항암제 개발동향과 특허 심사관 백 경 업 특허청 유전공학과 johnbaik@kipo.go.kr 바이오특허 연구회  2004 백경업

목 차 발생 / 사망 / 시장 화학(생물)요법제 / DDS 배 경 암의 일반 암 치료 항암제 개발동향 항암제 특허동향 목 차 바이오특허 연구회 배 경 암의 일반 발생 / 사망 / 시장 암 치료 항암제 개발동향 화학(생물)요법제 / DDS 항암제 특허동향 포스트지놈과 암 향후 전망 국내 항암제개발과 과제  2004 백경업

배 경 노년인구 증가, 환경악화로 세계 암 발생율 매년 7∼8% 증가 바이오특허 연구회 노년인구 증가, 환경악화로 세계 암 발생율 매년 7∼8% 증가 1999년 암이 원인이 된 사망자가 750만명 (세계사망율 12%) 암 치료는 외과수술, 방사선요법, 광요법, 화학요법, 생물요법의 단독 혹은 병용치료에 응용되고 있으나 완벽한 치료법 없는 상태 암은 21세기 인간수명 연장을 위해 최우선적 극복해야 할 과제 최근10년 생명과학분야 발전은 “암의 정복”가능성과 희망 제공  2004 백경업

바이오특허 연구회 암의 일반  2004 백경업

암의 정의 암이란 “통제할 수 없는 세포 성장”으로 특징 지어지는 100개 이상의 관련 질환의 그룹을 기술하는데 사용되는 바이오특허 연구회 암이란 “통제할 수 없는 세포 성장”으로 특징 지어지는 100개 이상의 관련 질환의 그룹을 기술하는데 사용되는 일반적인 용어  학문적: 종양 (neoplasia: new+ growth), 일반적: tumor 양성종양 (Benign tumor) 전이가 되지 않는 종양 (adenoma, papilloma, polyp) 악성종양 (Malignant tumor) 형성 후 다른 조직으로 전이되는 종양 - Sarcoma: mesenchymal tissue (중간엽조직) 기원 - Carcinoma: epithelial cell(상피세포) 기원 (eg. fibrosarcoma, adenocarcinoma 등)  2004 백경업

암 이란? 암(cancer, tumor, neoplasia)이란 “통제할 수 없는 세포성장” 바이오특허 연구회 암(cancer, tumor, neoplasia)이란 “통제할 수 없는 세포성장” 암은 세포일부가 이상증식을 시작하는 질환으로 주위의 정상조직을 침윤하여 증식을 계속하여 정상기능 파괴  2004 백경업

암 사망 분석 발생 / 사망 현황 발생변화 (1991∼2000) 2025년 예상 예상 선진국 사망원인별 분포(2000) 바이오특허 연구회 선진국 사망원인별 분포(2000) 발생 / 사망 현황 감염/기생충 1% 호흡기계 8% 기타23% 1999년, 1050만명 발생, 750만명 사망 2020년, 1500만명 발생 예상(년 +7~8%) 순환기계 46% 암21% 발생변화 (1991∼2000) 개발도상국 사망원인별 분포(2000) 세계적 폐암 / 전립선암 증가 개발도상국 특히 유방암 증가 출생전후사망 10% 기타9% 감염/기생충 43% 호흡기계5% 순환기계 24% 2025년 예상 예상 암9% 선 진 국 : 암 발생율 안정화 / 감소추세 (암진단/식습관변화/오염감소) 개발도상국 : 암의 위험 지속적 증가 (흡연/나쁜 식습관) 자궁암 발생율 4배 증가 백신개발 : 선진국/개발도상국 암발생, 사망률 감소에 희망적 한국 사망원인별 분포(2000) 기타39% 사고사15% 순환기계 25% 암22%  2004 백경업

암발생 부위 세계인 암 다발부위 한국인 암 다발부위 폐암 위암 유방암 대장암 간암 구강암 두경암 식도암 위암 폐암 간암 대장암 바이오특허 연구회 세계인 암 다발부위 (명) (2000년) 구강 식도 발병자 사망자 임파종 폐 위, 간 전립선 대장 폐암 위암 유방암 대장암 간암 구강암 두경암 식도암 한국인 암 다발부위 (2000년) 유방 (명) 발병자 난소 자궁 위암 폐암 간암 대장암 유방암 자궁암 백혈병 갑상선  2004 백경업

한국인 암발생 한국 남성 한국 여성 2000 보건복지부 바이오특허 연구회 기타 (26.3) 기타 (20.6) 위암 (15.8%) 위암 (24.5%) 식도암(2.9) 폐암 (6.8) 방광암(3.5) 갑상선암 (6.9) 대장암 (10.2) 유방암 (15.1) 간암 (16.3) 대장암 (10.5) 폐암 (16.3) 자궁 경부암 (10.6)  2004 백경업

항암제 시장 세계 항암제 시장 국내 항암제 시장 세계 항암제시장 분포 (2000) 년평균 8∼10%성장 년평균 20%성장 매 바이오특허 연구회 세계 항암제시장 분포 (2000) 남미1% 북미47% 유럽26% 아시아 아프리카 호주 26% 세계 항암제 시장 국내 항암제 시장 20 15 10 5 0.10 0.08 0.06 0.04 0.02 년평균 8∼10%성장 년평균 20%성장 18 0.09 매 출 액 매 출 액 14 0.069 0.055 (조원) (조원) 0.046 5.9 3.5 1987 1992 1997 2000 (년도) 1987 1992 1997 2000 (년도)  2004 백경업

2000년 화학요법제/생물요법제 항암제 시장비율은 60/40 에서 다처방 항암제 바이오특허 연구회 세계시장 (2000년) 국내시장 (2000년) 루 프 론 (전립선암) 탁 솔 (난소암) 졸라덱스 (유방/전립선암) 놀바덱스 (유방암) 파라플라틴(난소암) 탁 솔 (난소암) 후르튤론 (위암) 엘로사틴 (전립선암) 탁소테레 (폐암) UFT-E (위암) 2000년 화학요법제/생물요법제 항암제 시장비율은 60/40 에서 생물요법제 지속적 증가로 2005년에 50/50 비율 예상  2004 백경업

