Advantage of TDM based strategy in Management of IBD patients with Loss of Response to Infliximab. 2018. 8. 30. R3 김민규 / Pf. 임종필

Introduction TNFα inhibitors Treatment of option for IBD not responded to conventional therapy (immunosuppressive and/or steroid) IBD의 치료에 있어 TNF inhibitor의 role은 점차 커져가고 있습니다. guideline에서 IBD 환자가 기존의 immunosuppressive drug 와 steroid에 반응이 없었던 경우에 TNF inhibitor의 사용을 권고하고 있습니다. 2011년에 발표된 IBD 치료의 guideline에 따르면, Infliximab을 시작하였을 때 5mg/kg 을 시작하고 이 중 non-responder에 대해서는 dose intensification to 10mg/kg 또는 adalimumab 으로 switch할 것을 권유하고 있습니다. 또한 induction IFX에 대해 반응이 있을 경우, maintenance dose로 IFX 을 5mg/kg, 8주 마다 유지하게 됩니다. 현재 IFX의 국내 보험수가는 vial 당 358,000원이고, 5mg/kg 기준으로 60kg 성인에서 회당 100만원 가량의 비용이 발생합니다. Maintenance therapy 5mg/kg every 8weeks 1,074,000 원/ 3vial (300mg)

Infliximab non-responders Introduction Infliximab non-responders Primary Non-responders Lack of improvement in induction therapy Incidence : 10 - 20% Loss of Response (=secondary non-responders) Subsequently lose response during maintenance therapy Incidence : 23 - 46% 이러한 Infliximab 의 치료에도 불구하고 Primary Non-responder 와 secondary Non-responder가 발생하게됩니다. Primary non-responder은 통상 12-14주 간에 induction therapy에 반응을 보이지 않는 경우를 말하며 10-20% 정도의 incidence를 보입니다. Secondary Non-responder은 LoR을 의미하고, maintenance therapy 중 증상의 악화나 Severe adverse event의 이유로 IFX discontinuation 이 발생하는 경우를 말하고 incidence 는 정의에 따라 다르지만 23-46% 에 달한다고 알려져 있습니다.

Introduction TDM based strategy Similar response rate 이번에 발표드릴 저널에 앞서 선행연구 두 가지를 소개해드리도록 하곘습니다. Infliximab에 대해 Loss of response를 보인 환자에게 TDM based strategy 를 시행하였을 때 Response rate는 비슷하면서 Treatment cost를 줄인다는 결론의 RCT가 2014년 Gut에 발표된 바 있습니다. TDM based strategy Similar response rate reduced average treatment costs. Gut, 2014 Jun;63(6):919-27

Introduction Reactive monitoring : TDM after Loss of Response Proactive monitoring : TDM in Patients in Clinical Remission IFX TDM 을 크게 reactive monitoring / Proactive monitoring 으로 나눌 수 있겠습니다. Reactive monitoring 이란, LoR을 보이는 환자에서 TDM 을 시행하는 것, 그리고 Proactive monitoring 이란 Clinial remission 상태의 환자에서 TDM을 시행하는 것을 의미합니다. 두 TDM based strategy 를 비교한 retrospective study 에 따르면, Proactive monitoring 에서 drug durability, IBD-related surgery 의 필요성 , hospital admission rate 에서 이점을 보였습니다. 즉 IFX 의 치료에 있어 LoR 을 보이는 환자에서 TDM을 기반으로 한 전략의 이점과, LoR을 보이지 않기 전에 TDM based strategy(Proactive monitoring)d으로 접근하는 proactive TDM이 cost –effectiveness와 임상적인 유용성을 가짐이 여러 study에 소개되고 있습니다. Clinical Gastroenterology and Hepatology, 2017;15:1580-1588

Journal of Crohn’s and Colitis, 2018. May 31 Therapeutic Drug Monitoring is More Cost-Effective than a Clinically Based Approach in the Management of Loss of Response to Infliximab in Inflammatory Bowel Disease : An Observational Multicentere Study Proactive Infliximab Monitoring Following Reactive Testing is Associated with Better Clinical Outcomes Than Reactive Testing Alone in Patients With Inflammatory Bowel Disease Journal of Crohn’s and Colitis, 2018, 804-810 오늘 소개해 드릴 두 개의 저널은 모두 IFX TDM based strategy에 관한 논문입니다. Journal of Crohn’s and colitis 에 올해 발표된 논문으로, 주논문은 IFX LoR 환자에서, TDM strategy 가 기존의 empirical manage 보다 cost-effective 면에서 유용하다는 것을 보인 연구가 되겠습니다. 부논문은 1차적인 reactive testing 이후에 Proactive IFM monitoring 을 시행하는 것이 그렇지 않은 군에 비해 환자의 clinical outcome에 있어 이점을 보인다는 내용의 저널이 되겠습니다.

