면역질환 (immunologic disorders) 건국대학교 충주병원 소아과 정 헌 종

Asthma definition chronic inflammatory disorder of the airways infiltration of mast cells, eosinophils and lymphocytes wheeze, cough, chest tightness and shortness of breath symptoms vary over time and in severity widespread, variable and reversible airflow limitation airway hyperresponsiveness •The most up-to-date definition of asthma, taken from the GINA gu idelines, emphasises the persistent underlying inflammation of the a irways, is present in all severities of asthma. •Specific types of inflammatory cells are involved. •The characteristic symptoms are variable over time and in severity. GINA Guidelines, 2002 Epidemiology / Pathology

Modern view of Asthma Epidemiology / Pathology Adapted from Barnes PJ Allergen Macrophage/ dendritic cell Mast cell Th2 cell Neutrophil Eosinophil Mucus plug Epithelial shedding Nerve activation Subepithelial fibrosis Plasma leak Oedema •Asthma is a complex disease involving many different cells. •Current thinking on the pathophysiology of asthma regards it as a specific type of inflammatory condition, involving, in particular, mas t cells, eosinophils and T lymphocytes, which release a wide range of inflammatory mediators. •These mediators act on cells in the airway, leading to contraction of smooth muscle, oedema due to plasma leakage and mucus plug ging, all of which contribute to the narrowing of the airways. •Activation of the sensory nerves in the airway wall is thought to be an important factor in triggering episodes of coughing. Sensory nerve activation Vasodilatation New vessels Mucus hypersecretion Hyperplasia Cholinergic reflex Bronchoconstriction Hypertrophy / hyperplasia Epidemiology / Pathology Adapted from Barnes PJ

Triggers Airway Hyperresponsiveness Inducers Allergens, Chemical sensitisers, Air pollutants, Virus infections Inflammation Triggers Allergens, Exercise Cold Air, SO2 Particulates Symptoms Cough Wheeze Chest tightness Dyspnoea Airflow Limitation Airway Hyperresponsiveness •Inflammation of the airways not only causes symptoms associated with widespread, variable airflow obstruction, it also results in an in crease in airway hyperresponsiveness to a variety of stimuli (trigger s). •Environmental and genetic influences in asthma (inducers) act mai nly by provoking airway inflammation, rather than directly stimulatin g airway hyperresponsiveness. •Triggers of bronchoconstriction, which are factors that provoke co ntraction of the sensitised airway wall, include a wide range of stim uli, such as exercise, cold air and pollen. •Allergens can act as both inducers and triggers. Epidemiology / Pathology Adapted from Barnes PJ

Epidemiology and pathology of childhood asthma

천식의 병태생리 초기천식반응(early asthmatic response) : 특이항원 흡입후 비만세포에 부착된 특이 IgE가 항원과 반응하여 화학매개체가 분비됨으로써 기도평활근 수축이 일어나 20~30분이내에 기도폐쇄가 일어나는 현상 후기천식반응(late asthmatic response) : 호산구,호중구 등 염증세포의 침윤과 점막의 부종,상피세포의 탈락,점액과분비등으로 이루어지는 기도염증과 기도폐쇄로 초기천식반응후 3~12시간 사이에 다시 기도 폐쇄가 나타나 수일 ~수주간에 걸쳐 기도과민반응 초래함으로써 항원또는 다른 자극에 의해 기도폐쇄가 촉진되는 현상.

Risk factors that lead to the development of childhood asthma Predisposing Factors genetic predisposition atopy gender airway hyperresponsiveness race/ethnicity Causal Factors indoor allergens - dust mites - animal dander - cockroach - fungi outdoor allergens - pollens - fungi Occupational sensitizers Contributing Factors respiratory infections parasitic infections socioeconomic factors small size at birth diet and drugs family size tobacco smoke obesity air pollution - outdoor - indoor •Risk factors for asthma may be classified as “host factors” which predi spose them to developing asthma, and ”environmental factors” which in fluence the susceptibility to the development of asthma in predisposed i ndividuals. •Host factors include atopy, airway hyperresponsiveness, gender and ra ce. •Exposure to allergens, viral and bacterial allergens, diet, tobacco smok e, socioeconomic status and family size have all been implicated as env ironmental factors involved in the development of asthma. GINA Guidelines, 2002 Epidemiology / Pathology

