그람 양성균 감염 경희대학교 의과대학 감염내과 박기호

Gram-Positive Bacteria Chapter 134. Pneumococcal Infections Chapter 135. Staphylococcal Infections Chapter 136. Streptococcal Infections Chapter 137. Enterococcal Infections Chapter 138. Diphtheria and other infections Chapter 139. Listeria Monocytogenes Infection Chapter 140. Tatanus Chapter 141. Botulism Chapter 142. Gas Gangrene and Other Clostridial Infections

Biochemical characterization of staphylococci

Staphylococcal Infections

Epidemiology 사람은 S. aureus의 자연 숙주 건강한 성인의 25-50%가 보균자; 10-20%는 지속적 보균자 전비공, 사타구니 당뇨, 투석, 마약투약자, 수술환자, AIDS환자 등에서 보균율이 높음 보균자에서 포도알균 감염증 발생 증가 병원성 감염의 주요 원인균, 특히 MRSA 직접 접촉에 의해 전파 전파를 차단하기 위해서 직접접촉 격리, 손씻기, 항생제 사용 관리 최근 CA(community acquired)-MRSA 증가 CoNS는 피부의 정상 상재균

Clinical Syndrome 균혈증 심내막염 카테터 관련 감염증 피부 연조직 감염증 골관절 감염증 폐렴 요로 감염증 독소 매개형 증후군

Folliculitis, impetigo S. aureus 모낭에 발생 대부분 스스로 치유됨 국소 항생제 농가진 (impetigo) S. aureus, Streptococci bullous vs. non-bullous 국소 항생제, 경구 항생제

종기(furuncle), 큰종기(carbuncle)

Cellulitis 연조직염, 봉와직염 피하조직까지 침범한 급성 세균성 염증 Group A streptococci, S. aureus

Osteomyelitis S. aureus는 bacterial osteoarticular infection(osteomyelitis와 arthritis)의 m/c cause !! 1. Hematogenous osteomyelitis 소아: long bone 성인: spine (vertebra osteomyelitis) 2. Contiguous: 주위 조직의 감염에 병발하여 발생 개방성 골절, 관통상, 골수술 후 당뇨환자에서는 발에 호발(diabetic foot)

Osteomyelitis 치료 - 장기간의 항균제 투여 및 필요한 경우 수술(괴사된 뼈조직 및 감염된 연부 조직 제거)

Infectious arthritis S. aureus는 bacterial arthritis의 가장 흔한 원인 대부분 한 관절을 침범하고 무릎관절이 가장 흔함 유발인자 : OA, RA, 이전 trauma, injection 증상: 발열, 관절 통증과 종창, 관절운동 제한 진단: 관절액 검사와 배양 (관절액 : 백혈구 50,000/μL 이상, 중성구 비율이 상승), 항균제 사용하기 전에 시행한 관절액 배양 양성 치료: 빠른 관절액의 배농(수술 또는 시술)과 항균제

Toxin-Mediated Illness Toxic shock syndrome Food poisoning Staphylococcal scaled-skin syndrome

Toxic shock syndrome 발생기전: TSST-1이 superantigen으로 작용하여 염증반응을 유도 Menstrual TSS: 처음 기술될 땐 tampon을 사용하는 여성에서 월경을 하는 기간에 주로 발생 → TSST-1이 관여 Non-menstrual TSS → enterotoxin 이 관여 임상양상으로 진단 (S. aureus 동정과 무관) 치료: supportive care (수액요법, 승압제) + 항생제 (역할 불분명)

Toxic shock syndrome Major criteria (all required) 1. 발열 : > 38.9℃, 2. 저혈압: SBP < 90 mmHg, 3. 발진 및 피부박리 Minor criteria (any 3) 1. Mucous membrane hyperemia : 점막염증 2. GI: 구토, 설사 3. Liver: AST, ALT > 정상의 2배 4. Renal failure: sCr > 정상의 2배 5. 근육 이상 : CK증가, myalgia 6. CNS: 국소적인 신경증상 없이 의식저하 7. 혈소판 저하 (100K/ml이하) S. aureus 이외에 다른 가능한 질환의 감염 증거 없음

Staphylococcal Scaled Skin Syndrome 주로 영유아에서 발생 Exfoliative toxins에 의함 증상 & 징후 통증이 동반되는 전신의 홍반성 발진 Nikolsky sign (+) 탈수 및 전해질 소실과 영양상태 악화 치료: 화상에 준하여 수분, 전해질 공급, 항균제

