Seong-Hwa Jeong & Chung Mo Nam Scheduling periodic examinations for the early detection of disease: An application to breast cancer in Korean women 안녕하십니까. 저는 경북대학교 치과대학 예방치과학교실에 근무하고 있는 이영은입니다. 제가 오늘 발표하고자 하는 연제는 35% Carbamide Peroxide가 아말감 표면에 미치는 영향에 대한 것으로써 35% CP가 아말감표면에 있어서 유의한 변화를 야기시키지 않음을 확인하였기에 본 학회를 통해서 발표하고자 합니다. Jinheum Kim Joint with Seong-Hwa Jeong & Chung Mo Nam 2007. 5. 26

Outline Background: Screening programs for early detection of chronic disease Threshold method: Review Application to breast cancer in Korean women Concluding remarks

Breast Cancer 전세계적으로 여성들에게서 가장 빈번하게 진단되는 암 중의 하나이며, 암으로 인한 사망원인 중 1위를 기록 (Parkin et al., 2001) 우리나라의 인구 10만명 당 유방암 발생률 § 16.7명 (1996년)  20.3명 (1998년)  22.9명 (2000년) § 생활양식의 서구화에 따른 지방섭취의 증가와 이로 인한 비만의 증가, 출산율 및 수유 감소, 만혼(晩婚), 조기 초경 및 만기 폐경 등과 같은 여러 가지 영향으로 계속 증가할 것으로 예상 (Yoo et al., 2002)

Breast Cancer: Incidence rate 한국인의 유방암 발생곡선 § 20세 이전에는 극히 드물며 이후 점차 증가하는 양상을 나타내면서 45-49세에 가장 높은 발생률을 보인 후 서서히 감소 § 서구인 특히 미국인에서는 연령에 따라 계속적으로 증가하는 양상

Screening Programs 진단방법: 유방X-선촬영(mammography) 조기검진권고안 미국암학회(1991년) 국립암센터 및 한국유방암학회(2001년) 20세 이후 : 유방자가검진과 유방촉진을 시작 35세 이후 : 기초적인 유방촬영을 시작 40세 이후 : 정기적인 유방촬영을 권고 30세 이후 : 매월 유방 자가검진 : 2년 간격의 임상진찰 : 1-2년 간격의 임상진찰 및 유방촬영

Background 암을 포함한 만성질환을 발견할 수 있는 검진프로그램은 대부분 주기적임. 주기적인 검진프로그램의 권고안들은 자료나 분석적인 방법을 통한 최적 계획에 근거하여 만들어진 것은 아님. 서구와 유방암에 대한 연령별 발생률이 다르기 때문에 우리나라에 맞는 적절한 검진 권고안에 대한 이론적 연구가 요구됨.

Goal Progressive disease 모형 하에서 Lee & Zelen(1998, JASA)에 의해 제안된 Threshold 방법을 우리나라 유방암 발생률 자료에 적용하여 유방암 조기진단을 위한 검진주기를 제시하고 현재의 권고안과 비교하고자 함.

Method & Materials 1. 모형 질병의 세가지 상태 : disease-free or undetectable state : asymptomatic but detectable disease state (preclinical state) : symptomatic disease state (clinical state) Progressive disease model (assumed)

Method & Materials Threshold 방법 § : 연령이 인 검진대상자가 진단되지 않고 무증상 상태에 있을 확률 § : 관심 있는 검진 연령구간 § : 연령이 인 검진대상자가 진단되지 않고 무증상 상태에 있을 확률 § : threshold § 인 연령마다 검진을 받는 방법 eg, = 0.000231이라면 해당 인구집단에서 10만명 당 진단되지 않은 무증상 상태의 유방암을 가지고 있는 사람수를 23.1명 이하로 유지하는 검사방법을 의미 § 필요사항: 유방암 발생률, 진단방법의 민감도, 유방암의 체재시간 ( 상태로 있는 시간)에 대한 분포`

Method & Materials 2. 유방암 발생률 유방암 발생건수 연령별 유방암 발생률 § 2003년 한국중앙암등록본부에서 발표된 2002년 악성종양의 원발 부위에 따른 연령별, 성별분포 자료를 사용하였음. (상피내 암종(in situ case)은 발생건수에서 제외) 연령별 유방암 발생률 § 2000년 인구센서스를 바탕으로 한 2002년 우리나라 여성의 연령별 추계인구자료를 이용하여 5세 단위의 연령별 유방암 발생률을 계산