암 발생원인 발암원인 암 발병기전은 아직 완벽하게 밝혀져 있지 않으나 환경인자가 80∼90% 관련 있음 바이오특허 연구회 담배 환경오염 유전요인 발암원인 DNA 바이러스 - 파필로마 - B형간염 - 헤르페스 RNA 바이러스 - T세포백혈병 - C형간염 다원환 방향족 탄화수소류 방향족 아민류 나이트로스아민류 화학물질 바이러스 식사 자외선 방사선  2004 백경업

발암 유전자에 의한 암화 정상적인 oncogene 유사 유전자 (proto-oncogene) 기능은 사람의 성장에 필요함 바이오특허 연구회 정상적인 oncogene 유사 유전자 (proto-oncogene) 기능은 사람의 성장에 필요함 다음과 같은 유전자의 활성화 과정을 통하여 proto-oncogene이 암을 일으킬 수 있는 oncogene으로 변할 수 있음 1. Point Mutation (점 돌연변이) 2. Gene Amplification (유전자 증폭) 3. Chromosomal Translocations (염색체 전좌)  2004 백경업

암 치료 외과수술, 방사선요법, 화학요법, 생물요법의 단독치료 또는 병행치료 바이오특허 연구회 외과수술 방사선요법 광 요법 우선적 고려 ‘외과적 암 제거 시술’ 조기암 경우 효과 높음 외과수술 방사선요법 광 요법 이온화방사선은 활성 산소라디칼 생성하여 암세포 DNA절단 암치료 암세포에 광과민약 투여하고 특정 주파수 광에 노출하면 산소 자유 라디칼을 생성 암세포 파괴 치료 화학요법제 생물요법제 유기합성물로 암세포의 DNA직접작용 DNA의 복제, 전사, 번역, 핵산합성방해 암세포에 대한 세포독성 갖는 항암제 단백질로 면역력 증가, 암관련 유전자 활용하여 암세포를 제거하는 항암제  2004 백경업

바이오특허 연구회 항암제 분류  2004 백경업

항암제 분류 분 류 약 리 작 용 시 판 약 물 화학요법제 생물요법제 DNA 알킬화제 대사길항제 천연물 호르몬 기 타 바이오특허 연구회 분 류 약 리 작 용 시 판 약 물 DNA 알킬화제 대사길항제 천연물 호르몬 기 타 Meclorethamine, Chlorambucil, Busulfan Methotrexate, Fluorouracil, Doxifluridine 화학요법제 Doxorubicine, Vinblastin, Taxol Tamoxifen, Prednisone, Testosterone Tamoxifen, Prednisone, Testosterone 사이토카인 면역요법 재조합항체 암백신 안티센스 p53, Toxin 신생혈관형성 억제 다약제내성 인터루킨-2, 인터페론, 콜로니 자극인자 Rituximab, Trastuzumab 임상실험단계 생물요법제 임상실험단계 유전자치료 임상실험단계 임상실험단계 (엔도스타틴, Marimastat) 임상실험단계 (PSC833, VX-710, G3139)  2004 백경업

항암제 개발동향 항암제 문제점 부작용 / 전이 / 내성 화학요법제 생물요법제 정상세포 독성 최소화 바이오특허 연구회 항암제 문제점 부작용 / 전이 / 내성 화학요법제 생물요법제 정상세포 독성 최소화 암세포 분화 유도체 암세포 표면변화 항전이 종양세포 특이적 방사선 민감약물 지놈프로젝트 유전정보 활용연구 화학요법제의 부작용, 전이, 내성 극복을 위한 분자생물학과 유전학적의 근원적 연구 암백신 이용 암예방, 치료 연구  2004 백경업

바이오특허 연구회 화학요법제  2004 백경업

화학요법제 X X X X 알킬화제 대사길항제 천연물 Topoiso. 억제제 항암성 항생제 식물 알칼로이드 호르몬제 바이오특허 연구회 알킬화제 Mustine Cyclophosphamide Chlorambucil Busulphan Cisplatin 대사길항제 Methotrexate 5-Fluorouracil Mercaptopurine Thioguanine 교차결합 효소억제 X pyrimidine purine Intercalation RNA 생성억제 천연물 항암성 항생제 Doxorubicin Dactinomycin Bleomycin Topoiso. 억제제 DNA Topotecan Etoposide Teniposide Anthracyclin Topoisom-erase 억제 X RNA 식물 알칼로이드 Vinblastine Vincristine Taxol X 효소/수용체 억제 호르몬제 Letrozol Tamoxifen Octreotide Estrogen X 방추사 중합/탈중합억제 수용체 Protein (효소, 호르몬)  2004 백경업

화학요법제 백금함유 항암제 탁소이드 항암제 (구토,설사, 골수독성) (구토, 신장, 골수독성) Carboplatin 바이오특허 연구회 백금함유 항암제 탁소이드 항암제 Carboplatin Paclitaxel Carrier ligand Leaving ligand ▶ 부작용 감소 (구토,설사, 골수독성) ▶ 물 용해도 증가 ▶ 경 구 제 ▶ 다약제 내성 ▶ 타겟팅 제형연구 ▶ 부작용 감소 (구토, 신장, 골수독성) ▶ 물 용해도 증가 ▶ 경 구 제 ▶ 다약제 내성  2004 백경업

백금 항암제 개발역사 1 최초의 백금 착체 항암제 : 시스플라틴 시스플라틴 (Cisplatin) 바이오특허 연구회 최초의 백금 착체 항암제 : 시스플라틴 시스플라틴 (Cisplatin) 1965년 미국 Michigan 주립대학의 Rogenberg박사 - Cisplatin이라는 물질이 박테리아 분열을 억제 사실 발견 - 1969년 쥐를 이용한 실험으로부터 항암효과 입증 1971년 임상시험 - 고환암, 난소암, 폐암, 방광암, 위암 등에 유효 1976년 미국 Bristol-Myers사 최초 상품화 문제점 - 심한 오심과 구토, 신장독성, 신경계독성 등 발생  2004 백경업

