Kuby IMMUNOLOGY Sixth Edition Kindt • Goldsby • Osborne Kuby IMMUNOLOGY Sixth Edition Chapter 1 Overview of the Immune System Copyright © 2007 by W. H. Freeman and Company

Phenomenon: 감염성 질병을 앓고 회복한 individual은 똑 같은 감염원에 의한 감염에 저항성을 가진다. Immunology(면역학): 위 현상의 원인, 과정, 결과, 응용에 관한 것을 연구하는 학문 “immunis” in Latin, “Immunity” in English: The state of protection from infectious disease 15세기경 중국에서의 천연두 예방 Smallpox pustules (천연두 농포)의 마른 조각을 코를 통해 들이킴 variolation (종두법): 피부를 절개해 농포의마른조각을 삽입하는 방법으로 smallpox에 대한 immunity를 유도

Edward Jenner(1749 ~ 1823) 목동들이 상대적으로 천연두에 의해 사망하는 확률이 적었다. 목동들 중 cowpox를 앓고 있는 소의 우유를 채취한 사람은 천연두 감염에 거의 없었다. 가설? Cowpox와 smallpox와의 관계? 증명?

Louis Pasteur B. anthracis균을 이용한 양의 탄저병 예방 Fowl cholera(가금 콜레라)의 원인균을 분리/배양하는데 성공 오래된 배양에서 분리한 균은 독성이 약해짐(attenuation)을 확인 독성이 약한 균을 한 번 주입한 닭은 독성이 강한 균에 저항성 가짐 Attenuated strain = Vaccine (“Vac” in Latin = “Cow” in English) 우연한 현상:: 과학적 근거에 의한 실제적 현상!!! 면역학의 태동으로 기록되는 실험: heat-attenuated B. anthracis균을 이용한 양의 탄저병 예방 Rabies vaccine 개발(1885): Joseph Meiater에게 주사

ANNUAL CASES/YR CASES IN 2004 Disease Prevaccine Postvaccine Reduction (%) Smallpox 48 164 100 Diphtheria 1758，85 Measles 503 282 37 99.99 Mumps 152 209 236 99.85 Pertussis (whooping cough) 147 271 18 957 87.13 Paralytic polio 16 316 Rubella (German measles) 47 745 12 99.97 Tetanus (“ lockjaw") 1314 (deaths) 26 (cases) 98.02 Invasive hemophilus influenzae 20 000 172 99.14 SOURCE: Adapted from W.A. Orenstein et al.，2005. Health Affa;rs 24:599.

smallpox: 테러에 활용될 가능성 있음 Vaccination은 지금도 진행되고 있는 세계적인 도전이다. 면역학의 발달은 백신의 개발과 직접적으로 연관이 있으며, 백신의 발견, 개발 및 적절한 사용은 면역학자들이 도전해야할 과제로 남는다. smallpox: 테러에 활용될 가능성 있음 Influenza (avian influenza) AIDS Malaria SARS, MERS, Zika…..

◎ Early Studies of Humoral and Cellular Immunity / Theoretical Challenges 비록 Pasteur는 vaccination을 증명하였으나 그 mechanism 같은 것들을 전 혀 이해하지 못했다. 1890년에 Emil von Behring and Shibasa buro Kitasa to가 처음으로 immunity에 대한 mechanism을 제공했다. Diphtheria에 면역된 동물의 serum (혈청, noncellular part of blood)을 면역되지 않은 동물에 주입하면 면역되지 않은 동물에 면역기능을 제공한 다는 것을 알았고 그 후 수많은 연구자들의 연구결과 serum내에 존재 하는 active component들이 독소를 neutralize 하고, 독소를 precipitate 시키고 , bacteria를 lysis시키거나 clump (agglutinate) 시킴을 알았고 이들의 활성을 나타내는 물질은 그들의 활성에 따라 antitoxin, precipitin, bacteriolysin, agglutinin 등으로 불려졌다.

