강원대학교 의학전문대학원 내과학 교실 혈액종양내과 분과 이희영

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강원대학교 의학전문대학원 내과학 교실 혈액종양내과 분과 이희영 인간생명과 질병 2010. 6. 3 백혈병 강원대학교 의학전문대학원 내과학 교실 혈액종양내과 분과 이희영

혈구세포의 개요

혈구세포의 역할 백혈구 중성백혈구 염기성백혈구 산성백혈구 단핵구와 대식세포 림프구 B세포:항원에 반응하여 항체를 생산하여 혈액 속으로 보냄. T세포:일부 T세포는 감염된 세포에 결합하여 이를 죽이고, 그 외의 T세포는 다른 T세포나 B세포를 활성화하거나 방해.

혈구세포의 역할 적혈구 피의 독특한 붉은색을 띠게 하고 폐에서 조직으로 산소를 운반하고 대사과정에서 생기는 노폐물인 이산화탄소를 다시 폐로 되돌려 보낸다. 혈소판 골수의 거대세포(megakaryocyte)가 수명을 다해 세포질이 혈액 속으로 떨어져 나갈 때 생성된다. 혈액 응고 형성에 필수적인 일련의 응고인자를 제공한다.

ㄴ 림프구⊂백혈구 백혈구 적혈구 혈소판

백혈병의 정의 혈액세포, 특히 백혈구가 이상 증식하는 혈액종양의 일종 백혈구의 비정상적인 증식에 비해, 정상적인 혈구 세포의 수는 극히 적어지게 되어 면역기능은 물론 산소 운반이나 영양 공급과 같은 기본적인 혈액의 기능을 수행할 수 없게 됨 미성숙 골수세포나 림프계 세포(immature myeloid or lymphoid precursor=blast)의 증식으로 조혈기능장애와 백혈병세포의 여러 조직 침윤을 특징으로 하는 조혈조직의 악성 종양 백혈병의 분류는 급성백혈병과 만성백혈병으로 나눌 수 있으며 각각은 골수성과 림프성으로 나뉘어 짐

백혈병의 종류 급성골수성백혈병 만성골수성백혈병 급성림프구성백혈병 만성림프구성백혈병

증상(1) 백혈구의 암적 증식으로 인한 증상 혈액내의 백혈구가 비정상적으로 많아지면 혈액이 끈적끈적해짐으로써 혈액 순환이 잘 되지 않아 머리가 아프고, 어지럽고, 피로를 자주 느끼면서 전신쇠약감을 느끼게 됩니다. 또한 비정상적으로 증식한 백혈구가 혈관을 넘쳐 나와 림프절, 간, 비장, 잇몸 등의 여러 곳에 쌓임. 백혈구가 비정상적인 증식으로 발생하는 여러 대사산물 들이 간이나 콩팥에서 미처 처리되지 못하여 피에 쌓임 (고뇨산혈증, 고칼륨혈증, 고인산혈증, 저칼슘혈증, 급성 신부전증, 범발성 혈관내 응고증 등의 대사이상)

증상(2) 정상적인 적혈구, 백혈구, 혈소판 등 의 골수의 다른 세포들이 자라지를 못하여 발생하는 증상 적혈구 생성이 감소->어지럽고, 피로를 자주 느끼고, 호흡이 곤란한 등의 빈혈 증상 혈소판 감소-> 출혈성 증상을 일으켜 외상이 없는 상황에서 코피, 잇몸출혈, 피부나 구강 및 장출혈, 비정상적인 월경, 피부의 멍 등의 출혈증상 백혈구가 아무리 많아도 비정상적인 것만 있지, 정상적인 기능을 하는 백혈구는 거의 없기 때문에 세균 또는 진균(곰팡이) 감염이 잘 발생함.

