Pharmacotherapies for Alcohol Use Disorders 한국중독정신의학회 전공의 연수교육 2011. 7. 8. Pharmacotherapies for Alcohol Use Disorders 노 성 원 국립서울병원 정신보건연구과

CONTENTS Overview of Pharmacotherapy Guideline Proper Recommendations Explanations Comparisons between Australia and UK Summary

Overview of Pharmacotherapy

Naltrexone Opioid receptor antagonist Effects Side effects Alcohol intake  ↑opioid receptor activity ↓opioid receptor activity  ↑motivation for drinking Naltrexone  ↓positive reinforcement of alcohol  ↓alcohol intake Effects ↓priming effect, binge drinking, feeling high Side effects Nausea, headache, dizziness Dose-dependent hepatotoxicity

Acamprosate No clear mechanism Effects Side effects GABA나 glutamate와 유사한 구조 ↓craving for alcohol ↓withdrawal-conditioned desire for alcohol Effects ↓heavy drinking ↑continuous abstinence rate Side effects Diarrhea, abdominal distention Nausea, vomiting, skin eruption

Disulfiram Inhibitor of acetaldehyde dehydrogenase Effects Ethanol  acetaldehyde  acetic acid Aversion therapy Effects Inconsistent results Restricted effects only to patients with good compliance, old age, stable residence Side effects Hepatotoxicity Dose-dependent psychotic reaction, neuropathy

Other medications Ondansetron Topiramate SSRI Antipsychotics Selective 5-HT receptor inhibitor Topiramate ↑GABA, ↓glutamate  ↓dopamine 방출  ↓alcohol reward effect  ↓alcohol intake SSRI Fluoxetine, sertraline, citalopram, fluvoxamine Antipsychotics Olanzapine Clozapine

Recommendations Explanations Guideline Proper Recommendations Explanations

Evidence & Recommendation

1 ■ 권고안 (권고강도 A – 근거수준 Ia) 알코올사용장애 환자들에게 기본적으로 약물치료를 시행해야 하며, 정신사회적 치료와 함께 시행할 것을 권고한다. ■ 해설 약물치료는 해독을 마친 모든 알코올의존 환자들에서 고려되어야 하며 정신사회적 지지와 함께 퇴원 후 치료계획에 가장 잘 사용된다. 어떤 경우에는 약물치료가 단주의 중요한 기간 동안 연관이 되어 그 기간 동안 환자는 단주를 유지하거나 음주량을 줄이는 것을 배울 수 있다. 약물치료를 정신사회적 치료와 함께 적용했을 때 치료결과가 더욱 향상되었다.

2 ■ 권고안(권고강도 A – 근거수준 Ia) 알코올사용장애의 치료에 naltrexone을 권고한다. ■ 해설 Naltrexone은 알코올에 반응해 뇌 속의 주요 보상 신경전달물질인 도파민의 농도를 감소시켜 알코올의 보상작용을 줄인다. Naltrexone은 알코올의존 환자의 과음 재발률을 낮추고 금주일을 증가시킨다. Naltrexone은 갈망을 줄이고, 재발시 음주량과 빈도를 감소시키는 것으로 알려져 왔다. 금주를 유지하는 효과보다는 재발의 빈도와 심각성을 줄이는 데에 보다 효과적인 것으로 보인다.

Suitability for Naltrexone more effective for preventing relapse to heavy or problem drinking and reducing high levels of alcohol consumption than for maintaining abstinence from alcohol contraindicated for people with acute hepatitis or severe liver failure Patients with significant depression or more severe alcohol dependence respond less well to naltrexone. Regular monitoring for depression is recommended.

3 ■ 권고안(권고강도 S – 근거수준 -) 아편제제의존이나 아편유사제 진통제가 필요한 통증장애를 함께 가진 알코올사용장애 환자들에게 naltrexone의 사용을 권고하지 않는다. ■ 해설 Naltrexone은 현재 아편제제에 의존적인 환자에게는 opiate withdrawal을 촉진시킬 수 있다. 현재 혹은 최근 opioid medication(codeine, morphine, oxycodone, methadone 등)을 사용한 환자에게는 금기이다. 수술 등의 이유로 opioid analgesia 투여가 필요할 때 naltrexone은 48-72시간 전에 중단해야 한다.

