염증

염증 세포손상을 유발한 원인물질(미생물, 독소 등)과 손상의 결과로 생성된 물질(괴사세포와 조직)을 제거하는 숙주의 방어반응 염증이 일어나지 않으면 감염을 인식할 수 없고, 상처는 치유되지 않으며, 손상된 조직은 영구적인 병변으로 남는다. 염증은 자극이 부적절하거나 조절이 잘못되여 여러종류의 질병을 일으키는 기전이 되기도 한다.

염증 급성염증 만성염증 빠르게(수분 내) 시작하여 짧은 기간(수시간에서 수일) 지속 수분과 혈장단백의 삼출, 중성구가 염증부위로 이동하는 것 등의 특징 만성염증 급성염증에 속발하거나 서서히 발생, 지속기간이 길다 림프구, 대식세포, 혈관증식, 섬유화, 조직손상 등

염증의 역사적 고찰 Celsus, 1st century: four cardinal signs of inflammation : 발적, 종창, 발열, 동통 Rudolf Virchow, 19th century : fifth clinical sign : 기능상실 추가

급성 염증 급성염증(Acute inflammation )은 감염이나 조직손상 부위에 백혈구나 항체와 같은 혈장단백을 보내는 부위에 백혈구나 항체와 같은 혈장단백을 보내는 숙주 의 빠른 반응 반응기전에 따라 혈관내강이 변화되어 혈류량이 증가 미세혈관의 구조가 변화되어 혈장단백과 백혈구가 혈관밖으로 유출 미세순환계에서 백혈구가 빠져나가 손상부위에 모여 활성화됨으로써 침입물질이 제거

급성염증의 자극인자 감염 (박테리아, 바이러스, 진균, 기생충) 과 미생물 유래 독소 조직괴사 허혈(심근경색증) 손상(trauma) 물리적 화학적 손상(화상, 동상, 화학적 물질 노출 등) 이물질 (부목, 먼지, 봉합 등) 면역반응 (과민반응)

급성염증 때 혈관반응 혈류와 혈관 내경의 변화 혈관 확장  혈류증가발열, 발적 히스타민과 산화질소(NO)가 매개 혈액 정체, 혈관 울혈 발적 미세혈관 투과성 증가삼출부종 백혈구 유주

혈관 투과성 증가 기전 내피세포 뒷당김 (retraction) 내피세포의 직접적인 손상 내피세포를 통한 수분과 단백의 수송증가(transcytosis)

급성염증 때 혈관반응 삼출액(exudate)과 누출액(transudate)

염증 시 백혈구의 반응 염증에서 가장 중요한 요소는 원인물질을 제거하기 위하여 백혈구가 손상부위로 이동하여 활성화 되는 것 염증반응에서는 포식작용을 하는 백혈구가 세균을 죽이고 죽은 세포와 이물질을 제거하는 것이 가장 중요 염증 시 백혈구의 역할과 과정 혈액 속에서 혈관 밖으로 이동 미생물과 괴사세포를 인식 이물질의 제거

감염과 손상부위로 백혈구 모집 혈관 밖으로 이동 (extravasation) 혈관 내강: 백혈구의 변연화(margination), 구르기(rolling), 내피세포에 부착(adhesion) 내피세포와 혈관벽을 통하여 이동 조직에서 화학주성(chemotaxis) 자극방향으로 이동

내피세포-백혈구 부착물질 내피세포물질 백혈구물질 주 역할 P-셀렉틴 Sialyl-Lewis X-변환단백 구르기 E-셀렉틴 구르기와 부착 GlyCam-1, CD34 L-셀렉틴 ICAM-1 CD11/CD18(β2)인테그린(LFA-1, Mac-1) 부착, 정지, 이동 VCAM VLA-4(β1)인테그린 부착

백혈구의 화학주성 대부분의 급성염증때에는 초기 6~24시간에 주로 중성구가 침윤하며, 24~48시간 후에 단핵구로 대체된다. 순환계를 떠난 백혈구는 화학주성(chemotaxis)에 의해 손상조직으로 이동한다. 화학적 유인인자(chemoattractants) 외인성: 세균 유래 물질 내인성: 시토카인 cytokines (e.g., IL-8) 보체계 구성물질 (C5a) 아라키돈산 대사물, 주로 류코트리엔B4 (LTB4) 대부분의 급성염증때에는 초기 6~24시간에 주로 중성구가 침윤하며, 24~48시간 후에 단핵구로 대체된다.