백금 항암제 개발역사 2 제2세대 백금 착체 항암제 : 카보플라틴 카보플라틴 (Carboplatin) 바이오특허 연구회 제2세대 백금 착체 항암제 : 카보플라틴 카보플라틴 (Carboplatin) Cisplatin의 단점을 보완할 목적으로 개발 - 소화기, 신장 및 청각기 독성 크게 감소 1986년 미국 Bristol-Myers사에 의해 상품화 문제점 - 항암효과가 cisplatin에 비해 상대적 낮음 - 항암작용 범위가 적음 - 난소암과 폐암환자에게 제한적 사용  2004 백경업

백금 항암제 개발역사 3 제3세대 백금 착체 항암제 : 선플라 선플라 (Sunpla) - 세계 제약회사 바이오특허 연구회 제3세대 백금 착체 항암제 : 선플라 선플라 (Sunpla) - 세계 제약회사 - Cisplatin보다 강력한 항암효과, 독성이 감소된 새로운 백금착체 항암제 개발에 연구력 집중 - 일본 및 미국 제약회사 새로운 백금착체 항암제 개발 - 독성은 감소되었으나 항암효과가 cisplatin에 비해 낮음 - 1991년 SK 케미칼㈜ Sunpla 개발, 특허출원 - 30개국 38건 특허출원  2004 백경업

탁소이드 항암제 (Paclitaxel) 화학구조 치료 효과 부 작 용 Breast cancer Lung cancer 바이오특허 연구회 화학구조 치료 효과 Breast cancer Lung cancer Ovarian cancer 부 작 용 Allergic reaction Hair loss Joint and muscle pain Irritation at the injection site Low red blood cell count Stomach upset and diarrhea  2004 백경업

탁솔 개발역사 1958 : U.S. National Cancer Institute screening 바이오특허 연구회 1958 : U.S. National Cancer Institute screening 35,000 plant species for anticancer activity 1971 : Identify Paclitaxel from Pacific yew tree bark (structure elucidated) 1979 : Paclitaxel’s unique mechanism of action- tublin stablization-is identified 1989,1991,1992 : proved effective against ovarian, breast, lung cancer 1992,1994 : approved by US FDA for ovarian, breast cancer 1994 : total synthesis elucidated 1999 : approved by US FDA for lung cancer  2004 백경업

탁솔 항암 작용기전 Paclitaxel has unique mechanism 바이오특허 연구회 Paclitaxel has unique mechanism - promotes polymerization of tubulin dimers to microtubule and stabilize it - blocks cells in the G2 and M phase of the cell cycle  inhibiting cell replication  2004 백경업

탁솔 화학 Diterpenoid compound : taxane ring 바이오특허 연구회 12 11 10 9 2’ 13 8 7 1 3 2 6 14 4 5 Paclitaxel : R1= Ph ; R2= OAc Docetaxel : R1= tBuO ; R2= OH Diterpenoid compound : taxane ring Antitumor activity : The side chain linked to C13 Activity/solubility key factor : C2’ hydroxyl group at ester side chain Docetaxel : more potent analog Very limited solubility : Cremophor EL (50% ethanol/50% polyethoxylated casteroil)  2004 백경업

Semisynthetic modification 탁솔 문제점 1 (물질확보) 바이오특허 연구회 Complex and unusual chemistry Paclitaxel mainly extracted from the bark of Western yew- yields about 0.01% Approximately 3,000 trees sacrificed in order to obtain 1kg of paclitaxel (to treat 500 patients) Semisynthetic modification Docetaxel: more potent analog (chemical derivative) Extract: more prevalent yew (Taxus baccata) Larger yield Produce: attach side chain to 10-deacetylbaccatin III In newer study-paclitaxel & docetaxel equipotent Paclitaxel : R1= Ph ; R2= OAc Docetaxel : R1= tBuO ; R2= OH Baccatin III : OAc  2004 백경업

Newer methods to deliver paclitaxel 탁솔 문제점 2 (용해도) 바이오특허 연구회 The major problem of paclitaxel  Poor soluble in water Commercial injection-Cremophor EL (polyethoxylated caster oil/dehydrated alcohol)  may result hypertension Developing formulation devoid of Cremophor EL Newer methods to deliver paclitaxel Liposome / nanocapsules Enzyme-activatable prodrugs in conjugation with antibodies Albumin conjugates Parental emulsion Water-soluble prodrugs Microspheres etc.  none of this alternatives replace Cremophore EL  limited success  2004 백경업

호르몬제 호르몬 수용체 복합체 호르몬은 암 재발과 진행 역할 호르몬항암제 주요 타겟 향후 주요 타겟 바이오특허 연구회 호르몬 수용체 복합체 유전자 전사나 단백질 합성조절 관여 호르몬은 암 재발과 진행 역할 테스토스테론(남성호르몬): 전립선암 에스트로젠(여성호르몬): 유방, 자궁암 호르몬항암제 주요 타겟 Aromatase 저해제 에스트로젠 길항제 안드로젠 길항제 LHRH 효능제 향후 주요 타겟 Tamoxifen보다 선택적인 에스트로젠 수용체(ER)조절약물 개발 (SERMs, Selective Estrogen Receptor Modulators) Aromatase Aromatase ER Estrogen수용체  2004 백경업

