제 10장 유전상담과 산전진단 설현주

신생아의 1-3%는 선천적 구조적 결함을 가지고 출생 습관성 유산, 태아 기형의 원인으로 여러 유전자변이가 알려져 있음. 유전자 진단 결과는 윤리적, 법적, 사회적 결과를 가져올 수 있으므로 적절한 유전상담이 중요.

유전 질환의 종류와 출생 결함 *원인에 따른 분류 염색체 이상 (예, 다운증후군) 단일유전자질환 (예, 혈우병, 근이영양증) 다유전자성(polygenic)/다인자성(multifactorial)질환: 대부분의 선천성 기형이 속함 (예, 수두증, 무뇌증, 이분척추, 입술갈림증, 심장결함, 유문협착, 제대탈출 등) 결함유발물질에 의한 질환

유전 질환의 종류와 출생 결함 *출생 결함의 기전에 따른 분류 기형(malformation): 비정상적인 유전자에 의한 결함 변형(deformation): 정상 유전자이나 자궁의 환경에 의한 물리적 힘으로 비정상적으로 발달 (예, 양수과소증) 파열(disruption): 정상 유전자이나 특정 손상에 의한 변형 (예, 양막 파열에 의한 하지 결함)

유전 질환의 종류와 출생 결함 *복합적인 구조적 결함이나 발달 이상의 분류 증후군 (syndrome): 같은 원인에 의한 여러 결함의 집합 (예, 다운증후군) 서열 (sequence): 순서적 결함 (예, 양수과소증에 의한 변형) 연관 (association): 원인이 같지는 않으나 특정한 결함이 동시에 자주 보이는 것

단일유전자질환 (single gene disorders, Mendelian disorders) 보통염색체 우성유전 (autosomal dominant) Achondroplasia Acute intermittent porphyria Adult polycystic kidney disease Antithrombin III deficiency BRCA1 and BRCA2 breast cancer Ehlers-Danlos syndrome Familial adenomatous polyposis Familial hypercholesterolemia Hereditary hemorrhagic telangiectasia Hereditary spherocytosis Huntington disease Hypertrophic obstructive cardiomyopathy Long QT syndrome Marfan syndrome Myotonic dystrophy Neurofibromatosis type 1 and 2 Tuberous sclerosisvon Willebrand disease 보통염색체 열성유전 (autosomal recessive) α1-Antitrypsin deficiency Congenital adrenal hyperplasia Cystic fibrosis Gaucher disease Hemochromatosis Homocystinuria Phenylketonuria Sickle cell anemia Tay-Sachs disease Thalassemia syndromes Wilson disease

Androgen insensitivity syndrome Chronic granulomatous disease X-linked Androgen insensitivity syndrome Chronic granulomatous disease Color blindness Fabry disease Fragile X syndrome Glucose-6-phosphate deficiency Hemophilia A and B Hypophosphatemic rickets Muscular dystrophy—Duchenne and Becker Ocular albinism type 1 and 2

염색체 검사법 세포분열중기(metaphase)의 세포 혈액이나 양수세포는 일정기간 배양이 필요 검사법 띠염색(banding) 형광제자리부합법(fluorescent in situ hybridization) Southern blotting Polymerase chain reaction (PCR) 비교유전체부합법(comparative genomic hybridization)

염색체의 수적 이상 홀배수체(aneuploidy) 세염색체(trisomy), 홑염색체(monosomy), 홑배수체(haploidy), 다배수체(polyploidy) 세염색체 감수분열시 비분리(nondisjunction)에 의해 발생. 모체의 연령이 높아질수록 증가. 대부분 홀배수체 임신은 조기에 유산되고 일부 세염색체만이 임상에서 발견 13, 18, 21 세염색체 증후군

염색체의 수적 이상 홑염색체 터너증후군 모체의 나이와의 연관성은 밝혀진 바 없다. 배수성이상 대부분 초기에 유산 홀배수체와 부계의 나이와는 연관성이 없다.

21세염색체 증후군(trisomy 21 syndrome)

21세염색체 증후군(trisomy 21 syndrome) 다운증후군 빈도: 1/700-1,000신생아 비분리현상에 의한 재발 위험율, 1% 모체의 연령과 연관

18세염색체 증후군(trisomy 18 syndrome) 에드워드 증후군 빈도: 1/6,000-8,000신생아 대부분 유산 또는 태아사망 13세염색체 증후군(trisomy 13 syndrome) 파타우 증후군 빈도: 1/20,000신생아

47,XXY 47,XXX 클라인펠터 증후군 빈도: 1/600남자 큰키, 정상 지능, 일부 발달장애 불임 빈도: 1/1,000여자 정상 외모, 큰키 정상 생식력, 지능은 클라인펠터증후군과 유사

47,XYY 45,X 빈도: 1/1,000남자 큰키, 정상 생식력, 다소 낮은 지능 생존가능한 유일한 홑염색체 빈도: 1/5,000신생아 작은 키, 심장결함, 정상 지능 범위 90%에서 난소 부전

염색체의 구조적 이상 1. 염색체 전위 (chromosomal translocations) 상호전위 (reciprocal translocations) 로버슨형전위 (Robertsonian translocation) 2. 염색체 역전 (chromosomal inversions) 3. 염색체 결손 (chromosomal deletions) 4. 고리염색체 (ring chromosome) 5. 염색체 섞임증 (chromosomal mosaicism)