처음에는 각각 다른 serum component들이 각각의 activity를 가진다고 생각했으나 1930년대에 antibody(항체)라는 하나의 물질이 밝혀졌는데 이것이 모든 activity를 나타내는데 관계함 을 알았다 . 체내에 있는 antibody의 매개에 의 한 immunity 를 humoral immunity(체액성 면역)라 한다. Active immunity란 항원이 숙주에 들어오면 숙주가 그 항원 에 대해 유도한 면역성 Passive immunity란 다른 숙주가 이미 유도해 놓은 면역 성을 전달받아 면역성을 나타내는 경우

1883년에 Elie Metchnikoff는 cells들도 동물의 immune state에 영향을 미 친다는 것을 증명하였다. - White blood cell -그가 phagocytes라고 명명함- 들이 미생물들이나 그 외 다른 외부물질을 소화한다는 것을 관찰: phagocytic cell 들 은 면 역 이 된 동 물 에 서 는 더 active하고 면역이 되지 않은 동물에서 덜 active함을 알게 됨(serum component 들 보다는 세포들이 immunity에 영향을 미치는 주된 인자라 생각) - 이와 같이 cell들의 작용에 의한 immunity를 cell mediated immunity 최종 결론: humoral immunity와 cellular immunity는 연결되어 있음: 이 두 system 모두 immune responses에 필요함

◎ Innate and Adaptive Immunity Innate immunity Innate (nonspecific) ( 선천성 면역): 태어날 때 부터 가지는 질병에 대한 방어작용을 하는 면역기작 Acquired immunity Acquired (specific) (후천성 면역): lymphocytes들과 이들의 product 들이 작용하여 유도되는 면역

I) Nonspecific immunity (Innate Immunity) ① Anatomic barriers (해부학적 방어) ② Phagocytic barriers; Ingestion of foreign materials ③ Physiological barriers ④ Toll-like-receptors (TLRs);

I) Anatomic barriers (해부학적 방어) Skin -epidermis; 병원균의 침입을 막는 physical barrier Dermis; sebaceous gland (피지선)에서 분비된 oily 물질인 sebum에 포 함된 lactic acid나 fatty acid 때문에 pH가 3~5로 유지되므로 침입하는 병 원균의 생육을 막음 Mucous membrane ; conjunctiva (결막), alimentary tract (소화관), respirat ory tract (기도관), urogerital tract (요도관)들은 mucous membrane (점막) 으로 덮여있다. 눈물, 타액, mucouse secretion 물질들의 항생효과 및 wash away 효 과가 있다. Epithelial cell에 의해 분비되는 mucus물질은 병원균을 trap Cilia의 움직임은 병원체의 부착을 막음 Normal flora는 부착 및 영양분 획득을 위해 경쟁을 하므로 병원균 부착 막음

II) Phagocytic barriers ; Ingestion of foreign materials - Phagocytosis에 의한 extracellular particulate materials의 ingestion

III) Physiological barriers Body temperature; inhibits certain pathogens' growth Gastric acidity (위산); 위산은 대부분의 ingested 미생물을 죽인다. Various soluble factors; salivary mucins; 당단백질로 bacteria의 침입을 막고 aggregate시킴 lysozyme; peptidoglycan을 가수분해시키는 enzyme interferons; virus의 replication을 막는다. lactofferin; iron binding에 의한 antibacterial activity. complement; 평상시 inactive protein 상태로 순환되고 있는 a group of serum protein. 병원체가 감염되었을 경우 다양한 specific or nonspecific immune mechanism에 의해 이 protein들은 inactive에서 active form 으로 바뀌어지며, activated된 complement들은 아주 다양한 enzymatic cascade를 거쳐 결국 병원미생물의 membrane에 damage를 주어 죽이거 나 clearance시킨다.

Toll-like-receptors (TLRs) ** Patternrecognition : multi cellular organism에 없는 세균 특 이의 반복구조 (ex, LPS)를 숙주가 인식하여 방어체계를 가동 시킨다. Pattern recognition의 좋은 예가 TLRs이다. 이는 LPS 를 signaling 하여 adaptive immunity 인 inflammatory response를 일으키게 한다.

◎ Collaboration between innate and adaptive immunity increases immune responsiveness Innate 면역은 병원균이 침입할 때 일차적으로 막는 구실을 하고, 만일 침 입한 병원균이 nonspecific immunity를 이기고서 계속 침입을 하면 그 사이에 acquired immunity(specific immune system )가 작동을 하여 host 를 defense 한다. Specific immune system은 독립적으로 작동하지 않고 innate system 과 유기적으로 작동한다 (Specific immune system들은 nonspecific immunity를 supplement 하거나 증가시키는 역할을 하고 그로 인해 더욱더 강력한 response를 가지게 한다).