Journal of Crohn’s and Colitis, 2018. May 31 먼저 주논문 말씀 드리겠습니다.

Method – Study design A Prospective cohort study Inclusion criteria 2015.05 – 2016.06, Five IBD centers in Italy. (n=96) Inclusion criteria UC and CD patients At least 4months of IFX and experienced LoR Control group A historical Group diagnosed IBD LoR, 2012.06 -2015.02 (n=52) Method 말씀드리겠습니다. Prospective cohort study 로, 이탈리아의 5개의 IBD center의 96명의 환자를 대상으로 하였습니다. IBD 환자 중 4Month 이상의 IFX 치료를 받고 LoR 을 보인 환자를 대상으로 하였고, IBD LoR 진단받은 52명의 outside group을 control 군으로 하여 비교하였습니다. Control group은 LOR 시점에 serum sample은 얻어졌으나, 결과가 추후 치료 방침에 반영되지는 않았습니다.

Method – Study design Therapeutic Interventions Diagnosis of LoR and TDM assay Therapeutic interventions Reevaluation for clinical response (12Wks) Clinical assessment(8Wks) Therapeutic Interventions Enroll 된 환자들 중, LoR을 진단받은 환자들은 LoR을 진단받은 시점에 TDM assay 를 진행하였으며, TDM 결과 확인 후 Therapeutic intervention을 시행하였습니다. Therapeutic intervention 은 다음과 같이, strategy를 사용하였습니다. Infliximab Trough Level / Antibody to Infliximab 농도에 따라 Group 1 : 둘 다 기준 이하일 경우 IFX dose escalation 또는 interval을 줄이거나 Group 2 : ITL 의 농도가 3 이상이고 ATI <10 일 때는 다른 medication 또는 surgery 등 다른 치료 Group 3 : ITL<3 이고 ATI > 10인 경우에는 다른 종류의 anti-TNF Group 4 : ITL >3, ATI>10 일 때는 TDM assay를 반복하였습니다. Gut, 2014 Jun;63(6):919-27

fecal Calprotectin drop Method – Definition Loss of Response to Infliximab (IFX) Worsening symptom and one of followings C-reactive protein > 5mg/L Fecal calprotectin > 150ug/g Endoscopy/SONO/Radiologic finding of active disease Clinical Response UC Decrease in Partial Mayo Score(PMS) ≥2 and Rectal Bleeding Score(RBS) ≥2 (or Absolute RBS ≤1 + CRP or fecal Calprotectin drop CD Decrease in Harvey-Bradshaw Index(HBI) ≥3 Definition 말씀드리겠습니다. Loss of Response 는 Worsening Symptom 과 동반된, CRP, Fecal calprotectin 의 상승 또는 내시경/초음파/영상 검사에서의 finding 을 기준으로 하였습니다. Clinical Response는 UC의 경우 Partial Mayo score 가 2이상 감소하고 Rectal bleeding score의 감소 // CD의 경우 Harvey-bradshaw index가 3이상 감소하면서 CRP/Fecal calprotectin의 감소를 기준으로 하였습니다.

Method – Definition Cost Analysis Cost of Specialist Medical visit Cost of ITL(Infliximab Trough Level) assays Cost of each therapy Cost of materials and resources (including human resources) during 12 weeks. Cost – analysis 에서는 다음과 같은 인자들이 고려되었습니다. National Health Servise 기준에 따른 specialist medical visit. Infliximab Trough level assay 각각의 치료에 대한 비용 각각의 material/resource에 대한 비용이 고려되었습니다. Ex-factory price, assuming 70kg

Method – Statistical analysis Comparison of Baseline characteristics t-tests, Mann-Whitney test, λ 2 test, Fisher exact test Comparison of Clinical Response in 12weeks λ 2 test One way deterministic sensitivity analysis 사용된 Statistical analysis 는 다음과 같습니다. 두 코호트의 baseline characteristic을 비교하기 위해 Clinical respons를 비교하기 위해 카이 square test 가 사용되었습니다. Cost-analysis 분석에서 비용차이를 일으키는 요인을 분석하기 위해 deterministic sensitivity analysis를 이용하였습니다.