호르몬제 개발현황 물질명 개발회사 현 황 비 고 Letrozole Anastrozole Vorozole Exemestane 바이오특허 연구회 물질명 개발회사 현 황 비 고 Letrozole Anastrozole Vorozole Exemestane Femara Arimidex J & J Pharmacia 발매 등록전 임상3상 Aromatase 저해제 (유방암) Aromatase 저해제 (진행된 유방암) Aromatase 저해제 (폐경기후 유방암) Tamoxifen Toremifene Droloxifene Raloxifene Zeneca Orion Pharm. Klinge Lilly 발매 임상2상 에스로젠 길항제 (유방암) 에스로젠 길항제 (전이성 유방암) 에스로젠 길항제 (유방암, SERMs) Cyproterone Osaterone Schering AG Teikoku 발매 등록전 안드로젠 길항제 (전립선암) Lupron Goserelin Flutamide Leuprolide Abbott Zeneca Schering Plo. Alza 발매 임상3상 LHRH 효능약 (진행된 전립선암) LHRH 효능약 (유방암, 전립선암) LHRH 효능약 (전립선암)  2004 백경업

신의약품 개발 기초자원으로 천연물은 중요 비중 차지 전세계 분포 자원 식물에 대한 경제적 효용가치 평가 천연물-신약 기초자원 바이오특허 연구회 다양한 생물종, 신약 개발의 보고 신의약품 개발 기초자원으로 천연물은 중요 비중 차지  오늘날 사용 약물의 60% 정도 천연물 유래  화학합성 신약개발에 비해 약효가 입증되어 있고, 상대적 독성이 적어 신약개발 성공 가능성 높음 전세계 분포 자원 식물에 대한 경제적 효용가치 평가  다양한 식물종 확보에 주력  이로부터 신기능성 의약품 소재 분리 생산, 체계적 개발 정책 펼침  2004 백경업

천연물과 기능유전체학 DNA mRNA 단백질 DNA mRNA 단백질 Functional Genomics 바이오특허 연구회 DNA mRNA 단백질 Functional Genomics Mutation, Gene knockout Novel drugs, Bioprobes Chemical Genomics DNA mRNA 단백질 천연물은 기능유전체 연구의 도구 활용 천연물의 세포내 표적분자의 결정 중요성 화학구조 및 생물활성의 다양성 및 효율성 천연물 Chemical chip 물질확보, Library pool, 약리활성평가  2004 백경업

Combinatorial Chemistry 바이오특허 연구회 SNPs Target ID Proteomics 선도 화합물 기 능 유전체 고 속 스크리닝 평 가 SNPs Libraries 임 상 시 판 Chemical Combinatorial Chemistry Natural Products 신약  2004 백경업

바이오특허 연구회 생물요법제  2004 백경업

사람 몸의 면역시스템은 건강세포와 암세포 차이를 생물요법제 바이오특허 연구회 사람 몸의 면역시스템은 건강세포와 암세포 차이를 구분하여 암화 되는 것을 제거한다 안티센스 면역요법 유전자치료 생물요법은 면역시스템을 직접, 간접적으로 이용하여 암치료 암 백신 단일클론항체 신생혈관억제  2004 백경업

면역암 치료 연대기 현재 바이오특허 연구회 능동면역치료 비선택적 면역치료 수동면역 (항체치료) 입양면역치료 1890년 (백신치료) 비선택적 면역치료 수동면역 (항체치료) 입양면역치료 현재 인간화 항체의 임상 실험 암 펩타이드 백신 임상 실험 T 세포 클로닝에 의해 인간 암 항원 인식 마우스 단일항체의 임상 실험 암 환자 임파구의 암치료 임상연구 시작 사이토카인 (인터페론, 인터루킨, TNF, CSF) 발견과 실험 발견된 마우스 단일항체의 생산기술 인간에서 발견된 항암 항체와 T세포 마우스 T 세포 전이에 의한 항암 면역성 가능성 확인 시작 암 면역학에서 T세포 중요성 인식 동물, 인간에게 BCG 실험 시작 확인된 마우스 암에서 특이 항원 동물실험에서 박테리아 생성물의 항암 활성 암 진단, 치료에 항체 개발 암 항원 특이항체 연구 시작 콜에이스 독소를 처음 투여 1890년  2004 백경업

DNA 백신 바이오특허 연구회 체액성 면역반응 세포면역반응 접종세포 체액성 면역반응 세포 면역반응  2004 백경업 B세포 활성화 사이토카인 활성화된 헬퍼 T세포 헬퍼 T세포 항체 활성화 헬퍼 T세포 항원제시세포(APC) 항원 결합 B세포 활성화된 B세포 기억 B세포 항원분비 체액성 면역반응 백신이 타겟세포 진입 세포면역반응 활성화된 세포독성 T세포 항원단백질 기억 세포독성 T세포 항원결합 세포독성 T세포 플라스미드 백신 세포사멸 신호 또는 분비 접종세포 사멸 접종세포 세포독성 T세포 활성화 사이토카인 세포독성 T세포 DNA 백신 헬퍼 T세포 국소 항원제시세포 세포 면역반응  2004 백경업

암백신 개발현황 암백신은 암환자의 면역시스템 활성화로 암세포 공격하여 암을 치료 바이오특허 연구회 암백신은 암환자의 면역시스템 활성화로 암세포 공격하여 암을 치료 현재 암백신은 예방보다는 치료제로서 임상연구단계 암백신 제조방법 전세포 백신 / 세포용해물 백신 / 바이러스 종양용해물 백신 / Shed 항원 백신 / Gangliosides / 항이디오타입 항원 / 수상돌기세포 이용백신 2020년 예방용 암백신 개발 예상 물질명 개발회사 현 황 비 고 Melacin Ribi Immuno. 등록전 Detox보조제와 2가지 흑색종세포 혼합백신 Theratope Biomira 임상3상 암세포존재 항원인 Stn과 유사한 합성물질, 선암(adenocarcinoma)백신 흑색종이 초기 암백신에 이용 2020년 암예방 백신 가능 암백신은 암의 타입이나 개체차이가 매우 다양하여 누가 어떤 암종에 걸릴지 예상하기 어려우므로 암예방은 아직 불가능 상태 GMK Progennic 임상3상 Ganglioside 함유 흑색종백신 BEC-2 Imclone Sys. 임상3상 항이디오타입 항체 TA-HPV Contab 임상2상 재조합 백시니아 바이러스 생백신  2004 백경업

