산업독성학 <Occupational Toxicology> 박동욱 한국방송통신대학교 환경보건학과

내용 산업안전보건법에서 유해화학물질 관리 실태 고찰 외국 유해 화학물질 관리 사례 소개 화학물질 관리 방향

원인에서 질병 발생까지 유해물질사용 노출 인체 흡수 표적 조직 질병 발생 호흡기 소화기 피부

Exposure Monitoring Medical Surveillance Biological Monitoring Susceptibility External Exposure Air Water Food Internal Exposure Chemical or metabolite in biological fluids Recent exposure or body burden Non- adverse effect Early adverse effect Later adverse Effect 비가역적 진행 Clinical Disease Biological Monitoring of Exposure

신체기관별 독성 호흡기계독성 (제2장) 피부독성 (제3장) 생식독성 (제4장) 유전독성과 암 (제5장)

제 2 장 호흡기계 독성 인체 호흡기계 이해 호흡기계질환 비염 / 부비동염 등 천식 진폐증 <각종 먼지> 코와 비강 기관 및 기관지 세기관지 폐포 호흡기계질환 비염 / 부비동염 등 천식 진폐증 <각종 먼지> 폐암 등 : 석면, 6가 크롬, 베릴륨, 비소, 니켈 등

호흡기계의 해부생리적 구조 비강 림프관 폐소정맥 폐포낭 인두 후두 기관 폐소동맥 기관지 폐포관 폐포 폐 제2강 호흡기계 독성

제3장 피부 독성 피부 조직에 대한 기본 이해 피부질환 자극성 접촉피부염 알레르기성 접촉 피부염 광과민 반응 / 색소침착 표피 진피 피부질환 자극성 접촉피부염 알레르기성 접촉 피부염 광과민 반응 / 색소침착 여드름 및 두드러기 비중격천공 피부암 등

4장 생식독성<Reproductive tox> 정자와 난자가 만나서 수정/착상/분만의 과정을 거쳐 발육하여 생식기능을 획득하는 전 과정  이 과정에 영향을 미침 생식독성 불임<infertility> 유산 기형<teratogen> 돌연변이<mutagen> 등

생식독성 생식과정에 대한 이해 생식독성 생식독성 사례 유산 / 기형유발 경태반 발암 정자와 난자 결합 착상 / 분화 / 생명체 성장/ 생식기능 획득 과정 생식독성 유산 / 기형유발 경태반 발암 생식독성 사례 2-브로모프로판 / DES / DDT (봄의 침묵 참조) 등

생식독성 평가방법 수태능력시험<fertility test> 기형 유발성 시험<teratogenecity test> 주산/수유기 시험<peri and postnatal test> : 기관형성시기 이후부터 분만 후 발율/성장/학습기간 동안 평가

기형 유발 기전:원인물질의 용량/감수성/노출시기 기관형성시기<임신 3개월까지> 특히 민감 기형유발물질<teratogens> : agents that cause abnormal development resulting in congenital defects(birth defects), which are induced during the very early and short period of organogenesis

생식독성물질 기형유발물질 경태반발암(transplacental carcinogen) : 태반을 통과하여 다음세대에 암을 일으킴 신경안정제 탈리도마이드<독일> 해표지증 납 등 경태반발암(transplacental carcinogen) : 태반을 통과하여 다음세대에 암을 일으킴 DES<diethylstillbestrol> 기타 생식독성물질 2-브로모프로판/DDT/DBCP<1,2-dibromo-3-chloropropane>

생식독성 사례 : 2-BP 모 전자부품에서 사용한 2-브로모프로판(2-BP) 여성 근로자가 집단으로 무월경 현상을 보임 적거나 난소기능이 상실)이 유의하게 관찰됨 <표 4-4 참조>  세계에 보고된 첫 사례 2-BP에 과다한 노출 국소배기장치 설치하지 않음 보호구 착용하지 않음 제4강 생식독성

생식독성 사례 : DDT DDT(DichroloDiphenylTrichloroethane) ; 합성살충제 비소화합물 대신 1946 년부터 광범위하게 사용 분해되지 않고 환경 중에 남아 있어 생축적(bioaccumulation)됨 간암, 신경계이상, 생식독성 등의 치명적인 건강상의 장해 레이첼 카슨 “봄의 침묵” 제4강 생식독성