Staphylococcal Food Poisoning Ingestion of preformed toxin 독소형 식중독의 가장 흔한 원인 짧은 잠복기 : 2시간 (1~6시간) S. aureus는 80℃∕30분간 가열시 사멸되지만, enterotoxin은 100℃∕30분 간 가열하여도 파괴되지 않는다 증상: 급성 위장염(오심, 구토, 설사), 탈수증 사망률은 극히 낮거나 없다 치료는 불필요, 1~2일 내에 자연 회복됨

Antimicrobial Therapy Drug of choice Alternative(s) Sensitive to penicillin (PSSA) Penicillin G Nafcillin, cefazolin Sensitive to methicillin (MSSA) Nafcillin (oxacillin) Cefazolin Resistant to methicillin (MRSA) Vancomycin Daptomycin, Linezolid Penicillin G > Nafcillin ≥ Cefazolin > Vancomycin

Quiz 1 위전절제술 후 회복중인 환자가 수술 상처부위에서 화농성 배액이 지속적으로 발생하였다. 세균배양검사를 실시하였고 S. aureus가 분리되었다. 항균제 감수성 검사에는 다음과 같다. 치료제는? 항균제 감수성 결과 Penicillin (R) Cefazolin (S) Oxacillin (S) Ceftriaxone (S) Ampicillin (R) Vancomycin (S) Pencillin 2) Ampicillin Cefazolin 4) Ceftriaxone Vancomycin

Quiz 2 무릎관절 치환술 후 무릎에 발적과 통증이 발생하였다. 무릎 관절천자 후 세균 배양검사에서 S. aureus가 검출되었고, 항균제 감수성 검사에는 다음과 같다. 치료제는? 항균제 감수성 결과 Penicillin (R) Oxacillin (R) Gentamycin (S) Vancomycin (S) Ceftriaxone (S) Imipenem (S) Penicillin 2) Methicillin Vancomycin 4) Ceftriaxone 5) Imipenem

Quiz 3 65세 남성이 6일 전부터 열이 나고 요통이 생겨 내원하였다. 허리 압통이 있었으며, 혈액배양에서 S. aureus가 검출되었다. 요추 MRI 사진은 우측과 같다. 항균제 감수성 검사에는 다음과 같다. 치료제는? 항균제 감수성 결과 Penicillin (R) Oxacillin (S) Gentamycin (S) Vancomycin (S) Ceftriaxone (S) Imipenem (S) Penicillin 2) Nafcillin 3) Vancomycin 4) Ceftriaxone 5) Imipenem

Quiz 4 62세 여자 환자가 발열, 오한 정강이 통증으로 내원하였다. 3년전 자궁 경부암으로 전자궁 적출술 및 골반 림프절 절제술을 시행 받고 평소가 다리가 잘 부었다. 환자의 정강이 부위 소견은 다음과 같다. 의심되는 진단은? 봉소염 2) 림프관염 혈전성 정맥염 4) 괴사성 근막염 5) 비브리오 감염증

Streptococcal Infections

Hemolysis에 의한 분류 Alpha-hemolysis : 부분 용혈 Beta-hemolysis :완전 용혈 Gamma-hemolysis : 용혈 없음

Group A streptococcal infection 그람 양성균으로 혈액 배지에 배양시 β-용혈을 일으킴 비교적 흔히 소아에서 분리되는 세균 인두염, 성홍열, 중이염, 부비동염, 관절염, 임파선염, 봉와직염, 골수염등을 유발 만성질환의 하나인 사구체 신염(PSGN) 및 rheumatic fever의 원인

Clinical Syndrome 인두염 (pharyngitis) 성홍열 (scarlet fever) 소아에서 가장 흔한 세균성 감염의 하나, 소아에서 -exudative pharyngitis 의 20-40% erythema & swelling of pharyngeal mucosa, presence of purulent exudate, cervical LAP 성홍열 (scarlet fever) 피부 연조직 감염증 (skin and soft tissue infection) 농가진 (impetigeo, pyoderma), 단독 (erysipelas), 연조직염 (celllulitis) Streptococcal toxic shock syndrome

Pneumococcal Infections

Streptococcus pneumoniae Gram positive cocci Catalase-negative, alpha-hemolysis 피막(capsule) 다당을 보유 주요 독소인자(antiphagocytic) 항체 형성에 주용한 항원 피막의 항원형에 따라 90가지의 혈청형으로 구별