Asthma diagnosis is based on a number of parameters history and pattern of symptoms physical examination measurements of lung function - reversibility test - diurnal variability evaluation of allergic status •Asthma can often be diagnosed on the basis of symptoms – episo dic breathlessness, wheezing and chest tightness. Seasonal variab ility of symptoms and a positive family history of asthma and atopy are also helpful diagnostic guides. •Although wheezing is a typical physical finding in asthma, it may n ot always be present, even in severe asthma exacerbations. Other p hysical signs may include cyanosis, drowsiness, tachycardia, hyper inflated chest, use of accessory muscles and intercostal recession. •Measurements of airflow limitation, its reversibility, and its variabilit y are critical in establishing a clear diagnosis of asthma. Diagnosis Gina Guidelines, 2002

천식의 감별진단

천식진단 방사선 검사 : 일반적으로 정상을 보이나, 심한경우나 오래된 경우 과팽대(hyperinflation)를 관찰 다른 질환과 감별을 위하여 또는 합병증 (기흉, 폐렴 등) 유무를 알기 위해 시행

호산구검사 백분율보다는 총호산구수 (total eosinophil count) 측정이 신빙성이 높다 ( 400/uL이상) 호산구는 그 수치가 하루에도 여러 차례 변화되며 (하루중 이른 아침이 가장 높다) 호산구 증다증이 항상 계속되는 것은 아니므로 알레르기 질환이 의심되면서 정상치를 나타내면 되풀이 하여 검사해보아야 한다 정상치의 범위가 넓어서 그 결과 높더라도 알레르기 질환으로 성급히 판단하거나, 낮더라도 알레르기 질환이 아니라고 속단해서는 안된다 객담에서 호산구검출

피부반응검사 특이 Ig E 항체를 찿는데 가장 민감한 검사로 천식의 알레르기성 원인을 찿는데 흔히 사용 단자시험( Prick test) : 항원 노출후 15~20분후 팽진과 발적 환자의 특이 항원을 규명하기위해서는 양성을 보인 항원이 환자의 알레르기 원인항원이 아닐수도 있으므로 환자의 병력과 일치하는지 확인 필요하다 음성반응이 천식이 아니라는 것을 의미하지는 않는다. 비알레르기성(내인성)천식의 경우 음성으로 나올수 있다.

Total IgE 와 RAST 1) 총 IgE( total IgE): 정상치의 범위가 넓어서 알레르기질환이있으면서도 그 수치가 낮은 경우가 있고 알레르기 질환이 없으면서도 수치가 높은 경우가 있으므로 결과의 판정에 주의 아토피피부염의 경우 수치가 높다 영아기에 수치가 높은 경우 알레르기질환의 발생 가능성이 높다. 2) RAST( RadioAllergoSorbent Test) 집먼지, 계란, 고양이 털등 특수 항원에 대한 특이적 IgE(Specific IgE)를 측정하는 방법 알레르기 피부반응 검사보다 덜 예민하다.

폐기능검사 6세이상 협조가능한 연령군에서 기도폐쇄의 정도, 가역성, 약제에 대한 효과판정에 유용 천식의 증상이나 징후가 있는 상태뿐만 아니라 없는 경우에도 폐기능저하가 나타날수 있다. FEF 25~75% 는 거의 모든 환자에서 저하되어 있다. 천식이 의심시 폐기능검사가 정상이면 기관지 유발검사 시행하여 기관지과민성을 증명할수 있다. 폐기능저하가 있는 경우 아드레날린 교감신경흥분제를 투여하여 폐기능의 호전(15%이상 FEV1 증가)이 있으면 기도폐쇄의 가역성을 판단할 수 있다. 최대호기속도계(peak flow meter) 로 최대호기속도를 측정하면 천식인 경우 일교차(diurnal variation) 15% 이상 나타난다.