Method & Materials 3. 모수에 대한 가정 및 의 추정 기호 3. 모수에 대한 가정 및 의 추정 기호 § : mammography의 민감도 ( : false negative) § : 검진연령(undetermined in advance) § : 연령구간 에서 로 전이될 확률 § (or ) : 체재시간에 대한 pdf (or 1-cdf ) § ith generation individual: 연령구간 에서 로 전이된 개체;

Method & Materials 체재시간의 분포 대한 가정 § 무증상 상태에 있는 유방암의 체재시간에 대한 분포 § 무증상 상태에 있는 유방암의 체재시간에 대한 분포 : 지수분포 (Day & Walter, 1984) § 평균체재시간(mean sojourn time; MST)의 추정에 대한 여러 연구 ① Day et al.(1984): 4년 ② Miller et al.(1992): 2.4년(40대), 3.7년(50대), 4.2년(60대) ③ Tabar et al.(1995): 2.1년(40대), 3.8년(50대), 4년(60대)

Method & Materials 진단되지 않고 무증상 상태에 있을 확률에 대한 추정 § : 번째의 검진 이후에 진단되지 않고 무증상 상태에 있을 확률, §

Method & Materials 와 의 추정 § 와 의 추정 § : suitably assumed (eg, exponential or piecewise exponential) : age-specific incidence rates, not continuous : estimated as a step function : 연령 35세에 에 있을 확률

Method & Materials 4. 검진모형의 효용성 평가 유방암 case로 진단되는 두 가지 경우 § 구간 에서 유방암이 발병할 확률 § 번째 검진에서 상태에 있는 유방암을 진단할 확률 주기적 검진의 민감도`

Results with constant MST

Transition probability ( ) Table 1: Age-specific breast cancer incidence rates and estimated transition probabilities according to MST(yrs) Age Incidence rates* Transition probability ( ) MST=3 MST=4 MST=5 0 – 4 0.00 5 – 9 10 – 14 15 – 19 0.12 4.68  10-7 5.59  10-7 6.52  10-7 20 – 24 1.39 5.06  10-6 5.94  10-6 6.85  10-6 25 – 29 7.66 2.59  10-5 2.99  10-5 3.39  10-5 30 – 34 21.84 6.44  10-5 7.17  10-5 7.90  10-5 35 – 39 43.00 11.41  10-5 12.37  10-5 13.33  10-5 40 – 44 68.26 16.81  10-5 17.87  10-5 18.93  10-5 45 – 49 86.21 18.81  10-5 19.22  10-5 19.62  10-5 50 – 54 79.52 13.72  10-5 12.81  10-5 11.90  10-5 55 – 59 71.75 14.14  10-5 14.33  10-5 14.56  10-5 60 – 64 56.44 8.51  10-5 7.23  10-5 5.88  10-5 65 – 69 38.54 5.93  10-5 5.64  10-5 5.44  10-5 70 – 74 28.57 4.86  10-5 4.44  10-5 3.92  10-5 75 – 79 18.11 2.14  10-5 1.69  10-5 1.32  10-5 80 – 84 14.57 3.10  10-5 3.25  10-5 3.35  10-5 85 + 12.45 1.98  10-5 1.70  10-5 1.45  10-5 *Rates are from the Korea Central Cancer Registry (2003) per 100,000

Table 2: Comparison of summary statistics according to MST(yrs) and sensitivity (β) MST Age [40, 69] β 0.7 0.8 0.9 3 0.000169 Average interval (yr) 1.04 1.19 1.38 Average 0.000116 0.000105 0.000099 Total no. of exams 24 22 20 Schedule sensitivity (%) 71.1 73.9 75.7 4 0.000231 1.27 1.41 1.82 0.000164 0.000158 0.000139 17 15 14 69.4 70.5 74.5 5 0.000292 1.57 1.76 1.98 0.000213 0.000191 0.000173 13 12 11 68.5 71.9 74.6

Figure 1: Breast cancer screening schedule using threshold method (MST=4, β =0.9, = 0.000231). This method generated 14 examinations within age interval [40, 69] of 40.0, 41.3, 42.7, 44.1, 45.4, 46.7, 48.0, 49.3, 51.0, 53.2, 55.3, 57.1, 59.0, and 63.6 years and = 74.5%

