당뇨성 신병증 경과와 임상 치료의 최신지견 분당서울대학교 병원 진호준

목차 당뇨병과 당뇨성 신병증의 역학 증례 1-당뇨병 환자에서 생긴 단백뇨(알부민뇨)는 모두 당뇨병 때문일까? 증례 2-당뇨병에서 단백뇨가 없는 사구체 여과율 감소는 당뇨병 때문일까 ? 증례 3-당뇨병에서 혈당조절 정도와 신장기능 이상은 어떤 관련성이 있을까 당뇨성 신병증의 치료방침과 사람에서 연구되는 약물

국민 영양 조사 결과

국내 말기 신부전 국내 말기 신부전 빈도 국내 말기 신부전 원인 질환 대한신장학회

국내 말기 신부전과 당뇨 대한신장학회

당뇨성 신병증의 정의와 역학 당뇨성 신병증의 증상 당뇨 알부민뇨 30mg/g cr이상의 단백뇨 당뇨성 망막병증 긴 유병기간 (> 10 년, 특히 제 1형) 천천히 증가하는 단백뇨

Case I 73/여자 단백뇨의 증가: 2013/2 2002년 당뇨병 진단 내원 8개월전 단백뇨 증가 시작. 부종 3개월전 갑자기 증가. 입원시 12g/day 의 단백뇨. 고혈압 + 뇌졸증/심혈관질환 -/- 안과-당뇨병성 망막병증 없음 혈류검사(ABI test): 정상

검사소견 2002년 당뇨 진단 알부민뇨 mg/g cr 2012/10 2013/1 2011/11 2011/2 2012/7 2013/2 알부민뇨 : 8702 mg/g cr 크레아티닌 0.76 mg/dL 소변검사, 적혈구< 1/HPF HbA1C 7.8%

생각할 점 단백뇨의 증가가 당뇨성 신병증 때문인가? 신장조직 검사를 할 것인가?

신장조직검사에서 당뇨병성 신병증을 시사하는 소견 나이가 적을 수록 당뇨병 앓은 기간이 길수록 당뇨병성 망막병증이 있을 수록**  당뇨에 의해 신장이 손상이 받았을 가능성이 높다

당뇨환자에서 비당뇨성 신장병증의 비율은 27-79% 라고 보고되나 당뇨환자를 무작위로 신장 조직검사한 경우 15-25% 정도만이 비 당뇨성 신장병증이다 Diabetologia (1996) 39: 1638–1645

비당뇨성 신증 비당뇨성+당뇨성 신증 당뇨성 신증 말기신부전에 이르는 확율

1형 당뇨성 신병증의 임상 경과(자연경과) 알부민뇨 사구체 여과율 감소 속도 Past: -10~15mL/min/yr Present: - 4.5 mL/min/yr 사구체 여과율의 변화 0.3 0.03 알부민뇨 initial silent Incipient DN Stage II Overt DN: Stage III Stage IV Pre DN: Stage I

2형 당뇨성 신병증의 임상 경과(자연경과) 1 형 당뇨성 신병증과 유사 차이점 1) 미세알부민뇨 혹은 단백뇨가 진단 당시 부터 있을 수 있다 -진단 당시 미세 알부민뇨 이상의 단백뇨: 7.3% -매년 단계별 진행율: 2-3%/년 -진단 후 20년째 당뇨성 신병즈의 빈도: 20-50% -사망률: 정상알부민뇨 1.4%/년 미세알부민뇨 3.0%/년 알부민뇨 4.6%/년 신기능감소 19.2%/년

2형 당뇨성 신병증의 임상 경과(자연경과) (2.2 배) (3.4 배) (13.9 배) 0.7% 2.0% 3.5% 12.1% 심혈관사망 전체 사망율 Annual transition rate through the stages of nephropathy and to death in type 2 DM. -KI 2003;225-232, UKPDS 64-