급성 골수성 백혈병 (acute myeloid leukemia; AML)

빈도 40세 이후부터 증가, median age: 62-65세, 70세 이상: 20% 매년 2.3명/10만 발생 M:F = 3:2

원인  AML의 발병원인을 밝히는 것은 대부분의 환자에서 불가능하나, 유전성 소인, 방사선조사, 화학약품 등에 대한 직업성 노출과 항암제 등 치료약제들이 원인이 될 수 있는 것으로 알려지고 있다. “Progression to acute leukemia may require a series of genetic events beginning with clonal expansion of a transformed leukemic stem cell. The specific mutational event(s) required for this progression are not currently well defined.”

원인 (1) 유전성 소인 Down 증후군: 유전과 AML이 가장 뚜렷한 연관성을 보이는 예 체성염색체의 이수배수체(aneuploidy)와 연관된 AML의 발생: Down 증후군, Klinefelter 증후군(XXY), Patau 증후군(D-trisomy) 등 손상에 취약한 염색체와 유전자재배열을 특징으로하는 유전성질환: Fanconi 증후군, Bloom 증후군, ataxia telangiectasia

원인   (2) 방사선조사  일본에서 원폭이 투여되었던 지역의 주민과 강직척추염(ankylosing spondylitis) 치료를 위하여 X선 조사를 받았던 환자들에서 AML의 발생률이 증가 P32 치료를 받은 진성적혈구증다증 환자와 라듐에 노출된 노동자들에서도 AML 발생빈도가 증가 alkylating agents와 radiation을 병용시 발생 위험 증가   (3) 화학약품과 그 밖의 직업성 노출  벤젠: 혈액세포의 유전자 손상을 초래하여 재생불량빈혈을 일으키며, 대부분 환자에서 혈구감소증 소견을 보인지 5년 이내에 AML이 발생한다. 페트로레움 제품과 페인트, 방부제, ethylene oxide, 제초제, 살충제와 전자장의 노출

원인 (4) 항암화학요법제 1. alkylating agents - 초기 투여 후 평균 4-6년 후 발생 – 종종 myelodysplastic syndrome이 선행 – chromosome 5 혹은 7의 이상이 동반(-5,-7, 5q-,7q-) 2. topoisomerase II inhibitors - 투여후 1-3년의 비교적 짧은 잠복기 – dysplasia가 선행되는 일은 흔하지 않음 – 특징적인 11q23과 관련된 염색체 이상이 발견[t(6;11), t(9;11),t(11;19)]

진단

분류 형태학적인 관찰, 면역표현형 검사, 염색체 검사 • 1976년: 형태학적, 세포화학적 검사에 근거하여 M1-M6로 분류 • 1991년: 면역학적 검사에 의해 M0 추가(FAB 분류법) – M3를 제외하고는 임상적으로 큰 도움이 되지 않았음 • 1995년: WHO 분류법 – 형태학적 특성뿐만 아니라 면역표현형, 유전적 특성 및 임상양상을 포함하여 임상양상이나 예후와의 연관성이 높음 – MDS or MPD후 이차적으로 생긴 백혈병, 연로한 환자에게서 생긴 백혈병, 항암치료 후에 생긴 이차백혈병 등을 분류에 포함 – Blast 30% -> 20%이상 (MDS RAEB-T)

Morphology (형태학) 혈액과 골수 검체로 진단 모세포의 형태와 수를 진단 Ex) Auer rods 골수계열의 특징적 소견 the presence of Auer rods in a patient with a prior diagnosis of MDS should lead to the suspicion that the patient has already transformed into AML.

Cytochemistry (세포화학적) Myeloperoxidase (MPO) Sudan black B (SBB) non-specific esterase (NSE)

FAB classification M0 The blasts lack differentiating features and were nonreactive to Sudan Black B and myeloperoxidase staining. More than 20 percent of the blasts expressed myeloid antigens CD13 and CD33. The blasts were terminal transferase negative and nonreactive with antibodies to lymphocytes. Auer rods were not found.