FEV1 is reduced in asthma Volume 1 Time (sec) 2 3 4 5 FEV1 Normal subject Asthmatic (after bronchodilator) Asthmatic (before bronchodilator) •Vital capacity (VC) is the total volume of air expelled from a slow e xhalation starting from a maximal inhalation. •Forced vital capacity (FVC) is the total volume of air expelled from a forced exhalation starting from a maximal inhalation. •The forced expiratory volume in one second (FEV1) is the volume exhaled in the first second of a maximal expiration from a position of full inspiration. In normal subjects, FEV1 is about 75-85% of the FVC. •In asthma, the FEV1 is reduced to a greater extent than VC. FEV1 and VC provide useful guides to the degree of airflow obstruction at diagnosis and in the evaluation of the effectiveness of anti-asthma drugs. Note: Each FEV1 curve represents the highest of three repeat measurements Diagnosis Gina Guidelines, 2002

기관지 유발검사 1) 적응증 천식증상이 간헐적으로 나타나고 진찰시 증상이 없고 이학적 소견에서 아무런 이상이 발견되지 않을때 증상이 비전형적일때 2) 방법 기관지 수축제의 흡입(methacholine , histamine): 고농도로 흡입하면서 측정된 폐기능중 기저 폐기능의 20% 가 저하될때의 흡입농도(PC20) 가 25mg/mL 이하시 기관지 과민반응(+) * 대부분의 천식환자 PC20는 8 mg/mL이하 생리적자극(운동), 찬공기 증류수 또는 고삼투액의 흡입 특이항원 흡입

Diagnosis of asthma in children can present a particularly difficult problem Wheezing and cough are among the most common symptoms encountered in childhood illnesses The nonspecific nature of asthma symptoms can lead to alternative diagnoses Many patients/parents tolerate intermittent respiratory symptoms and do not regard them as abnormal Because asthma symptoms are variable, physical examination of the respiratory system may be normal Diagnosis Gina Guidelines, 2002

Asthma may be under- or over-diagnosed in children and infants Under-diagnosis: children unable to comply with tests, differential analysis difficult, stigma of diagnosis Over-diagnosis: diagnosis made to ensure treatment received 33% children aged 12–15 years suffering from asthma undiagnosed (Siersted HC, et al, BMJ 1998; 316: 651–657) undiagnosed asthma defined as coexistence of asthma-like symptoms + one or more obstructive airway abnormalities cough was major symptom in undiagnosed group girls more likely to be under-diagnosed than boys •Because lower respiratory tract symptoms similar to asthma sympt oms are so common in childhood, often either a correct diagnosis i s not made or an inappropriate diagnosis is given, thereby deprivin g the child of anti-asthma medication. •Although in some cases there is a possibility of overtreatment, the episodes of wheezing may be foreshortened and reduced in intensi ty by the effective use of anti-inflammatory medications and bronc hodilators rather than antibiotics. Diagnosis Gina Guidelines, 2002

Goals for successful management of childhood asthma achieve and maintain control of symptoms prevent asthma exacerbations maintain pulmonary function as close to normal levels as possible maintain normal activity levels including exercise avoid adverse effects from asthma medications prevent development of irreversible airflow limitation prevent asthma mortality •Because asthma is a chronic condition, it usually requires continuous medical care. •The primary aim of treatment is control of asthma. The GINA guidelines define a well-controlled patient as one who has no symptoms, does not need to use rescue bronchodilators, shows normal lung function, and is free from limitations in physical activities. GINA Guidelines, 2002

Childhood asthma presents a burden to both patient and family Effects on the child Daytime symptoms Limitation of physical activity Absence from school Night-time symptoms Emotional difficulties Effects on the family Sleepless nights Effects on social life and work Feelings of guilt and anxiety Effects on siblings Epidemiology / Pathology

약물요법(I) 급성발작시 : 급성발작시 증상해소를 위해 β2-agonist 사용 약물의 작용기전 1) 증상완화제(reliever medications): β2-agonist, Theophylline, Ipratropium 2) 증상조절제 (symptom controllers) : β2-agonist, Theophylline 3) 예방조절제 (preventive controllers) : steroid , leukotriene inibitors, non-steroids (cromolyum sodium, nedocromil sodium) antihistamines,