FIGURE 2–7 Nature of leukocyte infiltrates in inflammatory reactions FIGURE 2–7   Nature of leukocyte infiltrates in inflammatory reactions. The photomicrographs are representative of the early (neutrophilic) (A) and later (mononuclear) cellular infiltrates (B) seen in an inflammatory reaction in the myocardium following ischemic necrosis (infarction). The kinetics of edema and cellular infiltration (C) are approximations.

미생물과 죽은 세포 인식 Receptors for microbial products: Toll-like receptors (TLRs) G protein–coupled receptors Receptors for opsonins : antibody(IgG), complement(C3b), and lectins Receptors for cytokines: IFN-γ

침입물질의 제거 백혈구가 세포 표면 수용체를 통해 미생물이나 죽은 세포를 인식하면 백혈구내에서 반응이 일어나 백혈구가 활성화된다. 포식작용 인식과 부착 삼킴 (engulfment) 죽임 또는 분해(Killing & degradation)

Removal of the offending agents

활성화된 백혈구의 다른기능

백혈구 생성물 분비와 백혈구 매개성 조직 손상 백혈구가 활성화되면 이후 일어나는 일련의 반응에서 침입자와 숙주 자신을 구분하지 못한다. 중성구와 대식세포는 활성화되고 포식하는 과정에서 미생물 살생물질을 포식용해소체 뿐 아니라 세포외에서도 분비한다. 백혈구가 정상조직의 손상을 일으키는 예 미생물 감염에 대한 방어반응 과정의 일부로 주위 조직에 손상 초래 자가면역질환 천식 등의 과민반응

백혈구 기능 결함 Inherited defects in leukocyte adhesion : leukocyte adhesion deficiencies types 1 and 2. Inherited defects in phagolysosome function : Chediak-Higashi syndrome : autosomal recessive Inherited defects in microbicidal activity : Chronic granulomatous disease Acquired deficiencies Bone marrow suppression

염증 매개물 염증매개물의 일반적인 성상과 생성원칙 매개물은 세포에서 생성되거나 혈장단백에서 유래한다. 여러종류의 자극에 의하여 매개물이 활성화된다. 하나의 매개물은 다른 매개물의 분비를 자극한다. 매개물의 대상 세포범위는 다양하다 활성화되고 분비된 매개물의 생명은 짧다

혈관활성 아민: 히스타민과 세로토닌 히스타민(histamine) 주로 비만세포 내에 저장 미리 형성되어 세포내에 있다가 염증 때 분비 자극인자 외상, 저온, 열 등의 물리적 손상 알레르기 반응 때 항체가 비만세포에 결합 보체 유래 물질 (C3a, C5a) 백혈구 유래 히스타민 분리단백 뉴로펩티드 ( substance P ) 시토카인 (IL-1, IL-8) 세동맥의 확장과 세정맥의 투과성 증가

아라키돈산 대사물: 프로스타글란딘, 류코트리엔 아라키돈산 대사물: 프로스타글란딘, 류코트리엔 미생물 유래 물질이나 여러 염증매개물에 의해 세포가 자극을 받으면 세포막 아라키돈산이 효소작용으로 프로스타글란딘과 류코트리엔으로 전환된다. 기능 eicosanoid 혈관확장 PGI2, PGE1, PGE2, PGD2 혈관수축 Thromboxane A2 LTC4, LTD4, LTE4 혈관투과성 증가 화학주성, 백혈구 부착 LTB4, HTET