단일클론항체 (MAb) 특정 암항원에 친화력 있는 단일클론항체에 방사선 동위원소나 화학 바이오특허 연구회 특정 암항원에 친화력 있는 단일클론항체에 방사선 동위원소나 화학 요법제를 결합하여 암세포에 특이적으로 작용시켜 항암치료 외과적 제거수술 후 병용면역치료 조합은 남아있는 암 제거에 유망한 방법 향후 재조합항체 연구분야 항체+화학요법제, 항체+독소, 항체+방사선 동위원소 결합체 선택적으로 국소 암부위내에 방사선 동위원소, 화학요법제 수송체계 개발 특정 암항원에 대한 항체자체로 특정인자 중화 / 저해 작용제로 활용 물질명 개발회사 현 황 비 고 Rituxan Herceptin IDEC-Y2B8 LYM-1 C225 Anti-VEGF IDEC Genetech LYM-1 ImClone 발매 승인 임상3상 임상2상 키메릭 마우스-인간 MAb, 악성/정상 B임파구 표면 CD20항원 결합 Her-2 온코진 인간화 MAb (전이성 유방암) 마우스 MAb에 90Yttrium 결합 (비호지킨스) 방사능 표지된 마우스MAb, HLA-Dr10 항원 EGF 수용체 활성억제 MAb 항 VEGF 인간화 MAb (신생혈관억제)  2004 백경업

유전자 치료 (Gene Therapy) 미국 FDA : 치료를 위한 목적으로 유전자를 조작하거나 살아 바이오특허 연구회 유전자 치료란? 치료 유전자 또는 유전물질을 원하는 장기(세포)로 전달하여 유전적 결함을 치료하거나 새로운 단백질이 발현 되도록 하여 질병을 치료하는 행위 (화학요법에서 화학물질이 치료제인 것처럼 유전자가 약으로 사용) 일반적인 약물치료에 비해 우수한 선택성과 치료율 질병의 증상 치료가 아니라, 질병의 원인 치료 추가적인 연구 필요분야 - 원인 유전자 규명 - 질병 유전자 분석및 발현 조절 기작 연구 - 유전자 전달 방법 미국 FDA : 치료를 위한 목적으로 유전자를 조작하거나 살아 있는 세포의 생물학적인 성질을 변화 시키는 것 "Gene therapy is a medicinal intervention based on modification of the genetic material of living cells”  2004 백경업

유전자 치료과정 유전자 치료 바이오특허 연구회 DNA 염색체 핵 염색체 세포 (a) (b) (c) 벡터 타겟세포 회복세포 레트로바이러스 핵 치료 DNA (a) (b) (c) 벡터 타겟세포 회복세포 염색체 세포 암관련-치료 유전자 벡터 (a) (b) 정상세포 암세포 (c)  2004 백경업

유전자 치료 암환자에게 유전자 투여하여 환자들의 세포, 조직내에서 치료단백질 생성하여 암 치료 유전자치료 문제점 바이오특허 연구회 암환자에게 유전자 투여하여 환자들의 세포, 조직내에서 치료단백질 생성하여 암 치료 암세포에 대한 암 환자 면역계 항진 암세포 생성 단백질 감소 유도 발암유전자 대체 정상세포에 약물저항성 유전자 도입 유전자치료 문제점 수송체에 의해 유전자 도입시 효율성이 낮음 도입된 유전자가 제대로 작동되지 않음 면역반응 등의 임상적 부작용 물질명 개발회사 현 황 비 고 GVAX p53 gene ther. Leuvectin Vero-IL2 IFN gene ther. IL-2 gene ther. Cell Genesys Schering-Plo. Vical Transgene Chiron Ajinomoto 임상2상 임상1상 GM-CSF로 암세포에 ex-vivo 형질전환 사람 p53 암억제 유전자 lL-2 유전자 플라스미드DNA/지질 복합체 면역증강 유전자 치료 흑색종 치료용 IFN-g 유전자 치료 IL-2 유전자 치료  2004 백경업

줄기세포 (Stem cell) 줄기세포 : 우리 몸을 구성하는 모든 세포나 조직의 근간이 되는 세포 바이오특허 연구회 줄기세포 : 우리 몸을 구성하는 모든 세포나 조직의 근간이 되는 세포 배아줄기세포 : 착상직전 배반포기배아나 임신 8~12주 사이에서 유산된 태아에서 추출한 줄기세포 (모든 세포로 분화가능) 성체줄기세포 : 탄생 후에도 중추신경계, 골수, 간장, 근육계, 피부, 내장 등 장기에 남아 성장기까지 장기발달과 항상성 유지 줄기세포 얻는 방법 : 낙태된 태아 / 인공수정 실험실 배양 / (둘리) 체세포 핵치환에 의해 만든 배아 (윤리/종교적 논쟁) 만능세포 differentiation Self renewal 전분화능세포 (배아줄기세포 /배아생식세포) differentiation Self renewal Multipotent cell (다능성 세포 /성체줄기세포)  2004 백경업

줄기세포 타겟 유전자 치료 줄기세포 타겟 유전자 치료 연구 암환자 바이오특허 연구회 줄기세포 타겟 유전자 치료 연구 1. 최근 줄기세포 분리(isolation), 동정 (identification), 증식 (proliferation) 연구가 활발해지면서 시작된 분야 2. 자가 줄기세포 내로 치료 유전자 도입은 효과적 치료법 3. 가능성 크나, 초기연구 단계 - 치료 유전자 적정 수준 발현조절 방법 - 형질도입 된 줄기세포가 분화 될 때 단세포군의 자손세포에만 치료 유전자 발현되도록 조절 - 도입 유전자 발현율 /지속시간 향상 위해 수송체 개선 배아줄기세포 (Embryonic stem cell) 성체줄기세포 (Multipotent cell) Vector Somatic cell (체세포) MHC compatibility 암환자  2004 백경업

안티센스 작용과정 세포질 안티센스 바이오특허 연구회 mRNA 안티센스 정상 치료 안티센스와 mRNA 결합 리보솜 단백질복제 차단 단백질복제  2004 백경업