봄의 침묵 레이첼 카슨 20세기를 빛낸 100인 중 한 명으로 타임지가 선정 생태학자 : 존스홉킨스 대학에서 석사 학위 1962년에 “봄의 침묵”을 발간 “세계를 뒤흔든 책”으로 평가 받음

5장 유전독성과 직업성 암 생명체는 핵산이라는 유전물질을 통하여 유전정보를 전달함. 헥산은 뉴클로오티드 선형중합체로 DNA/RNA가 있음 DNA/RNA : 당 + 인산 + 염기 DNA 이중나선구조가 풀림  여기에 맞는 m-RNA합성  t-RNA가 결합 운반하여 단백질 합성 rRNA는 mRNA에 연속적으로 존재하는 세개의 염기(코돈)를 한 개의 아미노산으로 해독

유전독성과 암 유전물질 생성과 유전정보 전달에 대한 기본적 이해 : DNA와 RNA구조 유전독성 돌연변이 염기치환 / 삽입 / 탈락 / 이상 등 암 발생 개시  촉진  진행 발암물질 분류 : IARC / OSHA

5장 유전독성과 직업성 암 돌연변이 유발기전 : 염기치환/염기삽입/염기탈락/염색체 이상<46개가 맞지 않음> 돌연변이 유발물질 자외선 브로모우라실 아질산 아크리딘

5장 유전독성과 직업성 암 암 유발인자 세포의 핵 내로 들어가 DNA와 상호작용하여 돌연변이 세포의 유사분열을 촉진하는 인자

암 발생 과정 <The process of carcinogenesis> Initiation<개시>  Promotion <촉진>  Progression<진행>

개시<Initiation> Results from the action of a chemical, physical or biological agent to alter irreversibly the information in the genetic material 유전물질의 정보를 비가역적으로 변화시키는 화학/물리/생물학적 인자의 영향 비가역적인 세포 내 변화가 초래. 정상세포와 구분되지 않음

진행<Progression> 암세포는 형태학적으로 정상세포와 구분되며 주위조직으로 침윤되고 다른 부위로 전이됨

발암물질의 분류/구분 IARC<International Agency for Research on Cancer> Group 1: carcinogenic to humans Group 2A: probably carcinogenic to humans Group 2B: possibly carcinogenic to humans

발암물질의 분류/구분 ACGIH A1: confirmed human carcinogen A2: suspected carcinogen A3: confirmed animal carcinogen

발암물질의 구분 미국정부산업위생전문가 협의회(ACGIH) 다른 기관별 직업성 암 유발물질 확인 OSHA, NTP, NIOSH Group A1 confirmed human carcinogen Group A2 suspected human carcinogen Group A3 동물 발암성 확인물질 Group A4 / Group A5 다른 기관별 직업성 암 유발물질 확인 OSHA, NTP, NIOSH 제5강 유전독성과 직업성 암

주요 화학물질 종류별 독성 및 관리 유기용제 (6장) 중금속 (7장) 방어작용 : Biotransformation 주요 발암물질 : 벤젠, PAH 등 중금속 (7장) 주요 중금속 독성 및 사례

유기용제에 대한 기초지식 유기용제 (solvent) : 다른 물질을 녹이는 용해능력이 있는 물질 제6강 유기용제의 독성 유기용제 (solvent) : 다른 물질을 녹이는 용해능력이 있는 물질 금속제품에 묻어 있는 이물질을 제거  세척 도장, 인쇄, 표면코팅 제6강 유기용제의 독성

유기용제의 주요 독성과 기전 중추신경계 (central nerve system; CNS) 활성 억제 생체막과 조직에 대한 자극 제6강 유기용제의 독성

CNS 활성억제 일반적인 원리 탄소사슬의 길이가 길수록 억제 효과 증가 지용성이 증가하기 때문 탄소 수 5개 까지 이 원리가 적용됨 탄소수가 더 증가될 수록 증기압이 감소하기 때문 노출위험성이 낮아짐 제6강 유기용제의 독성

