치 매 Dementia; out of mind 의식의 장애가 없이 인지 기능의 다발성 장애를 특징으로 하는 증후군 치 매 Dementia; out of mind 의식의 장애가 없이 인지 기능의 다발성 장애를 특징으로 하는 증후군 일반 지능, 학습 능력과 기억력, 주의와 집중, 지남력, 언어 기능, 지각, 문제 해결 능력, 판단력, 그리고 사회적 능력, 인격 등에 장애

치매의 원인 I. 뇌신경세포의 퇴행 Alzheimer병, Pick병, Parkinson병, Huntington병 II. 후천성 뇌질환 (일부는 가역성) 혈관성 치매; 다경색치매, Binswanger병 다발성경화증, 뇌종양, 외상(경막하 혈종 포함) 뇌수종, 전염 가능한 해면양 뇌증 (예, Creutzfeldt-Jakob병) III. 기타 가역성 질병 대사 질환: 갑상선 기능저하증, 신투석 독성/영양 장애: 만성 약물중독, 주정중독증, 영양결핍(예, 비타민 B12 결핍) 감염: AIDS, 신경매독, 결핵성 또는 세균성 뇌막염, 효모균증, 급성바이러스 뇌염 주요우울증

치매의 원인 From Gauthier, Burns and Pettit 1997

알쯔하이머병의 원인

신경병리학적 소견 신경세포의 상실 피질의 위축 Neurofibrillary tangles (신경원 섬유농축체) Senile (amyloid) plaques (노인반) Granulovacuolar degeneration(과립성공포변성) Hirano body 해마, 편도, 피질 중 하측두엽, 후중앙 두정엽, 대상회전 후반부, 전전두엽

정상인과 알쯔하이머병의 뇌

정상인과 알쯔하이머병의 뇌

Typical Alzheimer's disease senile plaque immunostained for A beta Typical Alzheimer's disease senile plaque immunostained for A beta. The heavily stained dense core, composed of aggregated amyloid fibrils is seen clearly. From:   Tilley: Mol Pathol, 1998 51(6):293-304

Alzheimer's disease brain tissue showing neurofibrillary tangles stained by Garvey's method. The darkly stained areas that are clearly visible are the hyperphosphorylated tau backbones of the neurofibrillary tangles. From:   Tilley: Mol Pathol, Volume 51(6).December 1998.293-304

알쯔하이머병의 원인 Acetylcholine 가설 유전가설 이상 단백질 – 아밀로이드 단백질, 타우 단백질 기타: 자유기 이론, 면역 가설, Aluminum 가설, Glutamate, 감염, 두부외상

Acetylcholine Hypothesis Cortex Hippocampus ChAT Ch Uptake Ach Synthesis AchE

Choline Adetyltransferase Adetylcholinesterase Acetylcholine의 합성과 분해 Acetyl CoA Choline Choline Adetyltransferase Uptake Acetylcholine Adetylcholinesterase Choline Acetic Acid

Four genes are known to be involved in the pathogenesis of AD Four genes are known to be involved in the pathogenesis of AD. These are presenilin 2 on chromosome 1q, presenilin 1 on chromsome 14q, apolipoprotein on chromsome 19q, and the amyloid precursor protein gene on chromosome 21q.

Genetic factors predisposing to Alzheimer's Disease Chromosome Genetic defect Age of onset Aβ phenotype 21 βAPP mutation 50s production of total Aβpeptides or of Aβ42 peptide 19 Apo E4 polymorphism 60s and older density of Aβplaques and vascular deposit 14 Presenilin 1 mutations 40s and 50s production of Aβ42 peptide 1 Presenilin 2 mutations

Amyloid Precursor Protein (Panel A) Normal and Abnormal Cleavage of the Protein (Panel B) Consequences of Abnormal Cleavage (Panel C)

APP processing pathways APP processing pathways. Cleavage by [alpha]-secretase results in the release of APP and precludes formation of intact A[beta]. On the other hand, the consecutive action of [beta]- and [gamma]-secretase results in the release of intact A[beta] 1-40 and A[beta] 1-42. From:   LANNFELT: J Intern Med, Volume 242(4).October 1997.281-284

Schematic representation of the A[beta] peptide portion of the amyloid precursor protein (APP) demonstrating mutation sites related to familial AD (positions 717 and 670-671) and hereditary cerebral hemorrhage with amyloidosis, Dutch type (positions 692 and 693). The three normally occurring sites for processing of this portion of APP are also indicated by [alpha]-, [beta]-, and [gamma]-secretase.