약물요법(II) 1) 교감신경자극제(adrenergic drugs) Epinephrine (1:1000 0.01ml/kg max 0.3ml): 심장이 박동이 빨라지는 α-수용체자극에 의한 부작용이 있다. β2-agonist: 30분~1시간 간격으로 재흡입 가능하며 항염증제와 병용 필요 2) Theophylline제 : Aminophylline 4~5mg/kg 을 loading 후 유지량을 0.7~0.9mg/kg/hr 으로 주어 혈중농도가 8-~15 ug/mL 을 유지하도록 한다 혈중농도 20 ug/mL이상시 소화기 독성증상에 주의: 발작전 4시간이내에 Theophylline제 복용시 ½만 주사한다 3) 류코트리엔 억제제 : (Montelukast, Prnlukast) : Singulair, Onon 기관지를 수축시키고 점액분비를 자극하며 호산구의 chemical mediator를 촉진시키는 LT C4 D4 E4의 작용을 특이적으로 억제 폐기능을 호전시키고 증상발작횟수와 β2-agonist 사용을 감소시키고 스테로이드양을 감소시킬수 있다.

약물요법(III) 4) 부신피질스테로이드제 Cytokines( IL1~IL6, TNF-α, GM-CSF, IL-8, RANTES,eotaxin, MIP-1α)의 생성을 억제 -백혈구수를 줄이고 염증부위로 활동세포의 이동, 피부지연반응을 억제 -화학매체분비생산을 줄인다 - c-AMP를 증가시키는 물질에 대한 반응을 증가시킨다 - β-아드레날린 수용체를 증가시켜 약물에 대한 효과를 증진시킨다. 부작용 : Oral Candidiasis, 발성장애, hypothalamic-pituitary adrenal axis 억제, Growth failure ( Budesonide 400ug/d, Fluticasone 200ug/d 이상사용시 ) 부작용을 줄이기 위해 장기간 사용시 48시간마다 오전 6~8시사이 격일투여법( alternate-day regimen ) 사용이 바람직 하다. 경구용 스테로이드제제를 단기간(7일미만) 사용한 경우라면 갑자기 중단해도 되지만 장기간 투여시 서서히 감량.

Inflammation in asthma Time Acute inflammation Steroid response Chronic inflammation Structural changes •Asthma is a chronic inflammatory disease with episodic attacks, in volving acute inflammation on top of persistent inflammation. •Acute inflammation in asthma is associated with bronchoconstricti on, plasma exudation / oedema, vasodilatation and mucus hyperse cretion. •Chronic inflammation in asthma is associated with subepithelial fib rosis, smooth muscle hyperplasia / hypertrophy, mucus gland hyper plasia and new vessel formation. •If asthma remains uncontrolled or poorly controlled, the underlying persistent inflammation in the airways leads to structural changes (r emodelling) that reduce the extent of airway response to therapy. Epidemiology / Pathology Adapted from Barnes PJ

약물요법(IV) 5) Ketotifen : Mast cell 의 세포막을 안정시키고 Leukotriene 작용을 억제하는 항히스타민제 6) Ipratropium : 부교감신경차단제로 β2-agonist보다 기관지 확장작용은 미약하나 분비물 조절효과가 있다 영유아천명성질환, 심질환으로 β2-agonist 사용이 어렵거나 부작용이 심할때 사용가능 7) Cromolyn sodium Mast cell 의 세포막을 안정화 시켜 화학매체의 유리를 억제하는 작용 경증천식에 효과좋고 부작용이 거의 없어 예방목적으로 사용되며 nedocromil sodium과 함께 cough variant ashma에 쓰이기도 한다 기관지 확장작용이 없어 급성천식치료에는 효과 없다. 8) Nedocromil sodium Mast cell 의 세포막을 안정화작용과 더불어 항알레르기,항염증작용을 동시에 갖고 있다. 운동이나 찬공기에 의한 기관지수축을 억제하는등 천식에서 기관지 과민성을 감소시켜준다.