안티센스 암을 유발하는 단백질 생성을 유전자 수준에서 억제하여 치료함 바이오특허 연구회 암을 유발하는 단백질 생성을 유전자 수준에서 억제하여 치료함 mRNA 일부의 상보적인 서열로 타겟이 되는 mRNA 결합하여 억제 발암 유전자 세포성장인자 (sis, hst), 세포성장인자 수용체 (erb B, met, fms) GTP결합 단백질 (H-ras, N-ras, K-ras), 원형질내 (raf, mos) 핵내 (c-myc, c-fos, c-jun, cyclin), 기타 (Bcl-2, p53) 기존 약물보다 특이적이고 부작용이 극히 적을 것으로 기대 물질명 개발회사 현 황 비 고 ISIS-3521 ISIS-5132 Anti-Bcl-2 OL(1)p53 GEM-231 ISIS-2503 ISIS Genta Hesed Biomed Hybridon 임상2상 임상1상 Protein kinase C-a 유전자 발현 억제 Ki-ras, raf-kinase 발암유전자 억제 Bcl-2 발암유전자 억제 p53 발암유전자 억제 Protein kinase A 유전자 발현 억제 Ha-ras 발암유전자 억제  2004 백경업

암 전이(Metastasis) 전이과정 전이란? 암이 처음 발생부위에서 떨어져 나와 다른 장기로 바이오특허 연구회 전이란? 암이 처음 발생부위에서 떨어져 나와 다른 장기로 이행하여 그곳에서 2차 암의 유발로 암 사망의 주요 원인임 암 증식 전이과정 형질변화세포 흑색종 폐암 1. 암세포의 유리 Collagenase, Urokinase 2. 표적 장기 근접 혈관에 부착 Selectin, Integrin, Glycoprotein, Laminin 대장암 간암 1차암 전립선 골수 3. 조직으로 침투 Collagenase, Stromelysin, Gellatinase 상피세포 혈 관 내피세포 4. 암세포 증식 Angigensis factor (Angiogenin, VEGF, bFGF), Collagenase, Stromelysin, Gellatinase 전이암세포 혈관 기저막 전이암세포  2004 백경업

전이억제제 개발현황 종양재발 사망의 주요원인이 전이 메트릭스 메탈로프로테인에즈(MMPs)는 암전이 3단계에 모두 작용 바이오특허 연구회 종양재발 사망의 주요원인이 전이 메트릭스 메탈로프로테인에즈(MMPs)는 암전이 3단계에 모두 작용 전이 3단계 : 침윤 / 전이 / 신생혈관형성 MMPs 억제제는 암전이 억제제, 신생혈관 억제제로 임상연구단계 MMPs : 젤라티네이즈, 스트로멜리신, 콜라게네이즈 세포증식 억제제로 세포파괴제와 결합되면 좋은 임상효과 예측 미개발된 시장으로 성장가능성 높음 물질명 개발회사 현 황 비 고 AG-3340 Agouron 임상3상 합성 MMPs 억제제 (gelat., strom., colla.) Marimastat British Bio. 임상3상 합성 경구 MMP 억제제 D-2163 Chiroscience 임상1상 MMP 억제제 CGS-27023 Novartis 임상1상 MMP 억제제 SC-903 DuPont Merck 전임상 MMP 억제제  2004 백경업

혈관신생 (Angiogenesis) 혈관신생 기전 바이오특허 연구회 혈관신생 (Angiogenesis) : 기존 혈관으로부터 새로운 혈관이 형성되는 과정 정상인 경우: 배아발달, 상처치유, 여성 생리주기 병적인 경우: 고형암, 관절염, 당뇨병성 망막증, 건선, 신생혈관성 녹내장, 망막변성 등 혈관신생 기전 1. 내피세포 활성화 2. 기저막과 조직 기질을 파괴하는 프로테아제 분리 3. 모세관 돌기형성 4. 돌기의 공동화 및 새로운 기저막 합성 5. 두개의 돌기가 연결되어 모세관 루프 형성 모혈관 프로테아제 분비 활성화된 내피세포 루멘 형성 프로테아제 분비 내피세포 증식 기질 이동 세포이동/분열 혈관 혈관내피세포  2004 백경업

Metastasis and Tumor Angiogenesis 바이오특허 연구회 혈관신생 관련 인자 Metastasis and Tumor Angiogenesis 성장인자: Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF), Basic Fibroblast Growth Factor (bFGF) 억제인자: Angiostatin, Endostatin, Thrombospodin-1(TSP-1), TGF-β, IFN-α, Platelet Factor-4(PF-4), Prolactin, 암전이와 혈관신생 Metastasis and Tumor Angiogenesis 암조직 혈관 1. 주위 혈관, 조직에 암세포 침입 신호물질 분비 혈관 맥관형성 (Angiogenesis) 2. 혈관, 림프관을 타고 암세포 이동 암조직 증식 3. 새로운 부위에서 암세포의 재침입, 증식  2004 백경업

혈관신생억제제 개발현황 혈관신생(Angiogenesis)이란? 기존의 미세혈관으로부터 새로운 모세혈관 생성 바이오특허 연구회 혈관신생(Angiogenesis)이란? 기존의 미세혈관으로부터 새로운 모세혈관 생성  정상적인 경우 - 배아가 발달할 때 - 상처가 치유될 때 - 여성의 생리주기때  병적인 경우 - 고형암 (전이) - 관절염 - 당뇨병성 망막증 - 건선 등 Invasion Angiogenesis 물질명 개발회사 현 황 비 고 Angiostatin EntreMed/BMS 전임상 Cancer V3 Antagonist SmithKline 전임상 Cancer, Osteoporosis, Ocular RG8803 RepligenCorp 전임상 Solid tumor, Diabetic retinopathy Endostatin EntreMed 임상1상 Cancer Anti-VEGF Genetech 임상2상 Solid tumor Neovastat Aeterna Lab. 임상3상 Solid tumor TNP470 TAP Holdings 임상2상 Cancer, Osteoporosis, Ocular Ae  2004 백경업