Epidemiology 비인두강에 집락을 형성하였다가 여러 감염증을 유발함, 소아의 20-40%, 성인의 5-10%에서 존재 주로 밀접한 접촉에 의한 직접 또는 비말로 전파(보육원,군대) 바이러스 감염후 호흡기 상피세포의 집락이 더 잘됨 미국: 2세 이하의 영유아에서 가장 발생빈도가 높고, 65세 이상에서 다시 발생빈도 증가 전체적인 사망률: 약 10%

Epidemiology 위험 인자 기저 질환 면역기능 장애 – 항체 형성 장애 (ex. 선천성 무감마글로불린혈증) 다발성 골수종, 림프종, 만성 백혈병 무비증 또는 비장절제술 백혈구의 수적 또는 기능적 이상 혈중 보체가 감소하는 경우 기저 질환 영유아, 스테로이드 투여, 영양실조, 간경화, 당뇨, 알콜중독, 인플루엔자 감염, 흡연, 만성 폐쇄성 폐질환

Estimated number of deaths 백신으로 예방 가능한 질환의 사망자수 Estimated number of deaths 백신 도입 이전 폐렴구균은 백신으로 예방 가능한 사망의 주요 원인으로 소아 뿐 아니라 전 연령에서 생명을 위협하는 심각한 문제였습니다. Key Points As shown on the slide, pneumococcal disease is estimated to be the leading vaccine-preventable cause of death for all ages. This extraordinary disease burden supports the need for universal vaccination. Pneumococcal disease Measles Rotavirus Hib Pertussis Tetanus Other* Meningococcus 매년 약 160만 명, 영유아 80만 명 사망 WHO 2004. Global Immunization Data Reference World Health Organization 2004 Global Immunization Data. http://www.who.int/immunization_monitoring/data/GlobalImmunizationData. pdf. Accessed January 21, 2010. 35

폐렴구균감염에 의한 사망률 KCDC 폐렴구균 감시자료 (2011년)

연령 및 폐렴구균질환의 발생률 Kyaw MH, et al. J Infect Dis 192:377-386 건강한 성인 만성심장질환 환자 당뇨병 환자 만성폐질환 환자 고형암 환자 혈액암 환자 10만 명 당 발생건수 나이 Kyaw MH, et al. J Infect Dis 192:377-386

Pneumococcal pneumonia Community-acquired pneumonia 의 가장 대표적이고 중요한 원인균

Pneumococcal pneumonia CXR : 한 폐엽 내에 여러 구역을 포함하는 침윤의 형태 (lobar pneumonia) 객담배양, 혈액배양 Pneumococcal urinary Ag test - rapidity (~15min), simplicity, 항생제 사용 후에도 detection 가능 - sensitivity: 50-80%, specificity >90% - 수개월 이내 CAP 를 앓았거나 만성 폐질환이 있는 소아에서 위양성 가능

Pneumococcal meningitis 성인의 acute bacterial meningitis 의 가장 흔한 원인균 치료 경험적 치료: vancomycin + ceftriaxone/cefotaxime Penicillin-S: penicillin or ceftriaxone/cefotaxime Penicillin-R and cephalosporin-S: ceftriaxone/cefotaxime Penicillin-R, cephlaosporin-R: vancomycin + high dose cefotaxime/ceftriaxone

2009 폐렴구균백신의 역사 2009 1983 2000 1976 1945 1911 Pfizer: 13-valent PCV Wright: Whole cell vaccine 1911 MacLeod et al.: 4-valent PPV 1945 R. Austrian: 6-, 12-, 14-valent PPV 1976 MSD: 23-valent PPV 1983 Wyeth: 7-valent PCV 2000 폐렴구균 백신의 개발 노력은 약 100년의 역사를 가지고 있습니다. Whole cell 백신에서 시작해서 초기에는 다당질 추출물을 사용한 백신이 개발되었으나 제한된 예방효과와 지속적인 혈청형의 변화로 인하여 새로운 백신 개발에 대한 요구가 최근까지고 계속됐습니다. 최근에는 단백결합 기술을 기반으로 10가지 혈청형과 13가지 혈청형을 커버하는 백신이 개발되어 사용되고 있습니다. Wright AE, et al. Lancet. 1914; 1:1-10, 87-95. MacLeod CM, et al. J Exp Med. 1945; 82:445-465. CDC.MMWR. 1981; 30: 410-412, 417-419. Austrian R, et al. Trans Assoc Am Physicians. 1976; 89: 184-194. Hilleman et al. BullWHO. 1978, http://www.merckvaccines.com/Products/pneumovax23/Pages/home.aspx; http://www.ema.europa.eu http: fda.gov. GSK: 10-valent PCV 2009 Pfizer: 13-valent PCV 2009