2 형 당뇨성 신병증의 임상 경과(자연경과) 1 형 당뇨성 신병증과 유사 차이점 2) 당뇨병 진단당시 GFR이 다양함. 3) 미세알부민뇨 이상의 신병증이 있더라도 전형적 당뇨성 신병증의 병리 소견이 없을 수 있다 -망막증 없는 경우 약 30% -망막증 있는 경우 약 16%에서 비 당뇨성 신질환이 진단 **1형당뇨에서는 전형적인 당뇨성 신병증 증상이 있는 경우 95% 이상에서 조직학적으로 당뇨성 신병증 소견 진단됨 당뇨성 망막증, 오랜 유병 기간, 서서히 증가하는 알부민뇨, 사구체성 혈뇨가 드물다.

검사소견 2002년 당뇨 진단 알부민뇨 mg/g cr 2012/10 2013/1 2011/11 2011/2 2012/7 2013/2 알부민뇨 : 8702 mg/g cr 크레아티닌 0.76 mg/dL 소변검사, 적혈구< 1/HPF HbA1C 7.8%

CASE I 경과 알부민뇨 mg/g cr 알부민뇨 완치 5/10/2013

사구체성 혈뇨 혹은 적혈구 원주체 등이 나오는 경우 다른 전신 질환의 증거가 있는 경우 당뇨성 신병증 이외 다른 신질환 유무를 확인해야 하는 경우 NKF: K/DOQI Clinical practice guidelines for DM and CKD 당뇨병 발병 10년 이내 혹은 35년 이상 (Type 1) 당뇨성 망막증이 없는 경우 빠르게 감소되는 사구체 여과율 빠르게 증가하는 단백뇨 조절이 안되는 고혈압 사구체성 혈뇨 혹은 적혈구 원주체 등이 나오는 경우 다른 전신 질환의 증거가 있는 경우 ACEI, ARB 등 RAS inhibitor 사용후 2-3개월내 사구체여과율이 30% 이상 감소할 경우

CASE II 66/남자 신기능감소, 2010/10 20년전 고혈압 5년전 당뇨병 외부병원 검사 크레아티닌 1.2 mg/dL, 안과-당뇨성 망막병증 없음 소변검사: 단백뇨 혈뇨 없음 알부민뇨 18 mg/g cr

경과 크레아티닌 1.43 mg/dL 0.97 mg/dL 알부민뇨 2015/2 크레아티닌: 0.97 mg/dL metformin 소변검사 정상 metformin aspirin pitavastatin losartan PRN

Cardiovascular event 위험이 높다 전체 사망률의 위험이 높다 알부민뇨의 임상적 의의 15년 내에 신부전증으로 진행할 위험이 높다 고혈압 발생 위험이 높다 Cardiovascular event 위험이 높다 전체 사망률의 위험이 높다 미세알부민뇨의 임상적 의의 미세 알부민뇨 -30-300 mg/day Type 1: Highly predictive for DMN and renal insufficiency in next 15 yr(`80%) Type II: High risk for cardiovascular events In relation to hypertension Microalbunimuria predispose hypertension as indicated gy elevated Na-Li current transport activity in RBC Has strong parenteral history of hypertension Indicator of the need for antihypertensive treatment Antihypertensive treatment  reduces albuminuria and progression of albuminuria; even in normotensive pts 즉 BP 에 상관 없이 미세단백뇨가 나오면 antihypertensive treatment 가 필요 미세알부민뇨 검색의 한계

단백뇨를 줄이면 말기신부전으로 진행하는 빈도를 감소시킨다. The RENAAL study 단백뇨를 줄이면 말기신부전으로 진행하는 빈도를 감소시킨다. <0% (단백뇨 증가) 0%−30% 단백뇨 감소 >30% 단백뇨 감소 % with renal endpoint 70 50 60 40 20 12 24 36 48 추적 개월수 30 10 0−30% vs <0% >30% vs <0% p=0.0118 p<0.0001 The figure on this slide shows the renal cumulative risk (doubling of seru m creatinine, end-stage renal disease, or death) grouped by the initial an tiproteinuric response to therapy (losartan or placebo) in the Reduction i n Endpoints in Non–insulin dependent diabetes mellitus with the Angiot ensin II Antagonist Losartan (RENAAL) study – a double-blind, randomise d trial in 1513 type 2 diabetic patients with nephropathy. These results emphasise that treatment reduction of proteinuria lowers t he risk for renal endpoints. [Unpublished data from RENAAL study]. Kid Int. 2004;65:2309-20.