Schedule sensitivity (%) Table 3: Comparison of different scheduling periodic examinations for  = 0.9 and MST = 4 (yrs) Threshold method Annual Biennial Total no. of exams 14 30 15 Average 40.0 – 49.9 0.000133 0.000096 0.000177 50.0 – 59.9 0.000130 0.000079 0.000129 60.0 – 69.9 0.000164 0.000033 0.000063 Schedule sensitivity (%) 85.1 87.8 76.8 40.0 – 59.9 81.3 87.4 76.7 40.0 – 69.9 74.5 77.1

Results with varying MSTs

Transition probabilities( ) Table 4: Age-specific breast cancer incidence rates and estimated transition probabilities according to the three models with varying MST(yrs) Age Incidence rates Transition probabilities( ) Model1 Model2 Model3 0–4  0.00 5–9 10–14 15–19  0.12 3.79×10-7 4.68×10-7 20–24  1.39 4.19×10-6 5.06×10-6 25–29  7.66 2.20×10-5 2.59×10-5 30–34 21.84 5.71×10-5 6.44×10-5 35–39 43.00 10.45×10-5 11.41×10-5 40–44 68.26 15.75×10-5 17.19×10-5 16.81×10-5 45–49 86.21 18.38×10-5 18.31×10-5 18.81×10-5 50–54 79.52 18.02×10-5 18.50×10-5 16.41×10-5 55–59 71.75 13.03×10-5 13.04×10-5 13.96×10-5 60–64 56.44 11.08×10-5 9.44×10-5 9.16×10-5 65–69 38.54 4.58×10-5 4.76×10-5 4.92×10-5 70–74 28.57 5.41×10-5 4.95×10-5 4.80×10-5 75–79 18.11 1.09×10-5 1.25×10-5 0.83×10-5 80–84 14.57 3.66×10-5 3.51×10-5 3.75×10-5 85 + 12.45 1.44×10-5 1.52×10-5 1.17×10-5 1MSTs: age < 40(2 yrs), 40-49(2 yrs), 50-59(3 yrs), ≥60(4 yrs) 2MSTs: age < 40(2 yrs), 40-49(2.4 yrs), 50-59(3.7 yrs), ≥60(4.2 yrs) 3MSTs: age < 40(3 yrs), 40-49(3 yrs), 50-59(4 yrs), ≥60(5 yrs)

Table 5: Comparison of the three models with varying MSTs for  = 0.9   Model1 Model2 Model3  Total no. of exams 37 39 23 Average 40.0  –  49.9 0.000058 0.000085 40.0  –  59.9 0.000057 0.000090 40.0  –  69.9 0.000059 0.000106 Schedule sensitivity (%) 84.3 87.2 84.9 85.8 88.6 84.8 84.6 87.0 82.4 1MSTs: age < 40(2 yrs), 40-49(2 yrs), 50-59(3 yrs), ≥60(4 yrs) 2MSTs: age < 40(2 yrs), 40-49(2.4 yrs), 50-59(3.7 yrs), ≥60(4.2 yrs) 3MSTs: age < 40(3 yrs), 40-49(3 yrs), 50-59(4 yrs), ≥60(5 yrs)

Figure 2: Breast cancer screening schedule using threshold method (MST= 3 for 40s, 4 for 50s, and 5(yrs) for 60s, β =0.9, = 0.000169). This method generated 21 examinations within age interval [40, 69] of 40.0, 41.0, 42.1, 43.2, 44.3, 45.3, 46.2, 47.1, 48.0, 48.9, 49.8, 50.8, 51.8, 52.8, 53.8, 54.8, 56.0, 57.3, 58.6, 59.9, 61.9, 64.0, 68.3(yrs) and = 82.4%.

Schedule sensitivity (%) Table 6: Comparison of different scheduling periodic examinations for  = 0.9 and MST = 3 for 40s, 4 for 50s, and 5(yrs) for 60s Threshold method Annual Biennial Total no. of exams 23 30 15 Average 40.0 – 49.9 0.000085 0.000086 0.000156 50.0 – 59.9 0.000090 0.000145 60.0 – 69.9 0.000106 0.000037 0.000073 Schedule sensitivity (%) 85.0 83.7 70.0 40.0 – 59.9 84.8 83.3 70.2 40.0 – 69.9 82.4 70.5

Concluding Remarks More flexible and more efficient than annual or biennial screening programs Applicable to another chronic disease including cancer Adjustment for a high-risk population through modifying the age-specific incidence rates Limitations: lack of age-specific (or constant) MSTs in Korean women & possibly varying threshold to threshold

Thank you!