XENICAL o r I i s t a t 가장 안전하고, 효과적인 비만 치료제 ® 안녕하십니까 ? 여러분께 소개드릴 Xenical은 세계 최초의 지방 흡수 차단제로서 효과가 확실히 입증된 , 안전성이 매우 뛰어난 anti-obesity drug 입니다. 가장 안전하고, 효과적인 비만 치료제

제니칼의 특징 세계 최초의 지방 흡수 저해제 입니다. 음식물 중 지방 흡수를 30% 억제합니다. 유의한 체중 감량 효과를 나타냅니다. 감량 후 체중 재증가 방지효과가 있습니다. ( 요요 현상 방지) 비만 관련 질환 개선 효과가 있습니다. 장기간 치료 시 내약성이 우수합니다. 제니칼은 기존의 anti-obesity drug과는 전혀 다른, 새로운 기전의 세계 최초 지방 흡수 차단제입니다. 이를 통해 임상적으로 weight loss와 weight regain 방지에 탁월한 효과가 있음이 입증되었으며, hypertension, hyperlipidemia, NIDDM 등 비만 관련된 co-morbidity 또한 유의하게 개선시킵니다. 또한 anti-obesity drug 이 가져야 할 필수 조건인 장기간 사용 시 safety가 2년간의 clinical trial을 통해 입증된 가장 safe한 anti-obesity drug입니다. Please see complete product information.

Stable complex resists hydrolysis 제니칼의 구조와 작용 Xenical은 Lipase의 active site인 serine기와 결합하여 ß -Lactone기를 가지고 있는 Lipase 의 지방 분해 활동을 억제시킵니다. Lipase active site CHONH OH O O O O H2NCO Xenical O O OH O O Slide 4: Xenical® inhibits lipase activity Pancreatic lipase is the key enzyme involved in dietary fat digestion. It complexes with colipase in the lumen of the small intestine, subsequently binds to triacylglycerol in the presence of bile salts, and catalyses the hydrolytic removal of fatty acid residues to yield free fatty acids and monoacylglycerols. These then become incorporated into bile acid-phospholipid micelles and are absorbed at the brush border of the small intestine, passing into the lymphatic system as chylomicrons. The bile salts are re-circulated, while the fat enters the bloodstream via the thoracic duct and subclavian vein, and is stored in adipose tissue. Xenical irreversibly inhibits gastric, pancreatic and carboxylester lipases, with an IC50 of 120 ng/ml for human duodenal juice and 100 ng/ml for purified porcine pancreatic lipase. The b-lactone of Xenical forms an ester with the side-chain hydroxyl group of a serine in the active site of the lipase, which is stabilised by bile salts. Xenical has no effect on other pancreatic functions or on the absorption of carbohydrates or proteins. Stable complex resists hydrolysis Xenical Slide Kit August 1998 Section 2 4

제니칼 - 작용 기전 Xenical은 식이 지방의 30%를 흡수 저해 합니다. 30% 흡수 차단 소장내 소장 점막 림프관 지방 리파아제 + 제니칼 지방산 유리지방산 모노글리세리드 모노글리세리드 Slide 6: Inhibition of fat absorption by Xenical 제니칼은 선택적으로 소장내의 lipase 와 결합하여 소장에서 lipase 의 활성을 30%정도 inhibition한다. 그러므로 제니칼이 지방의 가수 분해를 방해하여 지방이 흡수되는 것을 감소 시킨다. Lipase 억제 작용으로 식이 지방 중 30 % 가 소화되지 않은 상태로 남아 feces로 나가게 됩니다. 담즙산 미셀 30% 흡수 차단 6 2 6 10

Mean faecal fat (g/day) 용법 범위 연구 Xenical 은 120mg tid일때 분변중 지방 배설 효과가 가장 높았습니다. Mean faecal fat (g/day) Xenical 120 mg tid 30 25 20 15 10 Fecal fat as an endpoint Obese 1800 calories, 60 grams 120 mg tid Rapid onset of effects and rapid cessation Led to dose modelling 5 -5 -4 -3 -2 -1 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 Study days Guerciolini R. Int J Obesity 1997; 21 (Suppl. 3): S12-23 11