다약제내성 발생기전 암세포의 변화 D D* 배출펌프증가 약물흡수 감소 손상회복 증가 약물타겟 증가변화 세포막 지질변화 바이오특허 연구회 배출펌프증가 P-당단백 MDR ATP 약물흡수 감소 ATP ATP 암세포의 변화 Compartmen- talization 손상회복 증가 약물타겟 증가변화 세포막 지질변화 세포자살억제 유전자변화 D D* 항암제 대사증가  2004 백경업

다약제내성 다약제내성(Multidrug resistance)이란 항암제의 종류와 무관하게 바이오특허 연구회 다약제내성(Multidrug resistance)이란 항암제의 종류와 무관하게 암세포가 여러종류의 항암제에 동시에 내성을 나타냄 화학 요법제 재증식 P-Glycoprotein/MDR단백질 민감/내성암세포 내성암세포 생존 내성암세포 증식 ▶ 암 세포막의 배출펌프 ▶ 암세포내로부터 항암제 약물을 세포밖으로 내보내 약효감소 ▶ 항암제내성에 중요한 타겟 P-Glycoprotein ‘펌프’ 민감세포 내성세포  2004 백경업

내성억제제 개발현황 다약재내성 연구의 주요타겟은 P-Glycoprotein과 MRP단백질 바이오특허 연구회 다약재내성 연구의 주요타겟은 P-Glycoprotein과 MRP단백질 암환자의 Stem세포에 MDR유전자 삽입, 정상세포가 내성발현 유도 환자의 혈액전구세포와 간세포가 화학요법제 독성보호 향후 주요타겟은 P-Glycoprotein(MDR-1), MDR단백질, 변이 p53 고속검색 스크리닝으로 새로운 물질 도출 물질명 개발회사 현 황 비 고 Annamycin Aronex 임상2상 저분자화합물, 화학요법제 내성 유방암 Incel Vertex 임상2상 P-Glycoprotein과 MDR 단백질 억제 MDRX1 Titan Pharm. 임상1상 P-Glycoprotein 유전자 암환자 골수에 삽입 CT-2584 Cell Therap. 임상2상 저분자 화합물, 화학요법제 내성암 ISIS 임상3상 MDR 단백질 안티센스  2004 백경업

바이오특허 연구회 항암제 DDS  2004 백경업

약물수송체 (DDS) 항암제 (치료유전자)가 암세포에 특이적으로 작용하도록 타겟팅 화학요법제 수송체 유전자물질 수송체 바이오특허 연구회 항암제 (치료유전자)가 암세포에 특이적으로 작용하도록 타겟팅 화학요법제 수송체 ▶고분자이용 : 리포좀, 지질, 중합체 ▶ 항체 이용 : 특정 암 항원 결합 항체에 항암제 결합 타겟팅 ▶ 개발 방향 : 항체이용 타겟팅 이용 연구증가 항원이 개인과 조직에 따라 종류가 다양, 고가, 상품화 어려움 유전자물질 수송체 ▶ 바이러스성 : 아데노바이러스, 아데노 조합바이러스, 레트로바이러스 렌티바이러스, 허피스 심플렉스바이러스, 백시나바이러스 ▶ 비바이러스성 : 리포좀, 에멀션, 고분자 ▶ 개발 방향 : 안전성, 제조 용이, 지속적 유전자 발현 바이러스성 / 비바이러스성 동시사용 치료효과 증가 사이토카인을 리포좀에 첨가하여 백신으로 개발 젤라틴 이용 나노스피어 형성, 제어형 유전자 수송체 제조  2004 백경업

유전자 치료 벡터 개발전략 새로운 벡터 개발전략 체 외 체 내 타겟세포 바이오특허 연구회 새로운 벡터 개발전략 안전성 / Transfection 효율 / 지속 발현 / 제조 용이한 벡터개발  새로운 벡터, 기타 첨부 물질, 입자크기, 전하밀도, 리간드의 친화성 및 배치, 세포 내 유도, 나노기술 도입 등이 연구 대상 체 외 체 내 타겟세포 Delivery via Fixed Shape particles Drug Limited distribution receptor Protein Gene Nucleus 제조기술? 투여경로? 혈중체류성? 장기선택성? 세포표적성? • 봉입효율/안정성 • 투여제형 • 세포특이성 / 약물방출성  2004 백경업

바이오특허 연구회 항암제 특허동향  2004 백경업

전체 특허출원 (국가별) 바이오특허 연구회  2004 백경업

화학/생물 요법제 출원 바이오특허 연구회  2004 백경업

화학요법제 특허출원 (국가별) 바이오특허 연구회  2004 백경업

바이오특허 연구회 화학요법제 세부기술별 특허출원  2004 백경업

화학요법제 특허출원 분포 바이오특허 연구회 Antibiotics 13% Pyrimidine Analogs 22% Platinum Complex 20% Estrogen 8%  2004 백경업

화학요법제 특허출원 (레이더맵) 바이오특허 연구회 알킬화제 호르몬제제 대사길항제 기타 제제 천연산물  2004 백경업

생물요법제 특허출원 (세부기술별) 바이오특허 연구회  2004 백경업

생물요법제 특허출원 (국가별) 바이오특허 연구회  2004 백경업

생물요법제 특허출원 분포 기타 28% 사이토카인 32% 유전자치료 12% 재조합항체 28% 세포치료법 4% 바이오특허 연구회  2004 백경업

생물요법제 특허출원 (레이더맵) 바이오특허 연구회 사이토카인 기 타 재조합 항체 유전자치료 세포치료법  2004 백경업

바이오특허 연구회 포스트 지놈과 암  2004 백경업

HGP 연대기 바이오특허 연구회 1865, 멘델 유전법칙 1953, 왓슨 & 클릭 DNA 구조 1983, PCR 개발 1990, 미국 에너지성과 국립 보건원 HGP 출범 1992, 인간 유전체 저해상도 유전적 지도 공표 1995, 인간 염색체 16번, 19번 고해상도 물리적 지도 완성 1997, 인간 염색체 X와 7번 고해상도 물리적 지도 완성 1999, 인간 염색체 22번 염기서열 지도 완성 2000, 인간 염색체 21번 염기서열 지도 완성 2001. 인간 지놈 염기서열 해독 99% 완료 2003. 인간 지놈 염기서열 완성  2004 백경업

