Thrombosis and Haemostasis 2. Anticardiolipin (aCL) antibody of IgG and/or IgM isotype in serum or plasma, present in medium or high titer (i.e. >40 GPL or MPL, or >the 99th percentile), on 2 or more occasions, at least 12 weeks apart, measured by a standardized ELISA 3. Anti-β2 glycoprotein-I antibody of IgG and/or IgM isotype in serum or plasma (in titer >the 99th percentile), present on 2 or more occasions, at least 12 weeks apart, measured by a standardized ELISA, according to recommended procedures. ALS 의 진단은 clinical criteria 와 laboratory criteria 로 나눠지고 각각 criteria 에서 하나 이상 양성일때 진단할 수 있습니다. Laboratory criteria 를 보면 LA 가 적어도 12주 간격으로 2번 이상 양성일 때를 양성으로 정의하고 ACA 는 IgG나 IgM 둘중 어느것이든 마찬가지로 12주 간격으로 2번이상 양성이어야 하지만 titer medium 또는 high titer 만이 의미가 있습니다. 왜냐하면 ACA 의 경우 검사상 error range 가 넓어서 medium or high titer 만을 양성으로 생각하기 때문입니다. Anti-beta2 GPI antibody 도 마찬가집니다. Definite APS: at least 1 clinical criteria & 1 laboratory criteria

Association with thrombosis Lupus anticoagulant Association with thrombosis 5 studies on 753 pts and 234 controls Lupus anticoagulants Anticardiolipin antibodies 이중 lupus anticoagulant 는 thrombosis 의 발생과 가장 연관성이 높습니다. 사실 lupus anticoagulant 라는 이름은 misnormer 죠. 처음 발견될 때 in vitro artifact 로 anticoagulantion phenomenon 이 있었던 것을 모르고 이름을 붙였기 때문이구요 사실 역할은 anticoagulnats 의 기능이 아닌 procoagulants 의 기능을 합니다. LA 가 anitcaridolipin Ab 에 비해 thrombosis 와의 연관성이 높은 것은 충분한 검사에서 측정될 정도의 충분한 immune complex 를 형성하기 위해서 더 높은 concentration 의 antibody 가 필요하기 때문으로 생각됩니다. Blood. 2003;101:1827-1832 LA assay relatively high concentration of antibody is needed to form sufficient immune complexes

Lupus anticoagulant in critical ill patients Developed after events triggering the immune system Infection-associated( viral, bacterial, protozoal, fungal) Usually transient, not associated with clinical symptoms Risk analysis for the development of lupus anticoagulants during intensive treatment 하지만 LA 는 APS 가 아닌 critical ill patients 에서도 발생됩니다. 왜나면 LA 의 형성이 infection 등 immune system 의 triggering 이후에 발생되기 때문입니다. 이런경우 LA 는 일시적이고 thrombotic condition 과 관련이 없습니다. 표에서 보듯이 LA 는 infection, pulm, failure, renal failure, sepsis, catecholamine 의 분비가 높아지는 상황에서 높게 측정되고 있습니다. 또 LA 의 해석에 영향을 주는것은 unfractionated heprain 이나 oral anticoagulants 의 사용입니다. 따라서 이러한 약을 사용중인 경우라면 검사를 피하는 것이 좋습니다. Cannot be tested in pts treated with unfractionated heparin or with oral anticoagulants (INR > 3.5) Crit Care Med 2002; 30:763–770

Anti-β2 glycoprotein I (GPI) antibody Independent risk factor for thrombosis and Pregnancy complications Higher specificity than aCL for APS diagnosis Methodological differences & lack of standardization titer > the 99th percentile anti-GPI Ab 는 LA, ACA 에 비해 조금 덜 알려졌는데 이것이 사실은 ACL 보다도 더 APS 에 specific 하고 thrombosis 와 pregnancy complication 에 risk factor 입니다. Anti-GP1 Ab 도 검사상 standardization 이 힘들어서 그 검사실의 99 pecentile 이상으로 측정시에만 양성으로 판단합니다.

Summary of antiphospholipid antibody Antiphospholipid antibodies required inclusion criteria for the classification of APS, but they are not a diagnostic test for APS ‘The patient has antiphospholipid antibodies, but doesn’t have the antiphospholipid syndrome’ 앞선 다른 antibody 들과 마찬가지로 APA 는 APS 의 inclusion criteria에 포함될 뿐 comfimatory diagnostic test 는 아닙니다.

ANCA (Antineutrophil cytoplasmic antibody) Autoantibodies, specifically directed to neutrophils Neutrophil specific antibodies (NSA) predominance of neutrophils and monocytes at sites of chronic inflammation NSA associated with systemic small vessel vasculitis Antineutrophil cytoplasmic autoantibodies(ANCA) 다음은 vasculitis 의 진단에 이용되는 ANCA 인데요.. 사실 ANCA 검사는 선별검사로 앞선 검사들 만큼 자주 사용되지 않아서 생략할까 하다가.. 또 그냥 안하고 넘어가기에는 아쉬워서 간단하게 살펴 보겠습니다. Neutrophil 에 대한 autoantibody인 neutrophil specific antibody는 1950년대 후반에 발견이 되었습니다. Chronic inflammation 이 있는 부위의 neutrophil 과 monocyte에서 주로 발견이 되었고 이 NSA 중 systemic small vessel vasculitis 와 연관이 되는 것을 antineutrohil cytoplasmic autoantibody 즉 ANCA 라고 부릅니다.