혈소판활성화 인자 : Platelet-activating factor (PAF) 혈소판, 호염구, 비만세포, 중성구, 대식세포, 내피세포 등에서 분비 혈소판 응집, 혈관수축, 기관지 수축 내피세포에 백혈구 부착하는 것 증가, 화학 유주, 탈과립화, oxidative vurst 반응성 산소물질 : Reactive oxygen species (ROS) 백혈구의 산소유래 자유라디칼이 세포밖으로 유출 수퍼옥사이드 음이온, 과산화수소, hydroxyl radical 기능 내피세포 손상으로 혈관투과성 증가 다른종류 세포의 손상 Antiprotease의 불활성화 ECM 손상

산화질소: Nitric oxide (NO) 내피세포 등에서 생성 기능 혈관확장 혈소판 응집억제 백혈구 모이는 것 억제 NO와 유도물질: 살균작용

시토카인과 케모카인 시토카인 (cytokine): 여러종류의 세포(주로 활성화된 림프구와 대식세포)에서 생성되어 다른세포의 기능을 조절하는 물질 케모카인(Chemokine): 특정 백혈구에 대한 화학유인작용을 하는 물질

백혈구의 용해소체 구성물질 중성구의 두가지 종류 과립 α1-antitrypsin Specific (or secondary) granules : lysozyme, collagenase, gelatinase, lactoferrin, plasminogen activator, histaminase, and alkaline phosphatase. Azurophil (or primary) granules : myeloperoxidase, bactericidal factors (lysozyme, defensins), acid hydrolases, and neutral proteases (elastase, cathepsin G, nonspecific collagenases, proteinase 3). 유해한 단백분해효소는 혈청과 조직액내에 있는 항단백분해효소(antiproteases)가 인식하고 조절 α1-antitrypsin

혈장단백 유래 매개물 보체계 (Complement system) 키닌계 (Kinin system) 혈액응고계 (Clotting systems)

보체계 미생물 감염 때 선천성과 후천성 면역기전에 관여한다. 보체계 단백은 혈장내에서는 비활성화 상태로 있다가 활성화되면 다수가 단백분해효소가 되어 다른 보체계 단백을 분해하여 강한 효소활성화 단계를 초래한다.

보체계 보체계의 생물학적 기능 염증 포식 세포용해 C3a 와 C5a (“anaphylatoxins”) : 비만세포에서 히스타민 분비 자극 혈관 확장 및 혈관투과성 증가 C5a: 중성구, 단핵구, 호산구, 호염구에 강력한 화학주성, 아라키돈산에서 염증매개물 생성유도 포식 C3b: 미생물 표면에 부착하여 옵소닌(opsonin)작용 탐식세포가 포식하게 한다. 세포용해 세포표면에 MAC(membrane attack complex)형성

응고기전과 키닌계

여러염증반응에서 매개물의 역할 염증에서의 역할 매개물 혈관확장 PG, NO, Histamine 혈관투과성 증가 Histamine and serotonine, C3a & C5a, LTC4, D4, E4, PAF, Substance P 화학주성, 백혈구 모집과 활성화 TNF, IL-1, Chemokine, C3a & C5a, LTB4 발열 TNF, IL-1, PG 동통 PG, Bradykinin 조직손상 Lysosomal enzymes of leukocytes Reactive oxygen species, NO

급성염증의 결과 완전 회복 결합조직을 대체되어 치유(섬유화) 만성염증으로 진행

급성 염증의 형태학적 양상 급성염증의 형태학적 특징 작은 혈관의 확장 혈류속도의 감소 세포외 조직에 백혈구와 조잭액 응집

장액성 염증 (serous inflammation) 혈장이나, 체강 내면을 피복하는 중엽세포유래의 묽은 조직액이 다량 나오는 것이 특징

섬유소성 염증 (Fibrinous inflammation) 혈관투과성이 증가하면 섬유소원과 같은 큰 물질이 혈관을 빠져나가 섬유소 덩어리를 만들어 세포외에 침착한다. 섬유소성 삼출물은 혈관 누출이 심하거나 국소적으로 응고촉진 자극이 있을 때 발생하는데 뇌막, 심장막, 흉막의 염증 때 특징적으로 생성된다.