Presenilin. Eight transmembrane domains are shown, with both the N and the C terminals of the molecule facing the cytoplasm and the small luminal loops facing the lumen of the endoplasmic reticulum and Golgi apparatus. Some of the more than 50 mutations affecting presenilin 1 are shown in red, and the 2 affecting presenilin 2 are shown in green. From:   Martin: N Engl J Med, Volume 340(25).June 24, 1999.1970-1980

Risk factors for AD - results of epidemiological study - Definite Possible Putative Age Head trauma Stressful life event Familial Thyroid disease Aluminum aggregation Advanced maternal Alcohol Apolipoprotein E age Manual work gene - e4 allele Depression Anti-inflammatory Smoking(protective) drug(protective) Illiteracy or low edu- cational attainment

AD Risk and Protective Factors Risk factors Protective factors Age Family History of AD Genetic (ApoE4) Head trauma Low educational level Environmental factors Down’s syndrome Genetic (ApoE2) High educational level Anti-inflammatory drug use, e.g. NSAIDS Long-term use of estrogens (in women) IPA AD Conference, 1996

This diagram demonstrates the concept that the AD phenotype is etiologically heterogeneous. The four known genetic factors related to AD are shown on the left, as are additional probably involved genes. On the right are listed four potential nongenetic causes of AD that presently remain speculative and unproved.

Vascular Dementia(혈관성 치매) 뇌졸증이 반복되어 일어남으로써 뇌의 여러 부위에 뇌 경색이 생겨 인지 기능의 장애를 초래 혈관성 치매의 위험요인 고혈압, 고지혈증, 당뇨, 심장질환, 흡연 계단식 경과 두통이나 어지러움 기타 국소적인 신경과적 증상

Vascular Dementia(혈관성 치매)

Lewy Body Disease Fluctuating and progressive decline in cognitive function Episodes of delirium are common Parkinsonian features are common Optical hallucinations and paranoid delusions Loss or clouding of consciousness Mild extrapyramidal features (e.g. gait difficulty, flexed posture) Long duration of clinical symptoms Intolerance to neuroleptics

Frontotemporal dementia Insidious onset and slow progression Early and severe changes in personality, euphoria, emotional blunting, disinhibition and apathy or restlessness Decline in mental function Severe frontal lobe atrophy

치매의 증상 인지기능: 기억력, 주의력, 지남력, 언어능력, 시공간 기능, 문제해결능력, 판단력 등 일상생활 수행능력:식사, 용변, 목욕하기, 옷입기, 거동하기, 몸치장하기, 전화하기, 장보기 등 행동 및 심리 증상: 우울, 망상, 환각, 불안, 초조, 불면증, 배회, 충동적 행동 등

The diagnostic criteria of dementia Dementia: ICD-10, DSM-IV Alzheimer’s disease: NINCDS-ADRDA Vascular dementia:NINDS-AIREN, ADDTC Not suitable to apply to early stage of dementia Staging: GDS, CDR ADL

DSM-IV Criteria of Dementia Memory disturbance(compulsory) At least of following disturbances: Aphasia Apraxia Agnosia Disturbances in executive functioning Impairment in occupational or social functioning representing a decline from a previous higher level of functioning The deficits do not occur exclusively during the course of delirium The deficits may be etiologically related to a general medical condition, to substance use, or to a combination of these factors

Diagnosis of Dementia History Mental Status Exam MMSE-K Lab: CBC, UA, LFT, Glucose, BUN/Creatinine, Thyroid hormone, Vitamin B12, Syphillis Brain Imaging : CT. MRI, SPECT, PET Neurocognitive Function Test

Diagnosing dementia in primary care -A systematic approach- CLINICAL ASSESSMENT *Clinical history *Physical examination *Laboratory tests *Functional assessment *Cognitive assessment CASE-FINDING Symptoms suggesting cognitive impairment YES Functional decline and cognitive impairment DIFFERENTIAL DIAGNOSIS *Exclude ­ delirium ­ depression ­ other causes of dementia *Evaluate evidence for Dementia (neuroimaging) MANAGEMENT OF Dementia *Follow-up *Patient and caregiver counseling *Management and symptomatic treatment *Specialist referral if indicated Dementia diagnosis