Example of cooperation: Macrophage and microbe interaction Cytokine이라는 molecules의 생성촉진 Cytokine은 다양한 cell type의 receptor에 작용 Signal transduction 유도 새로운 cell type으로 분화 새로운 factors를 생성 - Acquired immunity 유도

II) Adaptive (specific) Immunity ; Foreign microorganism들이나 foreign molecules (i.e. foreign antigens)을 specific하게 인지하고 제거하는 immune system ① Antigenic specificity ② Diversity ③ Immunologic memory ④ Self/nonself recognition

①Antigenic specificity; 많은 antigen들의 차이점을 구별한다. Antibody들은 심지어 하나의 amino 있다. acid의 차이도 구별해 낼 수 ②Diversity; Immune system은 antigen들을 인지하는데 필요한 굉장한 다양성을 만들어낸다. 이로 인해 수천만의 다른 종류의 항 원들을 특이적으로 인지할 수 있는 체계를 가진다. ③Immunologic memory; 면역반응은 특정한 항원에 대해 한번 반응하고 난 후 두 번째 똑같은 항원을 만나면 빠르고 아주 강력한 immune activity를 생성한다. 이러한 특성 때문에 많은 감염성 인 자들에 대해 life-long immunity를 제공하기도 한다. ④Self/nonself recognition; 면역반응은 foreign antigen에 반응하 므로 자기와 비자기를 구별하여 작동되고 있다. 이 능력은 필수적으 로 요구되는 것이며 만일 반응하는 syste이 그렇지 않으면 self- molecul에 대해 부적절하게 면역반응을 유도함으로 인해 치명적인 autoimmune disease (자가면역)을 유발한다.

◎ Lymphocytes and antigen-presenting cells cooperate in adaptive immunity ; 효과적인 immune response를 위해 2가지 group의 cell들이 관여한다 lymphocytes (B lymphocyte (B cell)과 T lymphocyte (T cell) antigen presenting cells (APC)

(A) B Lymphocytes B cell은 bone marrow에서 mature하여 혈액으로 들어감 B cell receptor는 membrane에 bound된 antibody molecule Antibody에 의해 specific하게 antigen을 인식하면 급속히 분열 과 분화를 한다. 이들의 progeny들은 memory B cell과 plasm a cell이라 부르는 effector B cell로 differentiate한다. Memory B cell은 오래 살며, 원래 parent native B cell이 가졌던 specificity를 가진 membrane-bound antibody를 계속해서 expr ess한다. Plasma B cell은 membrane bound antibody를 더 이상 만들지 않으며 대신에 antibody를 만들어 분비시킨다. 하나의 plasma cell은 1초에 2000분자 이상의 antibody를 분비시킨다. 이 분비 antibody들이 humoral immunity의 주요 effector molecule들이 다.

(B) T Lymphocytes bone marrow 內 의 hematopoietic stem cell로부터 유래 T cell은 mature하기 위해 thymus gland로 이동. Thymus 내에서 T cell 이 mature하는 동안 T cell의 membrane에 아주 unique한 antigen-bindi ng receptor를 expression하는데 이를 T-cell receptor라 한다. T cell receptor는 반드시 major histocompatibility complex (MHC) 라는 cell membrane protein과 associated antigen을 recognize한다. Naive T cell이 MHC와 associated 된 antigen을 만나면, T cell은 prolif erate되고 differentiate하여 memory T cell과 다양한 effector T cell로 된다. 2종류의 아주 잘 알려진 T cell subpopulation이 있다 T helper (TH)와 T cytotoxic (TC) cell이다: T helper cell과 T cytotoxic cell 의 구별은 각각 cell의 표면에 membrane glycoprotein인 CD4 또는 CD8의 존재 유무이다. CD4를 가지는 T cell은 일반적으로 TH cell이고, CD8을 displaying하는 T cell은 TC cell이다.

- TH cell이 MHC II 분자(APC 발현)와 associated된 항원을 인지 하고 interaction을 하면 cell은 활성화되어 cytokines이라는 다 양한 growth factor들을 분비하는 effector cell로 된다. 이 분비된 cytokines들은 T cell, B cell, M∅, 그 외 immune 아주 중요한 response에 관여하는 역할을 한다. 여러 세포들의 활성화에 - TH-derived cytokines들의 영향이 미치는 조건 하에서, MHC I molecules (모든 핵을 가진세포 발현)과 associated된 antigen을 recognize 하 는 TC cell 은 proliferate 라 고 differentiate 하 여 cytotoxic T lymphocytes (CTL)이라 부르는 effector cell로 된 다. TH cell과는 달리 CTL은 많은 cytokines들을 분비하지 않고 대신에 cytotoxic activity를 갖는다. Body 內 에 존재하는 cell들을 monitoring하여 외부이식수술에 의해 도입된 세포, 암세포, virus-감염원 세포 등을 제거하는 기능이 있어 CTL은 생명현상의 유지에 중요한 기능을 한다.