Results – Baseline characteristics Results 입니다. 두 cohort 집단의 baseline characteristics 말씀 드리겠습니다. Prospective cohort 와 Control group 모두 Gender, age, type of disease, dose/duration of IFX therapy, baseline CRP value 등에 있어서 유의미한 차이는 보이지 않았습니다. Prospective cohort에서 IFX biosimilar은 12%의 환자에게 이용하였고 Cohort 군에서는 모두 IFX 을 사용하였습니다. IFX TDM에서 trough level과 Antibody level에서 유의미한 차이는 아니지만 control group에서 prospective cohort group보다 높은 모습을 보였습니다.

Results – Therapeutic Intervention TDM level측정에 따라 Therapeutic algorhytm으로 나눈 4group으로 나누어 보았을 때, 양 군 간에 distributio에 있어 유의미한 차이는 없었습니다. 실제로 진행된 therapeutic interventio을 분석하여 양 군에서 비교한 표입니다. Dose escalation 을 시행한 비율이 prospective 군에서는 45%, control 군에서는 71% 로 유의미한 차이를 보였습니다. Prospective cohort 군에서도 therapeutic algorithm 에 따라서만 실제로 practic가 이루어 지지 않았습니다. 알고리즘과 실제 practic의 일치율이 prospective 군에서는 63%, control 군에서는 39% 를 보였습니다. Algorithm 에 따르면 실제로 Dose escalation 이 필요한 경우는 prospective 군에서 53%, control 군에서 24% 에 해당하였습니다. 즉, TDM based strategy를 하지 않은 Control 군에서 실제로 Dose escalation 이 필요했던 비중이 낮았지만, 실제로 Dose escalation 은 prospective group보다 많은 군에서 시행되었습니다. 더 불필요한 dose escalation 이 많았다는 것을 의미합니다.

Results - Clinical outcome Prospective group Control Group P-value Clinical Response 52% (48/93, 95% CI 42-61%) 54% (28/52, 95% CI 40-67%) P = 1 3 patients loss in the prospective group, due to surgery 그럼에도 불구하고 Clinical response에 있어서는 양 군간에 각각 52, 54%로 유의미한 차이를 보이지 않았습니다. 이를 바탕으로 control group에서는 더 많은 환자들이 IFX dose escalation 을 하였지만 결국 더 좋은 clinical response를 보이지 않았다는 점을 시사합니다.

Results - Cost analysis 145 patients following theoretical algorithms € 128,648.13 decrease (15%) = €887 / patient. 추가적인 Cost-analysis 분석입니다. 양군을 합쳐서 모든 145명의 환자를 대상으로 145명이 therapeutic algorith을 따라 TDM strateg를 진행하였을 떄, 12주의 기간 동안 일인당 887 유로의 비용절감효과를 나타내는 것으로 분석하였습니다. 이는 15%의 비용 절감 효과를 의미합니다. One-way sensitivity analysis 분석을 이용했을 때 Cost saving 에 가장 영향을 끼치는 인자는 IFX dose escalation 을 하는 비중이 클 수록 Adalimumab으로 switching 하는 비중이 클 수록 으로 생각되었습니다. Remicade 이외의 biosimilar drug를 사용하였다고 가정하였을 떄 100% biosimilar에서는 5% 의 비용절감 효과, 절반의 biosimilar 에서는 12% 의 비용절감효과를 나타냈습니다. Factors affecting the cost-saving 1. Percentage of patients undergoing IFX dose escalation 2. Percentage of patients switching to Adalimumab

Discussion - Limitations Non-randomized nature and use of historical group Cost analysis was limited to medical treatment (exclusion of surgery) Different natures of two groups. Price of addition of immunomodulators to IFX therapy was not analyzed 이번 연구의 한계점 말씀드리겠습니다. Randominization 이 되지 않았고, control group 의 경우 retrosepective data를 이용하였습니다. Cost-analysis 는 수술은 배제하고 medical Tx. 에 한정하여 분석되었습니다. 두 cohort group간의 성격이 또한 IFX therap와 동반되었던 immmunomodulator가 분석에 포함되지 않았습니다.

Conclusion The percentage of patient undergoing IFX dose escalation was higher in the Non-TDM group, which led to higher expense. TDM strategy for IFX - Loss of Response patients was more cost-effective than empirical approach, with similar clinical effectiveness 결론입니다. Non-TDM 군에서는 TDM 군에 비해 IFX dose escalation을 하는 비율이 높았고, 이는 더 비싼 비용으로 이어졌습니다. IFX LoR 환자에서 TDM based strategy는 Non-TDM 접근에 비해 비슷한 효과에도 불구하고 비용절감 효과가 있습니다.