Classification of Assessment Measures of Alzheimer’s Disease Comprehensive Blessed(BLS) Rating Instruments dementia Mini-Mental State Examination (MMSE) assessments Mattis Dementia Rating Scale (DRS) Brief Cognitive Rating Scale (BCRS) Alzheimer’s Disease Assessment Scale (ADAS) Global staging Global Deterioration Scale (GDS) scales Clinical Dementia Rating (CDR) Activities of Katz ADL Scale daily living Physical-Self Maintenance Scale (PSMS) (ADL) Instrumental Activities of Daily Living (IADL) Functional Assessment Staging (FAST) Noncognitive, Depression behavioral Geriatric Depression Scale assessments Dementia Mood Assessment Scale (DMAS) Behavioral Behavioral Pathology in Alzheimer’s Disease (BEHAVE-AD) Dementia Behavior Disturbance (DBD)

간이정신상태검사(MMSE)

간이정신상태검사(MMSE)

Hachinski Ischemic Score 갑작스러운 발병 2 계단식 악화 1 변동하는 과정 2 야간의 혼동 1 비교적 인격의 유지 1 우울 1 신체적 호소 1 정서적 부절제 1 고혈압의 병력 2 뇌졸증의 병력 1 동맥경화가 부수된 증거 2 국소적 신경학적 증후 2

National history of Alzheimer's disease From Feidman and Gracon, 1996

치매의 치료 가역성 치매: 10-15% 가능한 원인을 발견하고 근본적인 질환을 치료 혈관성 치매: 위험요인을 통제 환자와 가족들에 대한 정서적 지지 인지 기능에 대한 치료 정신증상에 대한 치료

치매의 약물 치료 인지 기능에 대한 치료 알쯔하이머병 Tacrine, Donepezil, Rivastigmine, Galantamine Estrogen 뇌대사 촉진제 칼슘이온 채널 차단제 혈관성 치매 항혈소판제재 정신증상에 관한 약물 항정신병약물 항불안제 항우울제 수면제 항경련제

Antidementic Drug Cholinergic replacement therapy Tacrine, donepezil, rivastigmine, galantamine Muscarinic receptor agonist Xanomeline, milameline, SB 202026 Nicotinic receptor agonist ABT-418 Monoamine replacement therapy MAO-B inhibitor: selegeline

Cholinesterase Inhibitors

Other Antidementic Drugs Anti-oxidant: Vitamin E, selegeline, Estrogen replacement therapy NSAID cyclo-oxygenase(COX) II inhibitor Nerve growth factor: idebenone, AIT-082 Agent affecting the metabolism of amyloid protein

Behavioral and Psychological Symptoms of Dementia (BPSD) 최근에 관심이 고조 치료를 안 할 경우 환자나 보호자에게 많은 고통 쉽게 인지할 수 있고, 이해할 수 있고, 치료가 가능 BPSD를 인지하고 치료하는 것이 치매 환자의 간호를 개선시키는 중요한 요소

Behavioral and Psychological Symptoms of Dementia (BPSD) Delusion Hallucination Misidentification Depressed mood Anxiety Behavioral Symptoms Wandering Agitation Disinhibition Intrusiveness Negativism

BPSD의 빈도 가장 흔하고 고통 심리적: 망상, 환각, 우울한 기분, 불면, 우울 행동: Pacing, 신체적 공격, 배회, 안절부절 중등도로 흔하고 고통 심리적: 오인 행동: 욕동의 결여, 초조, 부적절한 행동, disinhibition, screaming 가장 흔치 않고 manage가 가능 행동: 울기, 욕하기, 반복적 질문, shadowing

BPSD의 기간 및 경과 정동 증상: 비교적 초기 초조 및 정신병적 증상: 중기에 나타나나 말기에는 줄어 듬 배회 및 초조는 가장 지속적

망 상 빈도: 10-73% 망상의 내용 사람들이 물건을 훔친다. 집이 내 집이 아니다. 배우자 또는 보호자가 사기꾼이다. 망 상 빈도: 10-73% 망상의 내용 사람들이 물건을 훔친다. 집이 내 집이 아니다. 배우자 또는 보호자가 사기꾼이다. 유기 망상 질투 망상 망상은 신체적 공격의 위험 요인

환 각 빈도: 12-49% 환시>환청>기타 가장 흔한 환시: 실제로 없는 사람을 봄 환 각 빈도: 12-49% 환시>환청>기타 가장 흔한 환시: 실제로 없는 사람을 봄 시각적 오인(visual misidentification), 시각적 실인증(visual agnosia)