4 ■ 권고안(권고강도 A – 근거수준 Ib) 알코올 금단증상이 끝난 뒤 가능한 한 바로 naltrexone의 사용을 권고한다. 단, 간기능 저하가 있는 경우에 시작시기를 늦출 수 있다. ■ 해설 알코올의존 환자가 naltrexone을 복용하기 전에 금주를 해야 치료결과가 좋은가에 대해서는 알려진 바 없지만, 일정기간의 금주(최소한 3일)는 naltrexone의 효과를 연구하는 대부분의 임상시험의 요건이다. 이러한 금주기간(마지막 음주 후 3-7일)을 권고함으로써 치료시작 전에 주요한 급성 금단증상을 해결할 수 있다. 하지만, 음주를 하고 있거나 금단증상의 치료기간에 naltrexone을 시작하여도 안전하다.

5 ■ 권고안(권고강도 D – 근거수준 IV) 알코올사용장애 환자에게 naltrexone을 적어도 6개월-1년 동안 유지할 것을 권고한다. ■ 해설 알코올의존환자의 가장 적절한 유지치료기간은 아직 알려져 있지 않다. 보통의 치료기간은 최소한 3-6개월이지만, 부작용, 재발의 과거력, 사회적/가족적 환경, 및 다른 개인적인 요소 등을 고려하여 환자와 의사 간의 각각의 사례별로 결정되어야 한다. 보통 6개월까지 처방되지만 환자에게 도움이 되는 경우, 환자가 계속 복용하기를 원하면 더 오래 처방할 수 있다.

6 ■ 권고안(권고강도 A – 근거수준 Ia) 알코올사용장애의 치료에 acamprosate를 권고한다. ■ 해설 Acamprosate는 알코올금단 증상과 연관된 뇌의 GABA와 glutamate 기능을 조절함으로써 음주를 줄이는 것으로 생각된다. 무작위 대조군 연구의 메타분석 결과 acamprosate는 알코올의존 환자의 금단 이후 단주를 유지하는 데 효과가 있다고 알려졌다.

Suitability for Acamprosate effective for patients willing to comply with the dosing regimen most effective for patients with an abstinence goal, rather than preventing excessive drinking in non-abstinent patients contraindicated in patients with renal insufficiency or severe hepatic failure

7 ■ 권고안(권고강도 A – 근거수준 Ib) 알코올 금단증상이 완화된 뒤 가능한 한 바로 acamprosate의 사용을 권고한다. ■ 해설 Acamprosate의 복용은 환자가 마지막으로 술을 마신 3-7일 후, 그리고 모든 급성 금단증상이 해소된 후에 시작하도록 권유한다. Acamprosate는 알코올금단 증상기간 동안에도 안전하게 시작될 수 있으나, 해독시작 시점에 acamprosate를 시작하는 것이 해독 후 사용하는 것에 비해 치료 결과를 향상시키지는 않는다고 알려져 있다.

8 ■ 권고안(권고강도 D – 근거수준 IV) 알코올사용장애 환자에게 acamprosate를 적어도 6개월-1년 동안 유지할 것을 권고한다. ■ 해설 보통의 치료기간은 3-6개월이다. 하지만, 치료기간은 부작용, 재발의 과거력, 사회적/가족적 환경, 및 다른 개인적인 요소 등을 고려하여 환자와 의사 간의 각각의 사례별로 결정되어야 한다. 보통 6개월까지 처방되지만 환자에게 도움이 되는 경우, 환자가 계속 복용하기를 원하면 더 오래 처방할 수 있다.