Pneumococcal vaccination 23가지 혈청형(serotype)에 대한 다당질백신(polysaccharide vaccine) – 다당질항원에 대한 면역반응이 떨어지는 2세 미만에서는 사용하지 않음 – 고위험군에서 예방 효과가 낮음 7-13개의 혈청형만을 포함하며 단백과 결합시킨 결합백신(protein conjugate vaccine) – 소아에서 사용되고, 예방 효과 우수함 – 최근 성인에서 우수한 효과가 인정되어 기저 질환이 있거나 고위험군에서 권장됨

국내 성인의 폐렴구균 감염의 혈청형 분포 ANOSORP Pneumococcal Study (2008-2009) Korea

기저 질환과 폐렴구균 감염의 발생률 23가 다당질 백신의 딜레마!! : 고위험군에서 백신의 효과가 낮음 20 배 증가 3-7 배 증가 Kyaw MH, et al. J Infect Dis 192:377-386

23가 다당질 백신의 효과 Pilishvili T et al. Vaccine 2012;30:6802-8.

다당질 백신은 저위험군에서 효과가 확실치 않다(왼쪽). 다장질 백신은 고위험군에서 효과가 거의 없다(오른쪽). 예방 효과 예방 효과 다당질 백신은 저위험군에서 효과가 확실치 않다(왼쪽). 다장질 백신은 고위험군에서 효과가 거의 없다(오른쪽). Pneumococcal vaccination in UK: an update, HPA www.immunization.ie

단백결합백신의 면역학적 장점 + = 다당질 항원 단백접합백신 운반단백 T 세포를 함께 자극 B 세포에만 작용 기억 면역 형성 단백질 프로세싱 CD40L CD40 MHC class II IgG1 IgG3 B 세포 T 세포의 도움 CD28 CD 80, CD86 B세포 T 세포 항체 생성 프리베나13은 중증 질환을 흔히 일으키는 13가지 혈청형에서 추출한 다당질에 CRM197 단백을 화학적으로 결합한 단백결합 항원을 사용합니다. CRM 단백 운반체의 프로세싱 과정에서 T세포와 B 세포의 interaction을 유도하여 각각의 혈청형에 대한 특이 항체와 memory B cell을 동시에 생성하는 잇점이 있으며, 재접종시 부스터 반응을 유도할 수 있고, 항체 지속성, 방어력이 높아지게 됩니다. 형질세포 기억 세포 (Memory B cell) 형질세포 T 세포를 함께 자극 기억 면역 형성 B 세포에만 작용 Pollard AJ, et al. Nat Rev Immunol 2009;9:213-20

단백결합백신 접종의 효과 소아에서 7가 단백결합백신의 도입 120 Age group <5 5-17 18-49 50-64 ≥65 100 1984년부터 23가 다당질 백신 미국 국가 접종 80 군집 면역 효과 Cases/100,000 population 60 40 20 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 Year Pilishvili T et al. J Infect Dis. 2010;201:32-41