< < > CNS 활성억제 일반적인 원리 할로겐족이 첨가되면 억제효과 훨씬 증가하고 알코올 작용기는 다소 증가 할로겐족이 첨가되면 억제효과 훨씬 증가하고 알코올 작용기는 다소 증가 마취작용 증가 염화메틸렌 (CH2Cl2) < 클로로포름 (CHCl3) < 사염화탄소 (CCl4) 메탄과 에탄<억제작용 없음>에 알코올기가 첨가되어 메탄올, 에탄올로 되면  중추신경억제제가 됨 불포화화합물 > 포화화합물 제6강 유기용제의 독성

> 생체막과 조직 자극 원리 작용기(아민, 유기산, 알코올, 알데히드, 케톤류 등)가 부착되면 증가 분자크기가 증가 불포화 포화 분자크기가 증가  자극 특성은 감소하지만 지방제거작용은 증가함 제6강 유기용제의 독성

생체막과 조직 자극 원리 [표 6-1] 유기용제의 중추신경 억제작용 및 자극작용의 순위 중추신경 활성억제의 순위 알칸 < 알켄 < 알코올 < 유기산 < 에스테르 < 에테르 < 할로겐화된 화합물 자극작용의 순위 알칸 < 알코올 < 알데히드나 케톤 < 유기산 < 아민 제6강 유기용제의 독성

방향족 유기용제의 독성 한 개 이상의 벤젠고리로 구성된 화합물 독성은 지방족, 지환족보다 훨씬 강함 제6강 유기용제의 독성

방향족유기용제 : 벤젠(C6H6) 많은 화학물질의 첨가제, 합성물질로 이용  접착제, 시너, 솔벤트 (0.2~0.3 % 미량함유) ; 1 % 이하 함유 규제 독성 중추신경계 작용 억제 백혈병 제6강 유기용제의 독성

방향족유기용제 : PAH 벤젠고리가 2개 이상인 화합물 대사과정  중간대사산물<산화아렌>이 암을 초래함 PAH 대사과정  중간대사산물<산화아렌>이 암을 초래함 PAH 산화아렌 (aren oxide) 대사산물 제6강 유기용제의 독성

금속은 몸으로 흡수되면 잘 빠져나가지 않음  서서히 독성을 일으킴 제 7 장 금속독성 금속은 몸으로 흡수되면 잘 빠져나가지 않음  서서히 독성을 일으킴 제1강 산업독성학 개론

금속의 흡수와 배설 흡수 대사 : 흡수된 후 생화학적 변화 배설 호흡기계 소화기계 4에틸납 3-에틸납 제7강 중금속의 독성

흡수 <absorption> 호흡기계 흡수 금속은 대부분 흄, 먼지, 미스트의 형태임 수은은 증기상태로 흡수 소화기계 흡수 식품과 함께 소화관으로 흡수 단순확산, 특이적 수송과정, 음세포 작용 영향인자 <교재 참조> 제7강 중금속의 독성

일반적인 독성 기전 <효소억제> 필수아미노산의 곁사슬 <side chain>과 친화력이 매우 큼  결합하여 효소구조나 기능을 변화시킴 제7강 중금속의 독성

주요 중금속의 독성 납 수은 카드뮴 크롬 제7강 중금속의 독성

납 <lead> 건강상의 영향 : 소화기계, 조혈계, 신경계, 골격기계, 신장과 심장혈관에 영향 건강상의 영향 : 소화기계, 조혈계, 신경계, 골격기계, 신장과 심장혈관에 영향 근육약화, 산통, 쇠약, 변비, 두통, 안면창백, 기억상실, 불면증, 식욕부진, 체중감소, 빈혈, 초조감, 손목마비, 손처짐 등 Silent disease 제7강 중금속의 독성

어린이 납 노출 성인보다 호흡량이 많고 칼슘대신 납을 흡수 노출원 장난감, 놀이기구, 건물 등에 칠해진 페인트 공단 주변 제7강 중금속의 독성

> 수은 <mercury> 증발하는 유일한 금속 : 온도계, 기압계, 전기계기, 형광등 등에 광범위하게 사용 증발하는 유일한 금속 : 온도계, 기압계, 전기계기, 형광등 등에 광범위하게 사용 독성사례 무기수은 형광등 제조업체 문송면 사망 유기수은 미나마타병 독성 > 유기 무기 제7강 중금속의 독성

수은 <mercury> 제7강 중금속의 독성

History : 미나마타 병 By 2004, Chisso Corporation had paid $86 million in compensation, and in the same year was ordered to clean up its contamination. On March 29, 2010, a settlement was reached to compensate as-yet uncertified victims You tube : “Mercury Poisoning- The Minamata Story”