Antigen presenting cells Humoral과 cell mediated의 immune system들의 활성화를 위해서는 TH cell들이 생성한 cytokines들 필요 TH cell의 활성화 과정은 매우 잘 조절되어야한다. 만일 그렇지 못하면 비적절한 TH cell들의 활성화는 self-components들에게 작용을 하여 치명적인 autoimmune 반응을 가져올 수 있다. TH cell 활 성 화 의 확 실 한 조 절 을 위 해 이 들 은 antigen presenting cell (APC)표면에 있는 class II MHC 분자와 associ ated된 antigen만을 recognize 한다. APC는 Macrophages, B cells, dendritic cells 등의 특별한 cell들을 말하며 이들의 특징은 이들 세포의 표면에 class II MHC 분자들을 만들어내고 TH cell activation에 필요한co-stimulatory signal을 운반 하 는 역할을 한다.

APC는 phagocytosis나 endocytosis에 의해 항원이 internalized 시킨 후 다시 process (분해)해 class II MHC 분자에 항원의 일부가 APC 표면에 존재하는 interaction을 한다. TH cell은 APC 의 표 면 에 위치한 antigen-MHC molecule complex 를 인지하고 interact 한다. APC 에 의해 제공된 부가적인 co- stimulatory signal은 TH 한다. cell의 activation을 유도하는데 기여를

Humoral and cellular responses exhibit different functions effector 앞에서 언급한 바와 같이 면역반응은 두 가지 즉 humoral과 cell- mediated반응으로 나눌 수 있다. Humoral이란 용어는 라틴어 의 “humor" 즉 ”body fluid"란 뜻이다. 따라서 Humoral immunity는 면역이 된 개체로부터 얻어진 Antibody를 면역이 된지 않는 개체에 주입했을 때로 면역반응을 나타낸다. 반면 에 cell- mediated immune response는 면역이 된 개체로부터 얻어진 T cell을 주입했을 때 면역성을 전달한다.

Humoral immunity pathway는 B cell이 antigen과 직접 접촉하고 그 후 proliferation 과 differentiation 과 정 을 거 쳐 antibody 를 생 성하는 plasma cell로 변하게 된다. Humoral에서는 분비된 Antibody가 effector molecule로 작용하여 항원을 binding하고, 중화시키고, 제거시키는 역할을 한다. 항체가 항원을 coat하고 나면 몇 가지 서로 다른 방법으로 항원을 제거시킨다. ① 항체가 항원들과 cross link하여 cluster를 만들 수 있고, 이 cluster는 보다 쉽게 phagocytic cell들에 의해 소화될 수 있다. ② 항체가 생물 항원의 표면에 부착하게 되면 complement system이 활성화되어 foreign organism을 lysis시킨다. ③ 항체는 virus입자에 binding하여 coating함으로서 이들이 host cell에 binding하지 못하게 하거나, 독소와 결합하여 독성을 neutralize하게 한다.

항원에 대한 Effecter T cell 이 cell-mediate immunity 를 일으킨다. TH cell과 CTL 둘 다 모두 CMI reaction의 effector cell 로서의 기능을 한다. TH cell에서 만들어진 cytokine들은 다양한 phagocytic cell들을 활성화 시켜서 이들이 phagocytose를 가능하게 하고 미생물을 보다 효과적으로 죽이게 한다. 이러한 형태의 CMI는 intracellular bacteria나 protozoa에 대한 Host defense system으로 아주 중요하다. CTL은 “변화된 (altered)" self-cell을 죽이는 것으로 CMI에 관계한다. 이는 virus에 감염된 세포와 tumor cell을 죽이는데 아주 중요한 역할을 한다.