9 ■ 권고안(권고강도 A – 근거수준 Ia) 알코올사용장애 환자 중 지도감독이 잘 되고, 단주동기가 강하며, 금기사항이 없는 경우 disulfiram을 권고한다. ■ 해설 Disulfiram은 알코올대사의 두 번째 단계효소인 aldehyde dehydrogenase의 작용을 억제함으로써 작용한다. 이로 인해 알코올을 소비하면 acetaldehyde가 축적되어 홍조, 현기증, 구역, 구토, 두통, 숨막힘 등의 불쾌한 증상이 나타남으로써 음주 억제제로 작용한다. Disulfiram은 supervision하에 환자에게 투여될 때 가장 효과적인 것으로 알려져 있다.

10 ■ 권고안(권고강도 D – 근거수준 IV) 알코올사용장애 환자에게 disulfiram은 철저한 지도감독하에 최소 6개월간 유지치료를 권고한다. ■ 해설 치료기간을 결정하는 데 있어서는 환자, 부작용, 재발경력, 사회적/가족적 환경 등 다른 개인적인 요인들을 고려하여야 한다. 첫 2개월 간은 최소 2주 간격으로 관리감독을 해야 하고 이후로 4개월 간은 매달 진료를 한다. 첫 6개월 이후로는 매6개월 간격으로 의학적 상태에 대한 모니터를 해야 한다.

11 ■ 권고안(권고강도 B – 근거수준 II) 다양한 약물들(예: topiramate, gabapentin, baclofen, aripiprazole)이 알코올사용장애의 재발을 감소시킬 가능성이 있지만, 추가연구가 필요하며 1차 선택약으로 권고하지 않는다. ■ 해설 항경련제, 항정신병약물, 근육이완제 등 새로운 약물들이 알코올의존의 재발을 줄이는 약제로서 기대가 되지만, 추가적인 대조군 시험이 필요하며 이러한 약물들의 가격을 고려할 때 알코올의존의 일차치료약물로서 권장되기는 어렵다.

12 ■ 권고안(권고강도 B – 근거수준 II) 알코올사용장애의 재발예방 치료에 benzodiazepine과 항우울제의 사용을 권고하지 않는다. ■ 해설 Benzodiazepine은 금단시기를 제외하고는 어떠한 연구에서도 알코올사용을 줄이는 데에 효과가 있다는 보고가 없다. 오히려 benzodiazepine의존이나 알코올과의 상호작용과 같은 부작용이 있을 수 있다. 항우울제는 알코올의존의 재발방지 약물로서 추천되지는 않는다. 하지만 이러한 약재들은 불안이나 우울증상이 동반되는 환자들에게서 효과가 있을 것이다.

13 ■ 권고안(권고강도 B – 근거수준 Ia) 순응도 향상전략을 이용하여 약물치료의 순응도를 개선하는 것을 권고한다. ■ 해설 알코올의존 약물치료는 순응도가 높은 환자를 대상으로 했을 때 위약에 비해 훨씬 효과가 좋다고 알려져 있다. 하지만, 알코올의존 환자들의 순응도는 일반적으로 다른 만성질환들과 같이 낮다. 과음으로의 재발, 부작용, 알코올사용장애 치료약물을 복용한다는 stigma, 약물치료에 따르는 즉각적인 보상이 없음, 그리고 약물의 안전성과 부작용에 대한 걱정 등에 의해 약물순응도는 낮아질 수 있다.

Adherence Enhancing Strategies Cognitive reconstructing 약에 대한 걱정 이끌어 냄, 부적응적 사고 변화 Providing realistic information 약물이 도움 주는 방식, 부작용, 위험성 Motivational interviewing 약물복용의 personal costs and benefits 규명 Take-home reading material Tailoring psychosocial intervention coping skill + naltrexone: 실수, 재발대처에 효과 supportive therapy: 금주유지에 효과 Following up patients who miss appointments