제니칼 - 용법, 용량 1 캡슐(120mg) 씩 , 세끼 식사와 함께 복용 중등도의 저칼로리 다이어트와 병행 시 효과 최대 ( 1200 칼로리 /일 ) 식사를 거를 경우에는 제니칼을 복용하지 않아도 됩니다. Conclusions Slide 44: Administration of Xenical 제니칼은 120 mg 을 mild hypocaloric 와 함께 하루에 3번 복용했을때 가장 이상적인 효과가 나타났습니다. 복용할때 식후 1시간이내에 복용하는것이 제니칼의 약리적 유효성이 일정한 것으로 나타납니다. 지방이 전혀 없는 식사를 하거나 식사를 하지 않을때는 복용하시 않아도 됩니다. Xenical복용하는 환자는 지방의 함량이 약 30% 포함하는 저열량 식이를 하도록해야합니다. Xenical Slide Kit August 1998 Section 2 44 42

제니칼 - 체내 흡수 0 % 위장관내에만 머물다가 배설 체내 흡수 전혀 안됨 투여량의 97%가 대변으로 배설 . 주 배설 경로 는 feces이며 대부분 투여량의 97%가 feces에 검출 그 중 83%가 미변화체로 배설되며 담즙으로도 Orlistat, M1, M3 가 배설됩니다. 체내에서 완전히 배설될 때까지 걸리는 시간 약 3~5 일 입니다.

제니칼의 체중 감량 효과 Placebo 군에 비하여 70% 이상 높은 체중 감량효과를 나타냈습니다. 체중 변화량 (%) 대조군 (n=340) 2 XENICAL 120 mg tid (n=343) *p<0.001 4 6 6.1% 8 * 10 10.2% 12 -4 10 20 30 40 52 Week (Lancet 1998, 352; 167-172) ITT population 10 10 10 10

Change from initial body weight after one year 체중 감소 정도에 따른 분석 Placebo (n=340) Patients (%) 80 * Xenical 120 mg (n=343) 68.5 *p<0.05 60 49.1 * 38.8 40 20 17.6 Slide 14: Categorical analysis of weight loss Lancet에 발표된 12 개월 동안의 체중 감량 효과를 알아보면 체중 감량한 사람중 5% 이상이 제니칼군은 68.5% 이고 Placebo 군은 49.1% 이다. 10% 이상 체중 감소한 사람은 제니칼군은 38.8% 이고 Placebo 군은 17.6% 로 2배 이상임을 알수 있다.그러므로 제니칼을 복용 했을때 훨씬 체중 감량의 효과가 높다고 할수 있다. 5% 10% Change from initial body weight after one year ITT population: BM14119C (Adapted from. Lancet 1998, 352; 167172) Xenical Slide Kit August 1998 Section 2 14 14

체중 재 증가 방지 효과 2년째 Xenical 군에 비하여 Placebo 군의 체중 재 증가율이 2배 이상 높았습니다. Xenical/Xenical Weight loss with Xenical (1-year) -2 Regain of lost weight in year 2 (placebo) -4 6.2% -6 Weight loss in year 1 (10.2%) 8.0% Regain of lost weight in year 2 (Xenical) -8 Patients who received Xenical 120 mg for one year (mean weight loss 10.2%, indicated by green bars) were randomised to a second year of Xenical or placebo. Regain of lost weight in year two is indicated by the grey (placebo) and orange (Xenical) bars. Weight loss from initial in the Xen/Pla and Xen/Xen groups was 6.2% and 8.0%, respectively -10 52% weight regain 26% weight regain -12 Sjöström L, et al. Lancet 1998, 352; 167-172

Davidson MH, et al. JAMA 1999: 281: 235-42 콜레스테롤 감소 효과 평균 변화량 (%) 대조군 +5 제니칼 120 mg p<0.001 - 4.6% -5 -10 Xenical 은 serum total cholesterol을 효과적으로 감소 시킨다. 1999년 JAMA에 발표된 DATA로 1년 동안 total cholesterol 수치의 변화를 나타내고 있습니다. 1년후의 placebo 군에서의 변화는 4.6% 감소하였으며, xenical 군에서는 10.1% 감소 하였습니다. Xenical의 복용이 total cholesterol의 감소에 확실한 효과가 있음을 보여주고 있습니다. -10.1% -15 -4 12 24 36 52 주 Davidson MH, et al. JAMA 1999: 281: 235-42