Patterns of ANCA by IIF C-ANCA P-ANCA classical coarse granular screening test 는 ANA 와 마찮가지고 IIF 로 하며 pattern 은 coarse granular cytoplasmic staining 을 보이는 C-ANCA 과 whole nuclei 의 주변 또는 전체에 염색되는 P-ANCA .. 이렇게 두가지가 있습니다. classical coarse granular cytoplasmic staining around and sometimes cover the whole nuclei

ANCA targets in vasculitis Proteinase 3 Found in patients with Wegener’s granulomatosis (WG) C-ANCA Myeloperoxidase(MPO) From patient with necrotizing small vessel vasculitis P-ANCA Vasculitis 에서 C ANCA 에 target Antigen 은 proteinase 3 고 wegener’s granulomatosis 환자에서 발견되며 P ANCA 의 target 은 necrotizing small vss vasculitis 에서 발견되는 myeloperoxidase 입니다.

Diagnostic use of ANCA results Main indication for ordering ANCA testing Clinical suspicion of small vessel vasculitis(SV) Predominantly found Wegener’s granulomatosis microscopic polyangiitis Churg–Strauss Syndrome (CSS) Rarely found in other forms of small vessel vasculitis Henoch–Schönlein purpura, cryoglobulinemia, cutaneous leukocytoclastic vasculitis ANCA test를 시행하게 되는 main indication 은 small vss vasculitis 가 임상적으로 의심될 때이고 Wegener’s, microscopic polyantiitis, churg strauss syndrome 에서 주로 발견됩니다.

Frequency of ANCA in different vasculitis Disease Frequency of ANCA Autoantigens Wegener’s granulomatosis C-ANCA 70-80% P-ANCA 10-15% PR3 MPO Microscopic polyangiitis C-ANCA 15-30% P-ANCA 50-70% Churg-Strauss syndrome C-ANCA 15-20% P-ANCA 30-40% Drug-induced lupus/vasculitis Mostly P-ANCA MPO, El, PR3,Azuro 각각의 질환에서 C ANCA 와 P ANCA 의 frequency 를 보면 Wegener 의 경우 C ANCA 가 80% 가까이를 차지하고 microscopic polyantiitis 나 CSS 의 경우 P ANCA dominant 합니다. 하지만 wegener 에서도 P ANCA 가 10% 정도 발견되고 이 두 질환에서도 C ANCA 가 생각보다는 흔하게 발견이 되기 때문에 C ANCA 는 무조건 wegener, P ANCA 는 MPA 나 churg struass syndrome.. 이렇게 퍼즐 맞추듯이 외우면 진단에 혼란이 생길 수 있습니다. Mod Rheumatol 19:590–599

Frequency of NSA in chronic inflammatory disease Autoantigens Rheumatoid arthritis 30-70 Nuclear/cytoplasmic Systemic lupus ethythematosus 20-30 LF Ulcerative colitis 50-70 LF, CG, BPI Sclerosing cholangitis 70-80 Autoimmune hepatitis type I 40-50 neutrophil specific antibody 역시 vasculitis 가 아닌 chronic inflammatory disease 에서 발견될수 있기 때문에 vasculitis associated ANCA 를 구분하기 위해서 titer 를 참고로 하고, 필요 시 ELISA 같은 specific ANCA 를 detection 하는 검사가 추가로 필요할 수 있습니다. Mod Rheumatol 19:590–599 Distinguish true vasculitis-associated ANCA IIF titers specific ANCA detection

When should an ANCA test be ordered? The only rational basis for ordering an ANCA test clearly suspected of vasculitic condition constitutional and vasculitic manifestations Confirm diagnosis Necessary of Histologic verification of vasculitis 서로 다른 Antibody 를 설명하면서도 몇 번이나 같은 요지로 설명을 드렸는데 ANCA test 는 vasculitis manifestation 이 관찰되어 임상적으로 의심이 되는 환자에서 검사를 할 때 유용하고 확진은 bx 를 통한 조직학적인 결과가 함께 고려되어야 합니다.

Algorithm to aid in ordering of autoantibody test Indefinite diagnosis ANA-IIF Anti-ds DNA Anti-SM Anti-U1 RNP Anti-SSA/ SSB Anti-Scl70 Anti-Jo1 ANCA-IIF MPO-ANCA PR3-ANCA Anti-CL Anti-β2GP1 IgM RF Anti-CCP SLE Pr. SS SSc MCTD PM/DM APS RA Small vss. vasculitis CTD 마지막으로 표 하나에 어떤 질병이 의심될때 어떤 검사를 screening test 로 해야할지, 이후 확진을 위한 검사는 무엇인지.. 더 감별이 필요할 때 참고로 해볼수 있는 검사는 무엇인지 정리해보았습니다. 앞으로 의심되는 환자를 볼 때 도움이 되었으면 하구요.. Primary screen test secondary test Additional test(optional) Arthritis Rheum 2004;51:291

Conclusion Interpretation of the Lab results should be based on the Clinical manifestations ! 몇 번이나 얘기했기 때문에 이제 지겨울지도 모를 얘기지만 아무리 강조해도 더함이 없기 때문에 다시 한번 말씀드리면 검사 결과의 해석은 언제나 임상 증상을 기초로 해서 이루어져야만 하고 검사 결과 하나로 모든 것을 예측할 수는 없다는 것을 말씀드리고 마치겠습니다.