오 인 오인의 내용 자신의 집에 어떤 사람이 있다고 오인(17%) 환자 자신을 오인(4%) 다른 사람을 오인(12%) 오 인 오인의 내용 자신의 집에 어떤 사람이 있다고 오인(17%) 환자 자신을 오인(4%) 다른 사람을 오인(12%) TV의 사건을 오인(6%) 배우자를 못 알아 볼 경우 고통이 심 -공격적으로 변할 가능성이 큼

우울 기분 빈도: 40-50% 초기에 잘 나타나나 치매가 진행됨에 따라 언어 소통이 어려워지고 무감동, 초조 등으로 인하여 진단하기 어려움 다음과 같은 경우 우울 기분을 고려 전반적인 우울 기분과 유쾌감의 상실 자신을 비하하는 말을 하거나 죽고 싶다고 이야기 우울증의 가족력이 있거나 치매가 발병하기 전에 우울증의 과거력이 있음

불 안 Godot Syndrome: 다가 올 일에 대하여 반복적으로 질문 불 안 Godot Syndrome: 다가 올 일에 대하여 반복적으로 질문 혼자 남겨지는 것에 대한 공포(fear of being left alone) 기타: 사람 많은 곳, 여행, 어둠, 목욕에 대한 공포

배 회 Most troublesome behavioral problem 배 회 Most troublesome behavioral problem Checking and trailing(보호자를 따라다님) Pottering 목적 없이 걸음 부적절한 목적을 가지고 걸음 과도한 활동 야간에 돌아 다님 집으로 모셔와야 할 정도로 배회 집을 떠나려고 시도

초 조 부적절한 언어적, 음성적, 운동성 활동 유형 신체적으로 비공격적: 전반적으로 초조, 반복적인 매너리즘, 다른 곳으로 가려고 시도, 물건을 감춤 신체적으로 공격적: 차거나 물거나 밀고 잡으려고 함 언어적으로 비공격적: 거부증, 모든 것을 싫어함, 지속적으로 주의를 끌려고 함 언어적으로 공격적: 소리치고 욕설

BPSD의 원인 신경생물학적 측면 심리학적 측면 사회적 측면

신경생물학적 원인 증상 지역적 뇌 부전 신경병리학적 신경화학적 우울/불안 정신병(망상, 환각, 망상적 오인) 초조/억제곤란 parietal cortex degeneration of aminergic nuclei lowered 5HT 정신병(망상, 환각, 망상적 오인) limbic area, frontal cortex, temporal cortex, parietal cortex accentuated atrophy of frontal lobe, white matter lesion in frontal lobe lower neuronal counts in CA1 higher tangle counts in arahippocampal gyrus increased tangles in frontal cortex lowered 5HT in presubiculum 초조/억제곤란 frontal cortex and temporal cortex decreased 5HT in occipital cortex blunted prolactin response to d-fenfluramine

심리적 원인 자존심의 상실과 퇴행 우울 및 정신병적 증상 병전 성격 – 의심이 많고 공격적이며 남을 지배하려는 행동 자존심의 상실과 퇴행 우울 및 정신병적 증상 병전 성격 – 의심이 많고 공격적이며 남을 지배하려는 행동 점차적인 인지기능의 감퇴에 반하여 자존심과 자기 정체감을 유지하려는 시도

사회적 원인 환경적 변화 및 생활 사건으로 인한 스트레스: HPA axis ->우울증, 인지기능의 저하 보호자의 요인 환자와 보호자 간의 상호관계가 원만치 못할 경우 보호자의 인격

BPSD의 치료 비약물 치료 경한 BPSD First-line intervention 의학적 원인을 배제 약물 치료

비약물 치료 물리적 환경 시간적 환경 적절한 감각적 자극 영양 섭취 행동 중재 오락치료 심리적 치료 시끄럽지 않고 배회할 수 있는 공간 시간적 환경 Daily routine 수면 적절한 감각적 자극 적절한 조명, 보청기 영양 섭취 행동 중재 오락치료 음악치료, 종교 활동, pet therapy, 미술치료, movement therapy 심리적 치료 개인 정신치료 가족치료 집단정신치료

BPSD의 약물 치료 항정신병약물: 망상, 환각 등 정신병적 증상 Conventional antipsychotics: halopeidol Atypical antipsychotics: risperidone,clozapine, olanzapine 항불안약물: 불안, 긴장, 이자극성, 불면 Benzodoazepine: shortacting BZD such as oxazepam or lorazepam 항우울제: trazodone, TCA, SSRI, SNRI 항경련제: 공격적 행동, 초조