Davidson MH, et al. JAMA 1999: 281: 235-42 LDL 콜레스테롤 감소 평균 변화량 (%) 대조군 +5 제니칼 120 mg p<0.001 -5 - 5.2% -10 -12.6% 1999년 JAMA에 발표된 DATA로 1년 동안 LDL cholesterol 수치의 변화를 나타내고 있습니다. 1년 동안의 변화율이 placebo군에서 5.2% 감소를 나타냈으며, Xenical 군에서 12.6%의 감소를 보여 주고 있습니다. 이는 XENICAL 군이 Placebo 군에 비하여 LDL cholesterol 에 2배 이상의 월등한 효과를 나타냅니다. -15 -10 -4 12 24 36 52 주 Davidson MH, et al. JAMA 1999: 281: 235-42

*Triglycerides 2.54 mmol/L at randomisation 중성 지방 감소 효과 대조군 제니칼 120 mg tid 평균 변화량 (%) -5 -10 -15 15.3 -20 Slide 28: Effect of Xenical on triglycerides in high-risk patients after 1 year 유럽에서 실시한 xenical Obesity Study에서 triglyceride 2.54 mmol/L 이상 즉 98.2 mg/ d L이상인 high risk group 에서 Xenical 120 mg복용한 group 20명, placebo group 24명을 대상으로 한 연구입니다. . 52주 후에 plasma triglycerides의 변화를 보면, Placebo 군이 15.3%에 비하여 약 2배 이상인 31.1%로 Xenical 환자군이호전되었음을 보여주고 있습니다. -25 -30 31.1 -35 *Triglycerides 2.54 mmol/L at randomisation ITT population: BM14149 Xenical Slide Kit August 1998 Section 2 28 25

체중감소 효과 외에 직접적 콜레스테롤 강하효과 Change in LDL-C (%) Placebo (n=449) 5 17% Xenical 120 mg (n=589) 27% 34% Weight loss, p<0.01 Treatment effect, p<0.01 13% -5 7% 9% -10 20% 28% -15 26% Weight loss p<0.01 Treatment p<0.01 Slide 23: Change in LDL-cholesterol after 1 year Meta-analysis of the Phase III data which showed that the improvement in initial LDL-cholesterol was also highly significant. Furthermore, the reduction in LDL-cholesterol among Xenical-treated patients was greater than could be expected for the same weight loss with diet alone. -20 20% Gain 0-5% 5-10% 10-15% >15% Weight Loss (%) Data on file Xenical Slide Kit August 1998 Section 2

Sjöström L, et al. Lancet 1998, 352; 167-172 혈당 개선 효과 1년 2년 3 2.33% 대조군 평균 변화량 (%) 2 제니칼 120 mg 1 -1 -0.92% -1.02% 다음은 제니칼의 serum fasting glucose 의 효과를 알아보겠습니다.1998년 Lancet에 발표된 논문을 보면, 1년 동안 Hypocalori diet 를 실시한 결과 serum fasting glucose level이 Placebo 군에서 1.02% 저하되었고, Xenical 군에서는 3.15 % 저하되었습니다. 2년 차 동안에는 eucalori diet 를 실시하였을때 Placebo 군에서 2.33% 증가되었고, Xenical 군에서는 0.92 % 저하되었습니다. 이 결과를 볼때 제니칼이 serum fasting glucose 에 탁월한 효과를 보입니다. -2 p<0.05 -3 -3.15% -4 p<0.01 Sjöström L, et al. Lancet 1998, 352; 167-172 20 22 20 20

*DBP 90mmHg at randomisation 고혈압 환자에서 혈압 개선 효과 대조군 (n=20) 제니칼 120 mg (n=54) 평균 변화량 (mmHg) -2 -4 3.6mmHg -6 -8 Slide 30: Effect of Xenical on diastolic blood pressure (DBP) in high-risk patients after 1 year 이완기 혈압이 높은 환자 즉 90 mmHg이상인 환자에서의 제니칼의 효과에 대해서 알아보겠습니다.미국에서 Multi center study를 한결과, double blind treatment 에서 Placebo군에서 3.56 mmHg 저하 되었고, 제니칼군은 10.63 mmHg 저하되었습니다. 혈압이 높은 환자에서 제니칼은 Placebo 군과 비교하여 3배의효과를 보여주고 있습니다. -10 10.6mmHg -12 *DBP 90mmHg at randomisation ITT population: NM14185 Xenical Slide Kit August 1998 Section 2 30 28