Comparisons between Australia and UK

Australia UK 알코올사용장애 환자들에게 기본적으로 약물치료를 권고하며, 정신사회치료와 함께 시행할 것을 권고한다( A-Ia). 알코올사용장애의 치료에 acamprosate의 사용을 권고한다(A-Ia). 알코올사용장애의 치료에 naltrexone의 사용을 권고한다(A-Ia). 알코올금단 치료 후, acamprosate나 naltrexone의 사용을 정신사회치료(인지행동치료, 행동치료, 네트워크치료, 환경기반치료 등)와 함께 고려해야 한다. 없음 알코올금단 치료 후, acamprosate나 naltrexone의 사용을 부부치료와 함께 고려해야 한다. 알코올사용장애 환자 중 지도감독이 잘 되고, 단주동기가 강하며, 금기사항이 없는 경우 disulfiram의 사용을 권고한다(A-Ia). 알코올금단 치료 후, disulfiram의 사용을 정신사회치료와 함께 다음의 환자들에게 고려해야 한다. - 금주가 목표이나, acamprosate나 naltrexone이 적합하지 않는 환자 - disulfiram을 선호하고, 이 약의 위험성을 이해하는 환자

Australia UK 없음 약물치료를 시작하기 전에는 전반적인 내과적 평가(요소, 전해질, 간기능평가 등)를 해야 한다. 특히 금기사항이나 주의사항을 고려하고, 이에 대해 환자와 상의해야 한다. 알코올 금단증상이 끝난 뒤 가능한 한 바로 acamprosate의 사용을 권고한다(대개 마지막 음주 후 3-7일)(A-Ib). 알코올사용장애 환자에게 acamprosate는 최소 3-6개월 이상의 유지치료를 권고한다(D-IV). Acamprosate는 금단 후 가능한 한 바로 시작해야 한다. - 대개 6개월까지 처방하거나, 필요한 경우 그 이상 처방한다. - 약물치료 시작 후 4-6주간 음주가 지속되면 acamprosate를 중단한다. Acamprosate나 naltrexone을 복용하는 환자들은 첫 6개월 동안은 최소한 매달 반드시 지도감독 하에 있어야 하고, 6개월 이상 복용하는 경우에는 줄어든, 하지만 규칙적인 빈도로 진료를 받아야 한다.

Australia UK 알코올 금단증상이 끝난 뒤 가능한 한 바로 naltrexone의 사용을 권고한다(대개 마지막 음주 후 3-7일)(A-Ib). 아편제제의존이나 아편유사제 진통제가 필요한 통증장애를 함께 가진 알코올사용장애 환자들에게 naltrexone의 사용을 권고하지 않는다(S). 알코올사용장애 환자에게 naltrexone은 최소 3-6개월 이상의 유지치료를 권고한다(D-IV). Naltrexone은 금단 후 치료를 시작해야 한다. naltrexone이 아편유사제 진통제에 미치는 영향에 대해 환자에게 주의를 주어야 한다. - 대개 6개월까지 처방하거나, 필요한 경우 그 이상 처방한다. - 약물치료 시작 후 4-6주간 음주가 지속되면 acamprosate를 중단한다. 없음. 단, 권고안 해설에는 다음과 같이 나옴: disulfiram을 사용할 때에는 마지막 음주로부터 최소한 24시간 이후에 치료를 시작하여야 한다. Disulfiram을 사용하는 경우 마지막 음주 후 최소한 24시간 이후에 치료를 시작해야 한다. 없음 Disulfiram 치료를 시작하기 전 간이나 신장의 손상을 평가하기 위해 요소, 전해질, 간기능평가를 해야 한다. 임신과 다음의 금기 및 주의사항을 확인한다: 심각한 정신질환의 과거력, 뇌졸중, 심장질환 또는 고혈압

Australia UK 알코올사용장애 환자에게 disulfiram은 최소 3-6개월간 유지치료를 권고한다(D-IV). - 첫 2개월간은 매2주마다, 이후로 4개월간은 매달 지도감독을 받아야 한다. - 첫 6개월간의 치료 이후로는 최소 6개월에 한 번씩은 의학적인 상태를 체크해야 한다. 없음 Disulfiram을 복용하는 환자와 그의 보호자에게 다음의 사항을 경고한다. - disulfiram과 알코올(음식, 향수, 스프레이 등 알코올 함유제품 포함)의 상호작용으로 일어날 수 있는 안면홍조, 구역, 심계항진, 부정맥, 저혈압, 전신허약 등의 증상 - 예기치 못하게 급격히 오는 드문 부작용인 간독성: 환자의 몸이 편치 않거나 발열, 황달 등의 증상이 생기면 disulfiram을 중단하고 바로 의학적인 치료를 받아야 한다.