Journal of Crohn’s and Colitis, 2018, 804-810

Method – Study design Retrospective Cohort study (n=102) Inclusion criteria IBD patients on IFX who underwent a first reactive testing due to LoR or Severe adverse event (2006.09 – 2015.01) Exclusion criteria surgery No follow-up visit after 1st reactive testing Long drug - holiday (>4months) Treatment failure within 6Months of 1st reactive testing Method 말씀드리겠습니다. 이 연구는 retrospective cohort study 입니다. 2006년부터 2015년 01 월 까지 IBD 환자중 IFX 을 사용하는 환자중 LoR 또는 Severe adverse event 가 있어 Reactive testing 을 받은 환자를 대상으로 하였습니다. 수술을 받았구나, 1st reactive testing 이후 f/u loss 되었거나, 4개월 이상 drug holiday 가 있거나, 1st reactive testing 이후 6개월 내에 Treatment failure 을 보인 환자들은 exclusion 되었습니다.

Method – Study design Group A : Proactive TDM (n=33) Prospectively titrating IFX based on TDM after LoR or Severe infusion reaction(SIR) Group B : Reactive testing alone (n=69) TDM at LoR(or SIR) and no further TDM based intervention Therapeutic decision Based on each physician’s judgement IFX monitoring Trough concentration target 5 – 10mg/mL 환자들은 두 그룹으로 분류되었습니다. Group A 는 proactive TDM진행한 33명의 group 이었습니다. Group A 는 LoR을 보인 이후에 prospective 하게 TDM 을 이용해 IFX titration 을 진행하였습니다. Group B는 기존의 practice 대로 LoR 이나 SAE가 일어난 시점에서 TDM 을 측정하였고 이후에는 TDM based intervention 이 없었습니다. TDM 결과에 따른 therapeutic decisio은 각 physicia의 판단에 따라 이루어졌고, IFX targe은 5-10 mg/mL 였습니다.

Method – Study population

Method - Definition Treatment failure IBD related surgery Discontinuation of IFX for LoR or Severe Adverse Event(SAE) IBD related surgery Intestinal or perianal surgery performed for underlying IBD. IBD related hospitalization Hospitalization with IBD as primary diagnosis SIR(Severe Infusion Reaction) Acute or delayed infusion reaction requiring IFX discontinuation

Method – Statistical analysis Continuous and discrete variables comparison Mann-Whitney U test and chi-square or Fisher’s exact test Time - to - event analysis for IBD-related surgery or hospitalization Kaplan-Meier estimates Univariable and Multivariable Cox proportional hazard regression analysis 두개의 변수의 비교를 위해서 Mann-whiney U test, chai square 또는 Fisher’s exact test 가 사용되었습니다. IBD realted surgery 와 hospitalization 의 time-to-event anaylsis를 위해 Kaplan meiere estimate 가 사용되었습니다. Therapeutic 결과에 따른 각 변수의 개별적인 effec를 알아보기 위해 Univariable/Multivariable Cox proportional Hazard regression analysis 가 사용되었습니다.

Results 두군간의 baseline characteristic 비교 입니다. 유의미한 차이는 없었습니다.

Results – Treatment failure Kaplan Meier cumulative curve에서 보듯이 Treatment failur에 있어 Proactive 군이 Reactive 군보다 유의미하게 낮았습니다. 9% : Group A에서는 9%의 호나자 36% : Group B에서는 36%의 환자에서 Treatment failure가 나타났습니다.

Results – Treatment failure CD와 UC를 분리해서 분석해 보아도 같은 결과로 Treatment failur에 있어 Proactive 군이 Reactive만 시행한 군에 비해 유의미하게 낮았습니다.

Results – Treatment failure Multiple Cox Regression analysi에 따르면 Male gende일수록 , IBD의 type에 따라 (UC일수록) Treatment failure의 HR가 유의미하게 1 이상이었고 1st reactive testing 시 IFX concentration 이 높을수록, Proactive TDM 을 reactive testing 이후에 진행하였을 때 HR가 유의미하게 1이하를 보였습니다.