Factors controlling airway diameter Circulating hormones Neurogenic factors Tissue factors Afferent nerves Inflammation Leukotrienes Prostaglandins Efferent nerves Adrenergic Noradrenaline Acetylcholine Cholinergic Neuropeptide Substance P α receptors ß receptors Adrenaline Circulatory factors •Airway diameter is under the control of a variety of interacting nervous system, circulatory and local factors. •These factors explain the mechanism of action behind the different typ es of drug that have a bronchodilating effect: b2-agonists, anticholinergi cs and anti-leukotrienes. Epidemiology / Pathology Adapted from Barnes PJ

Adding a long-acting 2-agonist to inhaled corticosteroid therapy is a more effective way to achieve optimal asthma control The addition of formoterol to budesonide has been shown to not only improve lung function in adults and symptoms, but also reduce the risk of exacerbations in patients with moderate asthma 1 Improved control is achieved even in patients with mild-to- moderate disease who were previously treated with low doses of inhaled corticosteroid alone 2 1Pauwels RA et al. N Engl J Med 1997;337(20):1405-11 2O’Byrne PM, et al. Am J Respir Crit Care Med 2001;164:392-97

Formoterol / budesonide target different components of airway disease Virus? Adenosine Exercise Fog Airway sensory nerve Mast cell Bronchocontriction Plasma leak Macrophage Eosinophil AIRWAY HYPERRESPONSIVENESS •Most patients with asthma require two major inhaled therapies: a c orticosteroid and a b2-agonist, each of which target different comp onents of the airway disease. •The rapid-acting, long-lasting b2-agonist formoterol acts mainly b y relaxing the airway smooth muscle, but it also stabilises mast cell s that may block the early reaction to triggers, such as allergens an d exercise. •The inhaled corticosteroid budesonide is highly effective at suppr essing the many components of inflammation, including effects on macrophages, eosinophils and T-lymphocytes. These effects lead t o a reduction in airway hyperresponsiveness and a resulting improv ement in the control of asthma symptoms. Virus? T-lymphocyte Budesonide Adapted from Barnes PJ Symbicort

Formoterol + Budesonide Formoterol and budesonide have complimentary effects on the cellular components of airway disease Formoterol + Budesonide Suppresses inflammation*. Acts via 2-receptors. Activates corticosteroid receptors Suppresses inflammation. Acts via corticosteroid receptors Activates 2-receptors. Cellular Activities Suppresses airway sensory nerves. Dilates airways Reduces airway hyperresponsiveness Reduces airway hyperresponsiveness Prevents progressive airway damage. •Formoterol and budesonide affect different components of the airw ay disease on a cellular level. •Budesonide is highly effective at suppressing inflammation in the ai rway wall; formoterol exerts a complementary action through stabilis ing mast cells and reducing plasma exudation and inflammatory me diator release. •Budesonide and formoterol also mutually activate each others’ rec eptors. •On a functional level, formoterol is a fast-acting, long-lasting bronc hodilator that also suppresses airway sensory nerve activation. •Budesonide reduces airway hyperresponsiveness and prevents pro gression of irreversible airway damage. •In addition, as a full agonist, formoterol causes almost complete rel axation of the airway at higher doses. •By adding formoterol to maintenance budesonide therapy, the two drugs work in synergy to provide optimal asthma control. Functional Activities *mast cell stabilising effect, reduces plasma exudation / inflammatory mediator release.

면역요법(I) 정의 : 알레르기질환을 앓고 있는 환자에게 원인이 되는 항원을 낮은 농도에서 부터 시작해서 점차로 농도와 투여량을 증가시켜 환자가 견딜수 있는 양가지 증량투여 함으로써 항원에 노출되더라도 증상을 호전시키는 치료방법 기전 : 1) Ag-specific Ig E 항체 감소 , Ag-specific Ig G 혹은 IgG1 및 Ig G4 (blocking Ab)증가 , Eosinophil를 비롯한 작동세포의 반응도 감소 2) T 세포의 증식반응이 감소 3) T 세포에서 IL-10 생산증가로 인한 항원에 대한 T 세포의 무반응, Th2에서 Th1세포로 변환이 유도되어 T 세포에서 IL-4,IL-5의 생산이 감소하거나 IFN- γ, 또는 IL-12생산의 증가 등 면역반응의 변화가 유도되어 그 효과가 유지 된다