CASE I, II 요약 알부민뇨가 있는 당뇨병에서 비당뇨성 신병증의 감별이 필요하다. 비당뇨성 신병증은 예후가 당뇨병성 신병증 보다 좋다. 당뇨성신병증의 감별에 당뇨유병기간, 당뇨성 망막증, 단백뇨의 증가 속도, 연령이 중요한 기준이 된다 알부민뇨는 신기능감소, 말기 신부전, 심혈관계 합병증, 및 사망의 중요한 위험인자이다. 알부민뇨의 감소는 임상 결과를 호전시킨다. 알부민뇨와 사구체 여과율의 악화는 콩팥질환 뿐아니라 심장/혈관/뇌졸증의 위험도를 높인다

CASE III 52/남자 단백뇨, 2007/1 23년전 당뇨진단 고혈압 있음 당뇨약: Actos, metformin, novonorm, aspirin, diovan HBA1C 8.8% 안과 :증식성 당뇨성 망막증 크레아티닌 1.0 mg/dL; 외부검사.

경과 알부민뇨 1507 mg/g cr HBA1C 8.8% 5.9 % 6.7% 미세단백뇨 알부민뇨 233 mg/g cr

HBA1C 8.8% 6.7% 크레아티닌 1.2 mg/dL 크레아티닌 1.08 mg/dL 2015/2 크레아티닌: 0.97 mg/dL HBA1C 7.9% 알부민뇨 900 mg/g cr

1형 당뇨성 신병증의 임상 경과(자연경과) 알부민뇨 Rate of dec. GFR: Past: -10~15mL/min/yr Present: - 4.5mL/min/yr 사구체 여과율의 변화 0.3 0.03 알부민뇨 initial silent Incipient DN Stage II Overt DN: Stage III Stage IV Pre DN: Stage I

CASE III 요약 초기 단백뇨 상태의 당뇨성 신병증인 경우 혈당 조절이 단백뇨의 호전과 신기능의 호전에 중요한 요소이다 HbA1C를 적어도 7% 미만으로 조절하고, 심혈관계 질환의 위험도가 낮은 사람은 6.5%를 목표로 조절할 수 있다.

당뇨병에서 신장기능이상의 치료 방침은 무엇일까?

당뇨환자에서 알부민뇨와 크레아티닌 검사 대상: -5년 이상된 1형 당뇨 환자 -모든 2형 당뇨환자, 진단 당시 부터 대상: -5년 이상된 1형 당뇨 환자 -모든 2형 당뇨환자, 진단 당시 부터 소변 알부민뇨 검사: UACR or UAE: 최소한 1회 이상/년 크레아티닌 검사: 최소한 1회 이상/년 미세알부민뇨가 1회 양성인경우: -3~6개월내 3회 검사 반복: 2회 이상 양성이면 microalbuminuria 양성 (Incipient DN) -정기적 신기능 검사와 안저검사 최소한 1회 이상/6개월 NKF: K/DOQI Clinical practice guidelines for DM and CKD

당뇨성 신병증의 예방과 치료 철저한 혈당조절: HbA1c < 7.0% 적절한 혈압조절: BP <130/80 mmHg RAS inhibitor: 고혈압 혹은 미세알부민뇨 이상의 단백뇨 지질이상 조절: LDL-cholesterol <100 mg/dL, Statin *고위험군 <70 mg/dL 고려 (심혈관질환이 현재 있는 환자) *2형 당뇨에서 투석환자인 경우 심혈관계 질환 적응증이 아니라면 statin은 사용하지 않음. 생활 습관 조절: 비만 조절 (BMI 18.5-24.9 Kg/m2) 저단백식이 (daily protein 0.8g/kg) 저염식 (WHO: Na 2.0 g/day, NaCl 5.0 g/day) 금연, 운동, adherence to medicines, 자가 측정: 혈압, 혈당, 체중 증명 안된 약물/처치 사용 금지