제니칼의 약물 유효성 -임상적으로 의미 있는 1-2년간의 장기 체중 감소 -Lipid Profile의 개선 -적절한 식이요법과 Xenical 복용시 부가적 결과 나옴 혈압 개선 fasting insulin level개선 OGTT level개선 type 2 DM에서 혈당 level개선

부작용 발생 빈도(1년 vs 2년) Year 1 Year 2 Xenical (%) Placebo(%) Xenical(%) Placebo(%) Oil spotting 26.6 1.3 4.4 0.2 Flatus with Discharge 23.9 1.4 2.1 0.2 Fecal Urgency 22.1 6.7 2.8 1.7 Fatty/Oily Stool 20,0 2.9 5.5 0.6 Oily Evacuation 11.9 0.8 2.3 0.2 Increased Defecation 10.8 4.1 2.6 0.8 Fecal Incontinence 7.7 0.9 1.8 0.2

약물상호작용 관련 질환의 여러가지 약물과 약물상호작용이 없습니다. Drugs with a narrow therapeutic index Common concomitant medications in patients with obesity Digoxin Glyburide, metformin Pheytoin Antihypertensive agents(atenolol, captopril, furosemides, slow-release nifedipine) Warfarine Oral contraceptives Pravastatin, cerivastatin, bezafibrate, Amitriptyline Slide 9: Drug interactions 제니칼은 여기 있는 약제들과 전혀 Drug interaction 이 없습니다. 비만 환자 중에 딩뇨병과 고혈압 등과 같은 동반 질환을 가지고 있는 환자의 처방이 전혀 문제가 되지않습니다. Xenical Slide Kit August 1998 Section 2 9 9

내약성 Xenical 의 부작용은 독특한 작용기전으로 인한 주로 위장관련 증상 이었으며, 이 증상은 일시적이었습니다. Year 1

제니칼 - 부작용 지방변 방귀 1주 ~ 4주 이내에 대부분 사라짐 오히려 환자에게 효과를 확인 시켜 줌 지방 식이 억제 효과

제니칼 - 내약성이 우수한 비만 치료제 체내로 전혀 흡수되지 않음 현재까지 전세계적으로 750만 명의 환자가 복용 - 특별한 부작용 전혀 없었음 제니칼의 안전성에 대해서 알아보겠습니다. 제니칼은 소장에서 국소적으로 Non-systemic 하게 작용하여, 10000명 이상을 대상으로 임상 연구한 결과 placebo군에 비하여 전신에 작용하는 안전성에 있어 차이가 없었습니다. 제니칼은 현재 5백만명이 복용하고 있으며 또한 2년간 제니칼 투여기간동안 지용성 비타민인 A D E , 베타 카로틴의 평균혈중농도는 정상범위에 머물렀습니다. 결론적으로 제니칼은 안전성이 우수한 약물입니다. Hauptman J. Int J Obes 1998; 22 (Suppl. 3): P678

3개월 동안 5% 이상 체중감소가 있는 환자 군에서 나타났습니다. 제니칼을 1년 동안 복용하면 3개월 동안 5% 이상 체중감소가 있는 환자 군에서 나타났습니다. 혈청 총 콜레스테롤 농도 : 11.1% 감소 LDL 콜레스테롤 농도 : 13.75 감소 HDL 콜레스테롤 농도 : 3.64% 증가 혈청중성 지방 농도 : 10.4% 감소 수축기 혈압 : 9.9mmHg 감소 이완기 혈압 : 7.4mmHg 감소 공복시 인슐닌 농도 : 30.3% 감소 공복시 혈당량 : 6.2%

제니칼 Contraindication, Warnings and Precautions Contraindication: Chronic malabsorption syndrome이나 cholestasis 환자 Hypothyroidism 과 같은 기질적 문제의 비만 환자에게는 처방할 수 없습니다. 제니칼은 임신중이나 수유중 복용이 장려되지 않습니다.