Australia UK 알코올사용장애의 재발예방 치료에 benzodiazepine과 항우울제의 사용을 권고하지 않는다(B-II). 알코올사용장애의 치료를 위해 일상적으로 항우울제를 사용하지 않아야 한다. Benzodiazepine은 알코올금단을 위해서만 사용해야 하고, 알코올의존의 유지치료를 위해 사용해서는 안 된다. 없음 알코올 사용장애 치료를 위해 gammahydroxyburyrate는 사용하지 않아야 한다. 다양한 약물들(예: topiramate, gabapentin, baclofen, aripiprazole)이 알코올사용장애의 재발을 감소시킬 가능성이 있지만, 추가연구가 필요하며 1차 선택약으로 권고하지 않는다(B-II). 순응도 향상전략을 이용하여 약물치료의 순응도를 개선하는 것을 권고한다(B-Ia).

Summary

Take Home Messages (1) 알코올사용장애 환자들에게 기본적으로 약물치료를 시행해야 하며, 정신사회적 치료와 함께 시행할 것을 권고한다(A-Ia). 알코올사용장애의 치료에 naltrexone을 권고한다(A-Ia). 아편제제의존이나 아편유사제 진통제가 필요한 통증장애를 함께 가진 알코올사용장애 환자들에게 naltrexone의 사용을 권고하지 않는다(S-). 알코올 금단증상이 끝난 뒤 가능한 한 바로 naltrexone의 사용을 권고한다. 단, 간기능 저하가 있는 경우에 시작시기를 늦출 수 있다(A-Ib).

Take Home Messages (2) 알코올사용장애 환자에게 naltrexone을 적어도 6개월-1년 동안 유지할 것을 권고한다(D-IV). 알코올사용장애의 치료에 acamprosate를 권고한다(A-Ia). 알코올 금단증상이 완화된 뒤 가능한 한 바로 acamprosate의 사용을 권고한다(A-Ib). 알코올사용장애 환자에게 acamprosate를 적어도 6개월-1년 동안 유지할 것을 권고한다(D-IV).

Take Home Messages (3) 알코올사용장애 환자 중 지도감독이 잘 되고, 단주동기가 강하며, 금기사항이 없는 경우 disulfiram을 권고한다(A-Ia). 알코올사용장애 환자에게 disulfiram은 철저한 지도감독하에 최소 6개월간 유지치료를 권고한다(D-IV). 다양한 약물들(예: topiramate, gabapentin, baclofen, aripiprazole)이 알코올사용장애의 재발을 감소시킬 가능성이 있지만, 추가연구가 필요하며 1차 선택약으로 권고하지 않는다(B-II). 알코올사용장애의 재발예방 치료에 benzodiazepine과 항우울제의 사용을 권고하지 않는다(B-II). 순응도 향상전략을 이용하여 약물치료의 순응도를 개선하는 것을 권고한다(B-Ia).

REFERENCES Haber P, Lintzeris N, Proude E, Lopatko O. Guidelines for the treatment of alcohol problems. Sydney: The University of Sydney; 2009. National collaboration centre for mental health. Alcohol-use disorders: diagnosis, assessment and management of harmful drinking and alcohol dependence. London: National Institute for Health and Clinical Excellence; 2011. 한국중독정신의학회 편. 중독정신의학. 서울: 엠엘커뮤니케이션; 2009.

원.. 별 말씀을. 열심히 공부해야죠. 경청해 주셔서 감사합니다! swroh@korea.kr