Drug Delivery System (DDS) 나노바이오화학과 00571021 김정훈

목 차 1. Drug Delivery System의 정의 2. Drug Delivery System의 분류 목 차 1. Drug Delivery System의 정의 2. Drug Delivery System의 분류 3. Drug Delivery System의 수단 4. 약물전달소재 5. DDS의 합성법 6. 결 론

1. Drug Delivery System의 정의

이러한 표적지향적 약물전달시스템이 약물전달시스템의 궁극적 목표. 2. 약물전달시스템의 분류 지속성 약물방출시스템. - 생체이용률이 낮거나 약물이 너무 서서히 흡수되거나 지나치게 빨리 체외로 소실되 는 경우, 약물의 방출속도를 늦춤으로써 이러한 문제점을 줄이고자 설계된 제형 제어방출시스템 . - 표적부위의 농도(주로 혈장)를 제어함으로써 실제의 치료효과를 조절하는 것을 목적으로 하는 것으로 지속성 제제의 경우처럼 약물전달시간을 연장할 뿐만 아니라 약물방출 속도의 재현 및 예측이 가능한 시스템. 표적지향적 약물전달시스템. - 약물의 불필요한 분포를 억제하여 비표적부위를 보호하고 표적부위로만 약물을 전달하는 방법으로 암치료를 위한 화학요법제의 사용시 화학요법제가 암세포 뿐만 아니라 정상세포에 대해서도 강한 독성을 나타내므로 암세포에만 선택적으로 약물을 전달하도록  시도하는 방법 이 여기에 속한다. 이러한 표적지향적 약물전달시스템이 약물전달시스템의 궁극적 목표.

3. 약물전달시스템의 수단 (1) 피부를 통해 약물을 전달하는 패치 (Patch) 제조기술 패치 제조기술 - 패취 : 약물이 일정한 속도로 피부를 투과하여 약효가 지속적으로 발현될 수 있도록 약물의 방출속도와 피부투과 속도를 조절하는 일종의 약물전달시스템. 패치 제조기술

3. 약물전달시스템의 수단 (2) 인체내 특정부위에만 효력을 갖도록 지질로 마이크로 캡슐을 만드는 기술 - 원하는 부위에만 작용하도록 캡슐이 특정온도에만 녹게 하거나 항원, 항체반응으로 목표지점에서만 터질 수 있도록 캡슐표면을 변형하는 것이 핵심기술.   <마이크로 캡슐 제조기술>

[ 그림3. 비수용성 약물에 의한 주사액 제조기술 ] 3. 약물전달시스템의 수단 (3) 비수용성 약물을 주사액으로 만드는 기술  - 물에 녹지 않는 약물을 주사액으로 만들기 위해 비누의 계면활성작용처럼 지질이 약물을 감싸게 하는 기술, 단백질로 구성된 약물이 먹어도 소화되지 않도록 특수 코팅하는 기술. [ 그림3. 비수용성 약물에 의한 주사액 제조기술 ]

3. 약물전달시스템의 수단 (4) 그 외 기술… 겔제(Gels) 나노입자(Nanoparticles) 리포좀(Liposomes) 고체분산체(Solid dispersions) 겔제(Gels) 나노입자(Nanoparticles) 리포좀(Liposomes) 마이크로에멀젼(Microemulsions) 펠렛(Pellets) 매트릭스정제(Matrix tablets) 삼투압제제(Osmotic pumps)

4. 약물전달소재 약물을 특정부위에 전달하는 목적을 해결하려는 노력은 아직까지도 끊임 없이 계속되고 있으며, 아주 중요한 생체의약의 과제로 남을 것이다. 전달매체의 끊임없는 연구개발과 최적의 전달방법을 설계하는 작업이 계속되고 있으며 현재까지 고분자, 나노입자, 리포솜 등과 타 능동적 혹은 수동적 방법들이 개발되어 계속 시험되고 있다. 다음 슬라이드에서는 이러한 약물전달소재의 대표적인 것들과 그것의 특징에 대해서 살펴보도록 하겠다.