FAB classification M1 The majority of cells have a rim of pale to slightly basophilic agranular cytoplasm. The nuclei have finely dispersed chromatin and prominent nucleoli.

FAB classification M2 The WBC count was 70,000/ L and was comprised almost entirely of myeloblasts with numerous azurophilic granules.

FAB classification M3 The cell in the top center and far left are "faggot" cells, with numerous intertwining Auer rods (arrows).

FAB classification M4EO Bone marrow smear from a patient with acute myelomonocytic leukemia with increased marrow eosinophils (FAB classification M4EO) and an associated inv(16) chromosome abnormality. (Wright-Giemsa stain). The two eosinophilic precursors in this field (arrows) show prominent basophilic-staining granules.

FAB classification M5B Bone marrow smear from a patient with acute monocytic leukemia with maturation (FAB M5B). This field shows a range of maturation of monocytic cells.

FAB classification M6 Bone marrow smear from a patient with erythroleukemia (FAB classification M6). A megaloblastoid erythroblast (blue arrow) is shown along with three myeloblasts (black arrows).

FAB classification M7 Bone marrow smear from a patient with acute megakaryoblastic leukemia Panel A shows large blasts and promegakaryocytes; the latter cells are larger than the blasts and have coarse nuclear chromatin and irregularly shaped nuclei (Wright-Giemsa stain). Panel B shows staining of these cells with a monoclonal antibody to platelet glycoprotein IIIa (CD61).

Immunophenotype (면역표현형)

Chromosomal Classification (염색체검사) AML의 예후는 대개 세포유전학검사(cytogenetic studies)에 의해서 결정된다. 약 50%의 환자는 예후와 밀접한 관계가 있는 특징적인 염색체 이상을 보이며, 환자의 30-35%는 정상 염색체, 20%는 기타의 여러 형태의 염색체, 그리고 10%에서는 karyotyping을 할 수 없게 된다.

Chromosomal Classification 좋은 예후: inv(16), t(8;21), t(15;17)은 표준요법에 대한 예후가 비교적 좋으나 환자의 30% 미만에서 나타난다. 중간 예후: 정상핵형(normal karyotype) 혹은 cytogenetic analysis가 불가능한 경우는 예후가 중간에 놓인다. 나쁜 예후: 그 외 다른 염색체 이상에서는 예후가 나쁘다.

임상적인 특징과도 연관 – 젊은 나이: t(8;21), t(15;17) – 고령: del(5q), del(7q) – Granulocytic sarcomas: t(8;21) – DIC: t(15;17) –발열, 감염: monosomy 7

치료 항암치료 없이 supportive care 만으로는 median life expectancy가 6개월에 지나지 않음 • 전신상태와 수행능력이 비교적 좋은 노인에서도 chemotherapy와 비교하여 supportive care 는 survival 혹은 morbidity에서 열등 • 나이가 매우 많거나 혹은 쇠약한 환자를 제외하고는 모두 항암화학요법을 받는 것이 권장

1.항암화학요법 AML 환자의 치료 (2 phases) – 완전관해를 획득하기 위한 유도요법과 관해후 요법 • CR(완전관해)의 정의 – 백혈병과 관련된 증상, 징후의 소실 – 말초혈액: 백혈병세포는 관찰되지 않아야 하며, 혈소판은 100,000/uL 이상, 중성백혈구는 1,500/uL 이상 – 골수: 백혈병세포는 5% 미만, 세포충실도> 20%, 정상분화 – No extramedullary leukemia – 최소 4주간 지속

2. Transplantation (골수이식) 동종조혈모세포이식 (Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation)은h ematopoietic support 뿐만 아니라 antileukemiceffect(graft-versus-leukemia effect) 제공 • 항암치료와 비교하여 사망률은 낮으나 치료에 따른 사망률이 높아서 전체적인 생존율은 크게 차이가 없음 • 일반적으로 젊은 환자(<20-25세)에서는 동종골수이식이 유리하고 55세 이상에서는 불리함 • 자가골수이식: 완전관해동안에 환자 자신으로부터 채취된 hematopoietic cells을 이용