면역요법의 적응증 Ig E 에 의한 알레르기질환( 제 1 형)으로 병력이나 검사에서 원인 항원이증명되고 이런 항원에 의해 임상증상이 유발되어야 한다. -1형 알레르기 질환중 천식,비염,곤충이나 약물등에 의한 아나필락스예방에는 유용하나 아토피 피부염이나 음식물알레르기에는 효과가 없다. -좋은 효과를 기대할수 있는 인정된 항원: 집먼지진드기, 꽃가루(pollen: alternaria), 벌독(bee venoms),고양이털 원인항원을 피할수 없는 경우 약물요법에 반응이 없거나, 있더라도 약물에 의한 부작용이 심한경우

면역요법의방법 초기요법 : 희석된 소량의 항원을 1~2주간격으로 두배씩 증량하여 피하주사하며, 환아가 감내할수 있는 최고 농도와 최고양이 되도록 5~6개월 또는 그이상에 걸쳐 증량주사 유지요법 : 초기요법에서 설정된최고농도,최고양을 일개월 간격으로주사 주사간격은 백신의 종류에 따라 다르며 간격이 너무 벌어지면 효과가 없을 뿐만 아니라 부작용이 나타날 수 있기 때문에 투여량을 감량하거나 새로 시작해야 될 경우도 생긴다 치료기간은 3~5년정도 필요하며 치료기간이 짧을수록 재발 가능성이높아 긴 치료기간이 필요하다. 1년간 치료에 효과가 없으면 중단하고 알레르기 피부반응검사를 한번더 실시하여 새로운 항원에 감작여부를 재평가한다

면역요법의 부작용 기본질환의 악화뿐만 아니라 Anapylaxis 가 생길수 있어 Anapylaxis 에 대한 치료가 갖추어진 상태에서 주사해야 하며 주사후 최소한 30분이상은 관찰하도록 한다. 때로는 4~8시간이후에 지연반응에 의한 부작용도 생길수 있다 통증이나 부종등 국소적인 부작용시는 투여량을 줄여서 치료를 계속할수 있으나 심각한 전신부작용시는 중단하는 것이 좋다.

면역요법의 부작용 부작용이 생기기 쉬운 조건 천식증상이 심하거나 증상조절이 잘 안되는 경우 기본질환의 악화뿐만 아니라 Anapylaxis 가 생길수 있어 Anapylaxis 에 대한 치료가 갖추어진 상태에서 주사해야 하며 주사후 최소한 30분이상은 관찰하도록 한다. 때로는 4~8시간이후에 지연반응에 의한 부작용도 생길수 있다 통증이나 부종등 국소적인 부작용시는 투여량을 줄여서 치료를 계속할수 있으나 심각한 전신부작용시는 중단하는 것이 좋다. 부작용이 잘 나타나는 백신을 사용하거나 감기등 환자의 상태가 좋지 않을 경우 주사 30분전에 항히스타민제 복용시키는 것이 좋다 부작용이 생기기 쉬운 조건 천식증상이 심하거나 증상조절이 잘 안되는 경우 β-차단제나 angiotensin converting enzyme억제제를 사용하는 경우 고용량 알레르겐 추출액이 포함된 경우 급속면역요법을 시행하는 경우 알레르겐 추출액 농도를 급격히 증가시킨경우 제조시기가 다른 알레르겐 추출액이나 새로운 약병으로 바뀌는 경우

주사량의 조절 주사시기를 연기해야 할 경우 최근 1주일내에 감기에 걸려 발열이 있으면서 회복된 경우 최대호기유속이 평상치보다 20%이상 감소하고 천식증상이 악화된 경우 주사용량조절이 필요한 경우 부작용이 발생되거나 천식이 악화된 경우 감기등 다른 질환이 발생한 경우 환자가 주사 스케쥴을 어겼을 경우 주사간격이 4주이상 벌어졌을 경우 투여량의 ½을 투여, 8주이상 벌어진 경우 전에 맞던 용량의 1/10 이하의 용량을 투여한 후 점차 증량