4. 고분자 (1) 약물전달 기술 및 약물 방출조절에 있어 고분자가 큰 몫을 하고 있다. 약물전달용으로 원하는 생물학적 그리고 물리적 성질을 가진 고분자를 합성하는데 많은 관심이 쏠리고 있다. 약물전달용 고분자를 분류하는 것은 화학구조 때문에 매우 어렵다. 크게 분류하면 생분해성 고분자와 그렇지 않은 것으로 분류한다. 생분해성 고분자는 체내에 들어간 후 조작이 필요하거나 회수가 필요하지 않기 때문에 많은 관심을 끌고 있다. 여러 가지 생분해 고분자가 조사되었지만 이중 소수만이 생체적합성이 있다. 생분해성 고분자는 체내에서 효소 혹은 다른 방법으로 분해되어 생체 적합적인 안전한 부산물로 분해되어 정상적인 경로로 대사된다. 고분자 소재로 구성된 약제들은 이 소재가 고분자 방해물에 의하여 확산되거나 침식에 의하여 파괴됨으로써 혹은 두 가지 경우 모두에 의해 방출된다. 이들은 고분자분자의 분해속도에 의하여 영향을 받는다. 비경구용 고분자 조제는 여러 조건을 만족시켜야 하는데 이들은 생체적합성, 적절한 생분해 동력학, 기계적 특성 그리고 처리에 있어서 편리함 등이다.

4-1. 고분자 사용의 예 EPR effect FDA승인 고분자기반 DDS MDR (multi drug resistance) effect EPR effect 제품명 고분자 소재 방출약물 승인년도 적용 질병   주사제 Lupron depot PLA leuprolide acetate 1995 전립선암 자궁내 막증 Nutropin depot PLGA human growth hormone 1999 신장장애 Trelstar depot triptorelin pamoate 2000   이식 Cypher coronary stent EVAc +PBMA sirolimus 2003 관상동맥 질병 Gliadel wafer pCPP : SA carmustine 1996 아교모세포 multiforme Taxus coronary translute* paclitaxel Zoladex goserelin acetate 2002 자궁내막증 FDA승인 고분자기반 DDS

4. 바이러스성 전달체 (2) 바이러스성 전달체는 공통적으로 replication-defective한 바이러스를 이용하며 viral coding sequence의 일부 혹은 전부가 치료용 유전자로 치환되어 있다. 이러한 바이러스를 유전자치료에 많이 이용하는 이유는 유전물질 전달 효율이 매우 뛰어나기 때문이다. 하지만, 이러한 바이러스는 치명적인 몇몇 단점들도 있는 것으로 알려져 있다. 예를 들면 많은 환자들이 사용할 수 있을 정도의 대량생산이 고농도로 이루어지지 않는다든지, 독성문제, 그리고 불활화한 바이러스가 잠재적으로 가지고 있는 replication 기능성 등이다.

4. 비바이러스성 전달체 (3) 바이러스 벡터의 여러 단점들로 인해 최근 비바이러스성 유전자 전달체에 관한 관심이 높아져 가고 있는 상황인데, 이러한 비바이러스성 유전자 전달체의 공통적 장점으로는 면역반응을 덜 야기하고, 급성독성이 덜 나타나며, 간단하고, 대량생산이 가능하다는 점 등이다. 물론 바이러스성 전달체에 비해 transfection 효율이 떨어지고 유전자 발현이 일시적이라는 단점은 앞으로 풀어야 할 가장 큰 과제들이다. 이러한 delivery system이 성공적인 유전자 치료가 되기 위해서는 여러가지 힘든 단계를 넘어야 한다.