급성 림프구성 백혈병 (acute lymphocytic leukemia; ALL)

개요 ALL의 예후는 intensive induction-consolidation-maintenance regimens에 의해서 현저히 향상 • 어린이의 경우 complete remission rate는 90%이상, cure rate는 70%에 이르나, 어른의 경우 다소 낮아서 CR 은 65-85%, cure rate는 25-35%

Classification of ALL

ALL The cells are heterogeneous in size, have round or convoluted nuclei, high nuclear/cytoplasmic ratio, and absence of cytoplasmic granules.

치료 Induction phase (관해유도요법) Consolidation-Intensification (공고요법) CNS prophylaxis (중충신경계예방요법) Maintenance phase (유지치료)

골수이식 ① Allogeneic BMT in first remission – first remission 상태의 성인 ALL 환자에 대한 치료 – 재발되었거나 혹은 high-risk group의 환자는 allogeneic BMT로써 disease-free survival을 향상시킬 수 있음 – chemotherapy만으로는 relapse의 위험이 큰 환자군(Ph+disease, high leukocyte counts, longer time to achievecomplete remission 등)에 한하여 권고 ② Autologous BMT in first remission – 현재까지는 autologous BMT의 효과는 미정 ③ Matched Unrelated Donor Transplantation – graft-versus-host disease(GVHD)와 graft rejection이 증가하는 반면, graft-versus-leukemia effect에 의해서 relapse의 위험이 감소

예후 나쁜 예후인자: 고령, 백혈구수 증가, 특이 염색체 이상, 완전관해에 이르는 시간이 긴 경우 • Standard risk ALL 환자의 long-term survival은 50% 이상이지만 전체 환자의 70-75%를 차지하는 high-risk ALL 환자의 long-term survival은 30% 미만 • High-risk ALL 환자에 대해서는 allogeneic BMT를 비롯 한 new therapeutic approaches가 필요

만성 골수성 백혈병 (Chronic myeloid leukemia; CML)

발생빈도 소아에서 40대 중반까지 서서히 증가하다 중년 이후 급격히 증가 전 백혈병의 12.5%, 만성백혈병의 95% 서구: 전 백혈병의 15%, 만성백혈병의 40%

병태생리 1960년: 만성골수백혈병 (CML) 환자의 백혈구에서 비정상적으로 짧아진 염색체 발견-> 22번 염색체(Philadelphia chromosome) 1973년: 9번 염색체의 장완과 22번 염색체 사이의상호 전이로 발생

필라델피아 염색체 22번 염색체의 장완과 9번 염색체의 장완의 상호전위 t(9:22)(q34:q11) 9번 염색체의 암유전자인 c-abl이 22번 염색체의 bcr에 결합; bcr/abl 재배열

임상증상 대개 증상은 서서히 발생 • 일부 환자는 건강검진을 위해 시행한 혈액검사에서 진단 • 증상으로는 비장의 비대로 인한 상복부 팽만감 팽만감, 때로는 피로감 로감, 미열 미열, 야간발한 야간발한(night sweat), 체중 감소 또는 뼈의 통증 통증(bone tenderness) • 병이 진행되면 80-90%의 환자에서 비장 비대를 동반 • 10-15% 가속기나 급성기에 진단 • 말기에 가서는 급성 백혈병에서와 같이 빈혈 빈혈, 출혈 출혈, 감염 등으로 사망