비멘델 유전 1. 삼핵산반복질환 (trinucleotide repeat disorder) 유약X증후군 (fragile X syndrome) 근육긴장퇴행위축 (myotonic dystrophy) 헌팅턴병 (Huntington disease) 2. 각인 (imprinting) 3. 단부모이체증 (uniparental disomy) 4. 사립체유전 (mitochondrial inheritance)

다인자성 혹은 다유전자성 결함 심장결함 (cardiac defects) 신경관결손 (neural tube defects): 신경관 결손의 가족력 특정 환경 인자에의 노출: 당뇨병 (고혈당), 고체온, 약물 신경관 결손을 동반한 유전 증후군의 병력 고위험의 민족 또는 지역

유전상담과 산전진단 유전적 또는 선천적 질환의 고위험군을 위한 산전진단 위험 요소가 없는 일반 임신부를 위한 산전진단

염색체 이상 임신의 고위험군 Singleton pregnancy and maternal age older than 35 at deliverya Dizygotic twin pregnancy and maternal age older than 31 at delivery Previous autosomal trisomy birth Previous 47,XXX or 47,XXY birth Patient or partner is carrier of chromosome translocation Patient or partner is carrier of chromosomal inversion History of triploidy Some cases of repetitive early pregnancy losses Patient or partner has aneuploidy Major fetal structural defect by sonography aAll women, regardless of age, should have the option of invasive testing (American College of Obstetricians and Gynecologists).

일반 임신부의 유전 선별검사 다운증후군의 선별검사 임신 제1삼분기의 다운증후군 선별검사 임신 제2삼분기의 다중 표지자 선별검사 임신 제2삼분기의 초음파선별검사 신경관결손 (neural tube defects) 모체혈청에서의 α-태아단백 선별검사 초음파검사

신경관결손 Neural tube defects (NTDs)

주수에 따른 alpha-fetoprotein (AFP)의 농도

신경관결손의 선별검사 (AFP) higher levels of AFP in maternal serum and amnionic fluid

신경관결손의 선별검사

Amniocentesis to determine the amnionic fluid AFP level an assay for acetylcholinesterase if positive, diagnostic of a NTD

Some Conditions Associated with Abnormal Maternal Serum Alpha-Fetoprotein Concentrations Elevated Levels   Underestimated gestational age   Multifetal gestation   Fetal death   Neural-tube defects   Gastroschisis   Omphalocele   Low maternal weight   Pilonidal cysts   Esophageal or intestinal obstruction   Liver necrosis   Cystic hygroma   Sacrococcygeal teratoma   Urinary obstruction   Renal anomalies—polycystic kidneys, renal agenesis   Congenital nephrosis   Osteogenesis imperfecta   Congenital skin defects   Cloacal exstrophy   Chorioangioma of placenta   Placental abruption   Oligohydramnios   Preeclampsia   Low birthweight   Maternal hepatoma or teratoma

aAdjustments in formula used to calculate risk. Some Conditions Associated with Abnormal Maternal Serum Alpha-Fetoprotein Concentrations Low Levels   Obesitya   Diabetesa   Chromosomal trisomies   Gestational trophoblastic disease   Fetal death   Overestimated gestational age aAdjustments in formula used to calculate risk.

다운증후군 Down syndrome and other aneuploidies

다운증후군 선별검사

임신 제1삼분기의 다운증후군 선별검사 Nuchal translucency (NT, 태아목덜미투명대)≥3.5 mm Maternal serum marker (PAPP-A, hCG)

Singleton Gestation—Maternal Age-Related Risk for Down Syndrome and Any Aneuploidy at Midtrimester and at Term   Down Syndrome Any Aneuploidy Maternal Age Midtrimester Term 35 1/250 1/384 1/132 1/204 36 1/192 1/303 1/105 1/167 37 1/149 1/227 1/83 1/130 38 1/115 1/175 1/65 1/103 39 1/89 1/137 1/53 1/81 40 1/69 1/106 1/40 1/63 41 1/31 1/50 42 1/41 1/64 1/25 1/39 43 1/19 1/30 44 1/38 1/15 1/24 45 1/12

침습적 산전 진단 임신중기 양수천자 (second-trimester amniocentesis) 용모막융모생검 (chorionic villus sampling, CVS) 경피제대혈채취 (cordocentesis, percutaneous umbilical cord blood sampling, PUBS) 태아조직 생검 (fetal tissue biopsy) 착상 전 유전진단 (preimplantation genetic diagnosis) 모체순환내의 태아세포 (fetal cells in the maternal circulation)

양수천자 임신 15-20주 사이 합병증: 일시적인 질출혈, 양막파수, 융모양막염, 태아 손상 태아손실, 0.5%

융모막융모생검 임신 10-13주 임신초기에 결과를 확인할 수 있는 장점 합병증: 질출혈, 생식기감염,

경피제대혈채취 (탯줄천자) 염색체 검사, 대사와 혈액학적 연구, 산염기 분석, 바이러스 배양, PCR 등 합병증은 양수천자와 동일 태아사망률, 1.4%