4. Nanoparticle 자석 (4) 자석으로 조절되는 약물 표적은 최근 개발된 새로운 전달시스템이다. 자석에 의한 전달 방법은 약물을 자석액체(magnetic fluids, MFs)에 결합시켜 원하는 부위에 집결시키는 방법으로 자석액체는 자석 나노입자를 콜로이드 상태로 유기 혹은 무기액체 운반체에 부유시키는 것이다. 자석나노입자(MNPs)는 나노 사이즈의 페라이트 혹은 자석(Fe3O4)-유래된 둥근 입자이다. 의료용으로 사용되기 위하여는 이들을 코팅하여 생체안정성이 있고 생분해되며 독성이 없는 물질로 만들어야 한다. 그리하면 생체적합물질로 자석나노입자(MNPs)는 약물전달에 적당하다.

4. 단백질 (5) 단백질을 약물전달체로 사용하는 것은 오랫동안 연구되어 왔다. 알부민 프라스마 단백질은 여러 가지 요인 때문에 약물전달체로 이용하기 가장 좋은 후보물질이다. 이 이유로는 첫째 이것은 풍부하게 존재하며 생체적합성이 좋다. 둘째 체내에서 많이 순환되며 셋째 여러 친화성이 있는 결합부의를 가졌다. 그러나 단백질이나 폴리펩티드 약제들은 약점이 있어 사용에 제한을 받고 있다. 이들의 약점은 단백질 분해효소에 의해 분해가 잘되며 짧은 생체내 반감기와 짧은 유통기한이다. 또 신장에서 빨리 제거되고 중성화 항체를 유발시키는 경향이 있다. 모든 약제는 피하 혹은 동맥 주사 하여야 한다. 과학자들은 이들의 약점을 개선하기 위해 그 해결책으로 폴리펩티드나, 단백질약제에 폴리에틸렌 글리콜을 붙이는 것으로 이는 단백질의 분자량 증대로 배설속도를 감소시키며 결합된 PEG유도체에 의하여 단백질 분자표면이 보호되어 단백질 분해효소로 부터의 공격을 보호하며 생체 내 반감기를 연장시킨다. 이러한 기술을 피게일레이션 기술(pegylation)이라고 한다.

5. DDS의 합성법 1) RESS (Rapid Expansion of Supercritical Solutions) 나노 입자를 만들기 위한 물질을 초임계 유체에 용해 급속 팽창 가스상태의 초임계유체

1-1)아스피린의 원재료와 RESS로 만든 미세입자 200㎛ 4㎛

2) ASES(Aerosol Solvent Extraction System) <흡입식 DDS에서 사용되는 합성법> 초임계 유체 내에 용액 분산 입자가 얻어지면 분사 중단 초임계 유체로 입자 세척

2-1) ASES공법으로 제조한 입자 ASES(Aerosol Solvent Extraction System)

3) 덴드러머 <일반적인 덴드러머의 구조> <Divergent 합성법> <Convergent 합성법>

3-1) PAMAM 덴드리머의 합성법과 세대별 크기

3-2) 덴드러머 <약물전달시스템에서 사용되는 덴드리머의 모식도> <덴드리머를 이용한 유전자의 세포 내 도입 경로>

4) Emulsification-diffusion solvent evaporation process.                                                                                      [ 그림 25 ] Emulsification-diffusion solvent evaporation process.

6. 결 론 신약 개발보다 개발비용이 적고 성공확률도 높은 DDS 개발을 통해 상업화의 모색. 6. 결 론 신약 개발보다 개발비용이 적고 성공확률도 높은 DDS 개발을 통해 상업화의 모색. 적은 연구자본으로 고부가가치 제품개발 가능. DDS원천기반기술을 확보할 경우, 적용 범위가 광범위해짐.(신약 뿐만 아니라 화장품 및 식품 등의 타 분야에 적용될 수도 있다.) DDS기술은 항암제, 단백질의약품, 유전자전달 조직공학의 핵심 기술이 되어 그 응용성과 범용성이 매우 넓음.