Results – IBD related surgery, Hospitalization IBD related surgery, IBD-related hospitalization 에서 Proactive/Reactive 군을 비교한 카플란-마이어 커브입니다. Proactive 군에서 유의미하게 낮은 비율을 보였습니다. IBD related surgery 3% of Group A, 12% of Group B IBD related Hospitalization 6% Group A, 23% of Group B

Discussion Clinical Utility of proactive IFX monitoring after reactive testing in IBD Limitations Retrospective study Residual and selection bias Two different assays for TDM were used Therapeutic plan based on clinicians, not protocol based. Discussion 말씀드리곘습니다. 이번 저널은 Proactive IFX monitoring

Conclusion Proactive IFX monitoring following reactive testing can prevent treatment failure and IBD-related hospitalization.

Cut-off for ITLs and ATIs Therapeutic interventions Discussion - Comparison 주논문 부논문 Cohort study Prospective study Retrospective study Subject No. 96 (+52 : outside control group) 102 Inclusion At least 4months of IFX and experienced LoR IBD patients on IFX who underwent a first reactive testing, due to LoR or SIR Exclusion surgery No follow-up visit after 1st reactive testing Long drug - holiday (>4months) Treatment failure within 6Months of 1st reactive testing Definition of LoR Worsening symptom and one of followings C-reactive protein > 5mg/L Fecal calprotectin > 150ug/g Endoscopy/SONO/Radiologic finding of active disease Not mentioned TDM ELISA ELISA, HMSA(homo-generous mobility shift assay) Primary outcome Cost-effectiveness Treatment failure Cut-off for ITLs and ATIs ITL 3ug/mL and ATI 10ug/mL ITL 1.4ug/mL and ATI 1.7ug/mL Therapeutic interventions Based on algorithm, with limited concordance Based on each physician’s judgement

CALM study 다음은 올해 발표된 CALM study 의 모식도입니다. CD 환자에 adalimumab치료에 관한 protocol 로, CDAI, CRP, fecal calprotectin, Pd use 를 지표로 하여 adalmimumab escalation 을 순차적으로 하는 Tight control manage를 하는 군과 기존의 symptom base 로 Adalimumab의 dosing 을 결정하는 Clinical manage를 하는 치료에 대한 RCT 입니다. Lancet. Lancet, 2018 Dec 23;390(10114):2779-2789. Lancet, 2018 Dec 23;390(10114):2779-2789

CALM study Primary endpoint Mucosal healing (CDEIS<4) and no deep ulceration week 48 기존의 symptom based manag보다 mucosal healing 에 있어 이점을 보였다는 결과 입니다. 이 결과에서도 적절한 adalimumab dosing 을 달성함으로서 더 좋은 clinical outcome 을 확인할 수 있었는데, 이번에 본 연구나 IFX TDM에 관한 여러 연구들이 결국 Symptom base 뿐만 아니라 Biomarker나 TDM Based strateg로 적절한 anti-TNF 의 용량을 적절한 군에 선제적으로 적용 하는 것이 cost effective 측면이나 clinical 한 효과 측면에서 이점을 보인다는 점을 시사합니다. Lancet, 2018 Dec 23;390(10114):2779-2789

Further Discussion point Longer duration of observation might show clinical efficacy in the TDM strategy. (12weeks in the study) Individualized optimal induction dose and TDM during induction therapy TDM based Infliximab dose escalation vs 2nd line Vedolizumab 추가적인 discussion point에 대해 생각해보았습니다. 주논문 연구에서 follow up 기간이 12주로 짧았기 떄문에, 더 길게 추적관찰 하면 Clnical efficacy 측면에서도 TDM based strategy의 이점을 보일 것으로 생각됩니다. (실제로 다른 연구에서는 6개월 간 관찰하였을 때 Endoscopic remission 에서 TDM group의 유의미한 efficacy를 보임) LoR 을 보이는 환자 뿐만 아니라, induction therapy 시에도 TDM based approach 의 임상적 유효성에 대한 정리와, 나아가 여러 pharmacokinetics에 대한 연구를 통하여 individualized optimal induction dose를 연구해 보는 것이 infliximab의 치료효과를 높이는 데 도움이 될 것으로 생각됩니다. (현재는 5mg/kg 로 일괄적으로 시작) TNF a 에 반응이 없는 Patient에서 vedolizumab이 Adverse event를 낮추는 측면이나 임상적 효과 측면에서 superior 하다는 연구결과들이 보고되고 있습니다. 결국 Non-responder에서 TDM 및 이에 따른 IFX escalation 이 clinical efficacy / Cost-effectiveness 측면에서 바로 Vedolizumab 으로 넘어가는 것보다 효과적일 지에 대해 생각해 볼 point 라고 생각됩니다. 이번 연구들은 vedolizumab era 이전에 수행한 연구들이었습니다.

경청해 주셔서 감사합니다.