당뇨성 신병증 환자들에서 효과가 있다는 보고가 있는 약물들

: Post-hoc analysis of EPMA-REG study for CVD outcome Incident or worsening nephropathy, defined as progression to macroalbuminuria (urinary albuminto-creatinine ratio, >300 mg of albumin per gram of creatinine); a doubling of the serum creatinine level, accompanied by an eGFR of ≤45 ml per minute per 1.73 m2 , as calculated by the MDRD formula; the initiation of renal-replacement therapy; or death from renal disease. Post hoc analyses of a composite of a doubling of the serum creatinine level, the initiation of renal-replacement therapy, or death from renal disease

DPP IV inhibitor: cross-over study

N=21

Oral cholecalciferol 40,000 units weekly for 8 weeks

UACR Daily dose GFR SBP

Pentoxifylline, a nonselective inhibitor of phosphodiesterase (PDE), was able to inhibit the expression of TNFα mRNA. Cilostazol, a selective inhibitor of type 3 phosphodiesterase (PDE3), has proven to be effective in reducing albuminuria and the expression of adhesion and pro-inflammatory molecules in type 2 diabetic patients TYPE II DM stage 2-4 PTF 1200mg/day In this population, addition of PTF to RAS inhibitors resulted in a smaller decrease in eGFR and a greater reduction of residual albuminuria. N=82 N=87

당뇨성 신병증의 치료-임상연구 결과 Pyridoxine and derivatives are a group of structurally related compounds known as vitamin B6, which participate in many enzymatic reactions. Pyridoxamine dihydrochloride (Pyridorin, NephroGenex) inhibits formation of advanced glycation end products and scavenges reactive oxygen species and toxic carbonyls 연구 기간: 52주

Subgroup analysis: Cohort study Initial bicarobonate vs outcome

당뇨성 신병증의 치료-임상연구 결과 Pirfenidone is a pyridone derivative that has anti-fibrotic and anti-inflammatory properties. There has been a growing interest in this drug to protect against various progressive fibrotic disorders. The drug has been approved for clinical use in Japan for idiopathic pulmonary fibrosis N=21 N=17 N=14

당뇨성 신병증의 치료-임상연구 결과 The primary composite outcome was ESRD or death from cardiovascular causes Bardoxolone is an nuclear 1 factor (erythroid-derived 2)–related factor 2 activator, which has a cytoprotective effect in inflammation and oxidative stress and also inhibits the pro-inflammatory transcription factor NFκB

In conclusion, among patients with type 2 diabetes mellitus and stage 4 chronic kidney disease, bardoxolone methyl did not reduce the risk of the primary composite outcome of ESRD or death from cardiovascular causes. Significantly increased risks of heart failure and of the composite cardiovascular outcome (nonfatal myocardial infarction, nonfatal stroke, hospitalization for heart failure, or death from cardiovascular causes) prompted termination of the trial

Atrasentan is a highly selective ETa receptor antagonist TX for 30 days 흔한 부작용. 부종- dose dependent 9% vs 14% vs 18% vs 46 %

EXPERT OPINION ON INVESTIGATIONAL DRUGS, 2017 26,: 445–462

Allopurinol, febuxostat Vitamin D: cholecalciferol, paricalcitol RASI +/- Spirolactone Pentoxifylline Vitamin B6 Bicarbonate Allopurinol, febuxostat Vitamin D: cholecalciferol, paricalcitol SGLT2 inhibitor DPP IV inhibitor ... EXPERT OPINION ON INVESTIGATIONAL DRUGS, 2017 26,: 445–462