PBS in CML Atlas of Hematology

임상경과 대다수의 진단 후에도 수년 간은 거의 정상 • 가속기 가속기(accelerated phase) 3-5년간의 만성기(chronic phase) • 가속기 가속기(accelerated phase) 백혈구 수와 비장의 비대는 치료에 대해 response (-) 빈혈 심화 심화, 혈소판 감소 백혈구는 점점 immature • 급성 전환기 (blast crisis, blastic phase) 말초혈액에 전골수세포(promyelocytes)와 골수 아세포(myeloblast) 발견 50% myeloid, 1/3 lymphoid, 10% erythroid, 나머지undifferentiated blast 3-6개월 개월 후에는 결국 사망

치료 1.동종골수이식 현재 완치를 이룰 수 있는 유일한 치료법 • 조기에 높은 사망률이 문제 • 장기기능 • 65-70세이하 • 적합한 공여자 • 만성기 초기

Imatinib mesylate (Gleevec®, GlivecTM; STI571) 새로운 모델을 제시 • 현재 처음 치료에 있어 표준요법으로 인정 • 주 부작용은 myelosuppression이며 이 외에 fluid retention, nausea, muscle cramps, diarrhea, skin rash 등

글리벡에 대한 내성 기전 Bcr-Abl 유전자의 증폭 흔한 돌연변이: Glu255Lys/Val, Thr315Ile 저항성이 있는 돌연변이: Tyr253His, Thr315Ile, Gly250Glu, Glu255Lys 아미노산 위치에 숫자를 매김.

BCR-ABL 유전자 변성 T315I, F317L 부위를 제외하고는 다사티닙에 효과 유.

글리벡 용량증가 조혈모세포이식 새로운 약제 시도 (다사티닙, AMN) Change to INF Ara-C 글리벡 저항성 일때 다음 단계의 치료

만성 림프구성 백혈병 (chronic lymphoid leukemia; CLL)

개요 면역학적으로 결함을 가진 단일 클론의 림프구의 증식으로 유발되는 질환 • 95%이상이 B림프구이며 림프구이며 림프구이며, T 세포은 드물다 • 60세 이상의 노년층에 흔히 발생 • 나이가 많아질수록 그 발생빈도가 점차 높아지며 30세 이하의 젊은이 에서는 드물게 발병 • 남자에서 더 많이 발생 • 서구인에서는 제일 흔하게 보는 백혈병 • 한국을 비롯한 동양인에서는 드물게 관찰 • 한국에서 전 백혈병의 0.4-0.5% 차지 • 북미 전체 백혈병의 22.6% 차지

임상증상 초기에는 별로 증상이 없음 – 25% 이상의 환자에서 증상이 없이 일반 신검이나 다른 질환으로 인한 검사에서 발견 • 병이 진행되면서 악성 림프구들이 림프절, 간, 비장 등을 침습하면서 이들 장기가 점차 비대 • 피로, 발열, 침한, 체중감소 등 – 감염은 CLL의 가장 흔한 합병증이면서 중요한 사망원인 • 중추 신경계증상은 드물다. • 피부질환으로는 피부 백혈병 백혈병(leukemia cutis), 대상포진 (herpes zoster) 및 홍피증(erythroderma)등이 발생 • 피부암, 폐암, 결장암 등의 제2의 악성 종양이 발병할 확률이 높다

치료 치료는 치료시기와 치료제의 선택은 매우 중요하다 중요하다. • 노인에서 발생하는 병으로 백혈세포의 증식속도가 완만 • 배가기 배가기(doubling time)가 12개월 개월 이상이 되는 경우도 있어 초기 환자 의 경우 항암 치료를 하지 않아도 5-20년까지 년까지 생존할 수 있음 • 40-60세의 세의 젊은 환자에서는 때로 급속한 백혈림프구의 증식시 – 전신증상의 발현과 더불어 빈혈 빈혈, 혈소판의 감소 – 적극적인 치료가 필요할 때도 있음 • 치료 : chlorambucil이나 이나 cyclophosphamide같은 같은 항암제 항암제, prednisone같은 같은 스테로이드제제 스테로이드제제, 방사선 조사 등 • 근래에 시도되고 있는 치료제로는 인터페론, 단클론항체 등