포스트 지놈 시대 Cancer Therapy Target How many genes in the human genome ? 바이오특허 연구회 How many genes in the human genome ? What is the role of each gene ? cDNA sequencing Genomic sequencing Tissue distribution Disease-related gene Gene function Structural Genomics Functional Genomics Unknown Genes Finding of novel functional genes Cancer Therapy Target Known Genes Some of the technologies that will be used to impact the drug discovery process are listed here under their respective area. Human Genes  50,000~100,000  2004 백경업

포스트 지놈과 신약개발 신약개발? 생리시스템의 컴퓨터 접근 개발? 지놈프로젝트의 DNA 정보 단백질 기능 규명? 바이오특허 연구회 생리시스템의 컴퓨터 접근 개발? 지놈프로젝트의 DNA 정보 신약개발? 단백질 관련 유전자 정보 단백질 기능 규명? 유전자 조절 네트웍 규명?  2004 백경업

(Functional genomics) 포스트 지놈과 암 바이오특허 연구회 미국 NCI, 영국 생거센타 등 암발생 관련 EST 연구 암 지놈 분석 프로젝트 (CGAP, NIH주관) 지노믹스 프로테오믹스 생물정보학 한국인 다발 위암, 간암의 유전자 및 단백질 연구 유전자 서열로부터 유전자 기능을 규명 기능 유전체학 (Functional genomics) 한국 생명공학연구소 인간 유전체 사업단 DNA 칩 / 단백질 칩 항암제 신약개발 원천기술 / 타겟 / 평가 제공 맞춤식 항암치료 암의 예방, 진단, 재발, 항암제 선택과 투약, 기간  2004 백경업

향후 전망 향후 항암제 연구는 기존 항암제 문제점인 부작용, 전이, 내성 극복을 바이오특허 연구회 향후 항암제 연구는 기존 항암제 문제점인 부작용, 전이, 내성 극복을 위하여 분자생물학과 지놈프로젝트 유전정보 활용연구 가속화 화학요법제 연구개발 방향은 정상세포의 독성 최소화, 암세포의 분화 유도체, 암세포 표면변화에 의한 항전이, 종양세포 특이적 방사선 민감 약물로 집중 생물요법제 연구개발방향은 분자생물학과 유전학적 관점에서 암세포 선택성, 전이, 항암제내성 극복을 위하여 면역치료, 유전자치료, 신생 혈관억제, 암백신 연구가 집중 이상적인 항암제개발과 치료를 위해서는 화학요법제와 생물요법제의 상호 보완적인 연구개발과 임상적으로는 이들의 병용치료가 요구 지노믹스, 프로테오믹스의 지속적 발전은 암의 예방, 진단, 항암제 선택 투약시기가 암 환자에게 적합한 “맞춤식 항암치료” 실현 예상  2004 백경업

바이오특허 연구회 국내 항암제개발  2004 백경업

국내 항암제 연구 전임상 단계 물질명 개발회사 현 황 비 고 KI60606 (일양약품) 조절 방출형 백금함유 항암제 바이오특허 연구회 전임상 단계 KI60606 (일양약품) 조절 방출형 백금함유 항암제 Hirubicin (일동제약) 독소루비신계 항암제 SJ-3902 (삼진제약) 신규 고형암 치료제 HM-5005 (한미약품) 경구용 Paclitaxel 제넥솔 (삼양제넥스) 약물전달시스템’리겔’ 도입 탁솔 물질명 개발회사 현 황 비 고 SKI2053R DA-125 에스비주사액 미리칸주 CKD602 에스케이제약 동아제약 한보제약 동화약품 종근당 발 매 임상2상 백금함유 화합물 (폐, 경부암) 안트라사이클린계 (폐, 유방, 위암) 생약 추출물 (폐, 대장암) 홀륨-키토산 착화합물 (간암) 캄프토테신계 화합물  2004 백경업

국내 신약연구 현황 원천기술의 지적재산권 장벽 강화 완제 신약창출이 어려운 연구개발 현황 바이오특허 연구회 원천기술의 지적재산권 장벽 강화 물질특허제도, 기능유전체학 등의 신약개발 원천타겟 특허권 선점으로 신약개발 진입장벽 증대 완제 신약창출이 어려운 연구개발 현황 국내제약기업의 R&D 비용과 인력은 선진국의 1/100- 3/100 수준, 단기상품개발과 신약연구개발 수행 병행 차별화 신약 발굴에 필요한 인프라 부족 효능이 차별화 된 우수신약의 임상 개발까지 소요되는 인프라 구조는 최소 200명의 연구인력 상시체제 필요 전략제휴 전무 차별화 된 원천기술도입 연구개발 제휴가 전무  2004 백경업

국내 항암제개발의 과제 기 업 연구소 대 학 국 가 컨소시엄 (R&D 네트웍) 세계적인 항암제 (투자회수) 바이오특허 연구회 세계적인 항암제 (투자회수) 국가주도의 원천기술 및 타겟 기초연구 민간주도의 상용화 개발연구 핵심기술의 중장기적 국내외 아웃소싱 산∙학∙연 컨소시엄 포스트게놈 연구지원 특허∙기술동향 DB 지원 핵심역량기술 강화 발효 / 의약합성 / 제형 고속약효검색 / 약물설계 핵심기술 아웃소싱 Patent Map 기 업 컨소시엄 (R&D 네트웍) 국 가 연구소 대 학 신규 항암제 탐색 기능 유전체학 틈새연구 원천기술, 기초기술  2004 백경업

바이오특허 연구회 감사합니다  2004 백경업