Vaccine Efficacy (95% CI) HIV 감염성인 - PPV23과 PCV7 효과비교 Vaccine End Point Vaccine Efficacy (95% CI) HIV-Infected Adults in Uganda: 23vPS vs Placebo1 October 1995 – June 1998 23vPS (n = 1392)* Vaccine serotype IPD –100% (–100%, 14%) All-cause pneumonia –89% (–100%, –12%) HIV-Infected Adults in Malawi: PCV7 vs Placebo2 February 2003 – October 2007 PCV7 (n = 496)† 74% (30%, 90%) 25% (–19%, 53%) Key Points Why might we think that a pneumococcal conjugate vaccine could be a good idea/could work in adults? French 2000 23vPS HIV study, N = 1392 (23vPS, n = 697; placebo, n = 695)1 This study tested the efficacy of 23vPS in preventing the first episode of IPD in an HIV-infected adult population in Uganda (primary end point). There are no details on viral loads or antiretroviral therapy but the CD4 counts for the 2 groups are reported CD4<200 Vaccine group – 43% Placebo group –45% The study found 23vPS to be ineffective in preventing a first episode of IPD in this population French 2010 Malawi HIV study, N = 496 (PCV7, n = 248, [HIV+ n = 220]; placebo n = 248 [HIV+ = 219])2 Double-blind, randomized, controlled study of subjects who had had 1 previous episode of IPD. Tested ability of PCV7 to prevent a second episode of any pneumococcal disease (IPD and pneumonia) caused by the serotypes in the vaccine and 6A (primary end point) Study found vaccine efficacy for preventing a recurrence of IPD or of pneumonia of 74%. The study groups were well-matched for severity of HIV disease as evidences by CD4 counts (median: 212 for PCV7 and 214 for placebo), viral load, and number of patients receiving antiretroviral therapy Vaccine efficacy was expressed as 1 minus the hazard ratio in keeping with Halloran ME et al3 Corresponding confidence limits for vaccine efficacy falling beyond ±1 were constrained to that point References French N, Nakiyingi J, Carpenter LM, et al. 23-valent pneumococcal polysaccharide vaccine in HIV-infected Ugandan adults: double-blind, randomised and placebo controlled trial. Lancet. 2000;355:2106-2111. French N, Gordon SB, Mwalukomo T, et al. A trial of 7-valent pneumococcal conjugate vaccine in HIV-infected adults. N Engl J Med. 2010;362:812-822. Halloran ME, Struchiner CJ, Longini IM. Study designs for evaluating different efficacy and effectiveness aspects of vaccines. Am J Epidemiol. 1997;146:789-793. 1French N et al. Lancet. 2000;355:2106-2111. 2French N et al. N Engl J Med. 2010;362:812-822.

백신의 흔한 부작용 Vaccine-Naive PCV13 (%) PPSV23 Difference (95% CI) P Value 발열 4.0 1.1 2.9 (–0.6, 7.1) 0.096 피곤 63.2 61.5 1.6 (–6.5, 9.8) 0.717 두통 54.0 54.4 –0.5 (–9.1, 8.3) 0.930 오한 23.5 24.1 –0.6 (–9.0, 7.8) 0.919 발적 16.5 13.0 3.5 (–3.7, 10.7) 0.344 구토 3.9 5.4 –1.5 (–6.2, 3.1) 0.546 식욕저하 21.3 21.7 (–8.5, 7.6) 0.937 새로 생긴 근육통 56.2 57.8 –1.6 (–10.2, 7.0) 0.715 근육통의 악화 32.6 37.3 –4.8 (–13.8, 4.2) 0.297 새로 생긴 관절통 24.4 30.1 –5.7 (–14.4, 2.9) 0.195 관절통의 악화 24.9 21.4 (–4.7, 11.8) 0.416 Key Points For the 4 systemic events where there was a significant difference in the safety outcomes between groups, the data indicated that PCV13 had the preferred safety profile The 2 sections of this table show safety results from study 004 and 3010

비인두강의 상재의 예방 Middle Ear (otitis media) Lungs (pneumonia) Nasopharynx: Colonization Meninges (meningitis) NP colonization is necessary but not sufficient to cause pneumococcal disease. Indeed, colonization with most pneumococcal serotypes is asymptomatic and does NOT result in disease. A minority of pneumococcal bacteria causing NP colonization go on to spread to other sites, thus causing disease. For very invasive serotypes of pneumococcus, the transit time through the NP mucosa may be very quick. One route of spread is through the respiratory tract to cause acute otitis media or pneumonia. Pneumococcus may also spread from the nasopharynx to the blood (bacteremic stage) and then cause distal, focal disease such as meningitis.

13가 단백결합 백신 접종 → 최소 8주 후 23가 다당질 백신 접종 미국예방접종위원회(ACIP) 면역저하자, 종양 환자, 이식 환자 13가 단백결합 백신 접종 → 최소 8주 후 23가 다당질 백신 접종 CDC, 2012 MMWR Morb Mortal Wkly Rep 61:816-819 52 52

Summary of pneumococcal vaccine 23가 다당질 백신 13가 단백결합백신 장기간의 임상 경험 축적 다양한 혈청형 포함 회의적인 폐렴 예방 효과 가격이 싸다 13가 혈청형 포함 (6A 포함) 우수한 면역원성 면역기억 → 추가접종효과 폐렴구균 상재 감소 증명된 군집 면역 효과 가격이 비싸다 폐렴 예방 효과 기대 면역효과 장기간 지속 기대

Tetanus

Tetanus prophylaxis Previous doses Clean and minor wound All other wounds <3 doses or unknown Td Td + TIG ≥3 doses No

Q and A 감사합니다