The antigen receptors of B and T lymphocytes are diverse ; 일 반 적 으 로 항 원 은 아 주 크 고 복 잡 하 므 로 그 전 체 가 lymphocytes에 의해 인지되지는 않는다. 대신에 B cell이나 T cell은 항원내의 아주 일정한 부분, 소위 말하는 antigenic determinants 또는 epitope이라고 불리 는 부 분 을 인지한다 . Epitopes 들 은 복 잡 한 항원에 존재하는 면역학적으로 active한 부분이고 이 부분이 실제로 B cell 과 T cell 의 receptor에 binding한다. B cell은 자기 스스로 epitope을 인지할 수 있는 반면에 T Cell 은 반 드 시 MHC molecule 들 과 associated 되어 recognize한다. 있 는 antigen 을 따라서 B cell은 미생물의 표면에 있거나 분비하거나 또는 invading균이 만들어내는 항원 등 아주 다양한 항원들에 존재하는 epitope을 recognize할 수 있다. T cell은 virus에 감염된 self- cell 이나 cancerous cell 등 자기 세포의 표면에 있는 MHC 분자와 associated된 antigen만을 인지한다.

The Major Histocompatibility antigenic peptides bind Complex molecules - MHC분자를 coding하는 유전자는 multiple loci가 아주 큰 genetic complex이다. 관계하는 - MHC loci는 2가지의 중요한 membrane molecule을 만든다; Class I and Class II MHC molecules. - TH cell은 Class II molecule와 associate된 항원을 인지하고 TC cell은 Class I molecule과 associate된 항원을 인지한다.

Class I MHC glycoprotein으로 핵을 가지고 있는 거의 대부분의 세포 표면에 존재 β2-microglobulin이라는 작은 protein과 associate되어 있다. CD8+ T cell은 class I MHC분자와 associate antigen을 recognize 하며 이는 TC로서 역할을 한다. Class II는 MHC 단지 APC에서만 발현된다. CD4+ T cell은 class II MHC molecule들과 associated된 항원을 인지 이들은 일반적으로 T Helper cell로서 기능을 한다. 와 β chain으로 구성된 heteromeric glycoprotein으로 APC의 표면에 존재.

Antigen selection of lymphocytes causes clonal expansion 정상적인 면역체계를 가진 mature animal들은 항원과 반응하는 T, B cell clone들이 다수 존재한다. 각 clone이 가지고 있는 antigenic specificity는 각 clone의 표 면에 있는 antigen-binding receptor들의 specificity에 의해 결정된다. T cell이나 B cell이 가지고 있는 antigen specificity는 antigen에 노출되기 전 bone marrow나 thymus에서 lymphocytes들의 ma turation 과정에서 random gene rearrangement에 의해 결정되 어 있다.

-항원은 mature T 또는 B cell의 maturation에 결정적으로 아 주 중요한 역할을 한다. - 다시 말하면, 주어진 항원에 대한 특정 specificity를 가진 cell을 population 內 에서 expansion시킨다 >> Clonal Selection -Clonal selection이란 하나의 항원이 특정한 T 또는 B cell에 binding하여 stimulate하여 이들 cell들이 mitosis를 일으키게 하고 이 들 이 parent cell 이 가 진 것 과 똑 같 은 specificity 를 가 진 clone으로 develop하게 한다.

Clonal selection은 acquired immunity의 특성 중 Specificity 와 self/nonself recognition을 이해하는 근간을 제공한다. 항원 내에 존재하는 특정 epitope에 대해 특이적인 receptor를 가진 lymphocytes 때문에 specificity는 주어지며 이들은 clonal ly expaned되어 하나의 특정 면역반응을 일으키게 한다. Self와 Nonself의 구분은 development가 일어나는 동안 자기 항원에 반응하는 receptor를 가진 lymphocytes의 clone들을 제거하는 방법으로 구분한다.

Immunological memory는 clonal selection의 결과이다. Clonal Selection이 일어나는 동안 주어진 항원에 특이성을 가진 lym phocytes들의 숫자가 증폭된다. 이들 중 많은 lymphocytes가 memory cell로 된다. Memory cell은 Naive lymphocyte보다 오래동안 살아있 다. 처음으로 항원과 접촉했을 때 유도되는 면역반응을 primary response 라 하고 그 후 2번째로 똑같은 항원과 접촉을 하게 되면 아주 빠르고 강한 activity의 면역반응을 나타내는데 이를 Secondary response라 한다. Secondary response는 amplified 된 memory cell의 작용으로 인해 더 욱 빠르고 강력한 immune 반응을 유도한다. Memory cell로부터 유도 된다는 점이 initial primary response와의 차이점이다. Humoral immune system에서는 antigen이 B lymphocytes의 clonal proli feration을 유도하고 결국 expanded B clone들이 항체를 만드는 plasma cell과 memory B cell로 된다.