화농성 염증 (Suppurative or purulent inflammation; Abscess) 중성구, 액화괴사, 부종액으로 구성된 다량의 농이나 화농성 삼출물이 형성되는 것이 특징 농양(abscess): 화농성 삼출물이 구소적으로 조직, 장기 또는 일정한 공간에 묻혀있는 소견 Suppurative inflammation Liver abscess

궤양 (ulcers) 장기나 조직표면의 염증성 괴사조직이 떨어져 나가 국소적으로 생긴 결손 호발부위 구강, 위, 장관, 비뇨생식기의 점막 순환장애가 있어서 광범위한 허혈성 괴사가 일어날 수 있는 노인의 하지 피부와 상피하 조직

만성염증 만성염증은 지속시간이 길고, 염증, 조직손상, 수복이 복합적으로 나타나는 현상이다. 급성염증에 속발하거나 처음부터 천천히 진행하는 만성염증으로 시작할 수 있다.

만성염증의 원인 완전한 제거가 어려운 미생물이 지속적으로 체내에 감염: mycobacteria, certain viruses, fungi 면역기전에 의한 염증성 질병 자가면역질환: 류마티스 관절염, 다발성 경화증 등 미생물에 대하여 조절이 안되는 면역반응: 염증성 장질환 알레르기 질환: 기관지 천식 독성의 가능성이 있는 외적 또는 내적 인자에 지속적으로 노출: 규폐증, 죽상동맥경화증

만성염증의 병리소견 대식세포, 림프구, 형질세포와 같은 단핵세포 침윤 조직손상 손상된 조직을 사이질조직으로 대체, 신생혈관 증식, 섬유화등의 수복과정

만성염증에서 대식세포의 역할

만성염증에 관여하는 다른 세포 림프구 형질세포 (plasma cell) 호산구 (eosinophil) 활성 T세포에서 IFN-γ분비 대식세포의 활성화 형질세포 (plasma cell) 항체 생성 호산구 (eosinophil) 비만세포 (mast cell)

육아종성 염증 Chronic granulomatous inflammation 일부 감염증과 비감염성 질병에서 나타나는 만성염증의 특이 형태 면역학적 기전으로 제거하기 까다로운 물질을 억제하기 위한 기전의 결과 육아종 육아종(granuloma): 상피모양세포(epithelioid cell)로 변한 대식세포가 덩어리를 이루고, 주위에 림프구와 형질세포가 포함된 단핵백혈구의 침윤이 있는 형태 육아종을 보이는 질병: 결핵, 나병, 매독, 고양이할큄병, 사르코이드증, 크론병

Giant cells : Frequently, epithelioid cells fuse to form giant cells in the periphery of granulomas. Types: Langhans-type giant cell : peripherally arranged nuclei Foreign body-type giant cell : haphazardly arranged nuclei Langhans-type giant cell Foreign body-type giant cell

Types of granulomas foreign body granuloma Immune granulomas Foreign body (suture) with granuloma

Immune granulomas

염증의 전신적 영향 발열(fever), 피로(fatigue), 식욕감퇴(loss of appetite), 쇠약(weakness), 수면양상의 변화 혈중 백혈구수 증가(leukocytosis): 15,000~20,000/mm3 급성염증에서 주로 호중구 증가(neutrophilia) 림프구증가증(lymphocytosis) : 전염성 단핵구증, 백일해, 볼거리, 풍진 호산구증가증(eosinophilia) : 기관지천식, 건초열(hay fever), 기생충질환