크롬 <chromium> 부식에 강하기 때문에 금속제품에 도금으로 사용됨 독성 부식에 강하기 때문에 금속제품에 도금으로 사용됨 독성 궤양, 비중격천공 <코뚤림병> 비강암, 폐암 <6 가 크롬> 제7강 중금속의 독성

비소 <arsenic> 토양과 광석 등 자연계에 널리 분포 독성 독성기전 방광암 피부암 효소의 –SH기와 결합하여 기능을 억제 제7강 중금속의 독성

비소 <arsenic> 제7강 중금속의 독성

직업역학 (9장) Dose-response relationship <노출과 건강상의 영향과의 관계를 분석> 역학조사 위험도 종류 : 상대위험, odd ration, 귀속 위험도 등 역학조사 방법 개념 : 단면 / 환자-대조군 / 코호트 등 주요 용어 개념 정리 역학조사 사례 : 타이어와 반도체 관련

직업병을 일으키는 원인과 직업병과의 관계를 규명하는 내용 제 9 장 직업역학 제7강 중금속의 독성

직업역학의 정의 근로자 집단에서 발생하는 건강상의 장해와 생리적 / 심리적 이상상태 등에 대한 빈도와 분포를 기술하고 이러한 발생에 영향을 미치는 인자를 알아냄 근로자들이 노출되는 각종 직업적요인 (원인)과 건강장해 및 이상상태 (결과) 사이의 상관관계를 구명함 제9강 직업역학

원인과 결과 / 노출과 영향 원인 결과 직업/일 등 유해인자 노출 직업병 스트레스 / 영향 등 제9강 직업역학

원인(cause); 직업요인 노출 건강상의 장해를 초래하는 요인으로 직업과 관련된 모든 내용이 직업요인으로써 원인이 될 수 있음 유해인자, 근무기간, 공정, 직업, 기계 등 <표 9-1> 정성적 / 정량적으로 노출변수를 활용할 수 있음 제9강 직업역학

결과 ; 건강상의 장해 직업과 관련된 원인의 노출로 발생된 결과 암 / 생식독성 / 진폐 등 생리적 이상상태 등 제9강 직업역학

원인과 결과의 연관성 연관성의 강도 = p = 0.05 특이성 (specificity) 시간적 속발성 양-반응관계 <표 9-4> 생물학적 타당성 원인을 제거했을 때 질병발생을 저지 다른 연구결과와 유사성 제9강 직업역학

위험도<risk> 제9강 역학 직업 노출변수로 구분된 집단에서 질병이 발생할 혹은 발생한 확률임 즉 원인인자에 노출된 집단에서 질병이 발생할 (한) 위험의 크기를 나타내는 척도임 상대위험도 (relative risk) 교차비 (odd ratio) 기여위험도 (attributable risk) 제10강 역학

상대위험도 특정 직업요인 <또는 유해인자>에 노출된 집단에서의 질병 발생율을 비노출 집단에서의 질병 발생율로 나눈 값 <표 9-6 참조> 원인과 질병발생과의 관계를 가장 직접적으로 구명할 수 있는 방법 1이상 = 위험증가 제10강 역학

교차비 질병이 발생한 집단 (사례군)과 발생하지 않은 집단 (대조군)에서 유해인자에 대한 노출교차의 비 질병이 발생한 집단 (사례군)과 발생하지 않은 집단 (대조군)에서 유해인자에 대한 노출교차의 비 노출의 선후 (앞뒤)관계를 규명하지 못함 연관이 있음을 의미 제10강 역학

= - 기여위험도 어떤 유해인자의 노출에 따른 순수한 위험도를 평가 기여위험도 (AR) 노출군에서의 발생률 어떤 유해인자의 노출에 따른 순수한 위험도를 평가 기여위험도 (AR) 노출군에서의 발생률 비노출그룹에서 발생률 = - 제10강 역학

역학연구 방법에서 언급되는 주요 용어 사례군 / 대조군 코호트 위험 보정 맹검법 표준사망비 (standardized mortality ratio) 제10강 역학

화학물질 정보체계<13장> GHS <국제조화체계> : 국제적으로 통일돤 분류기준에 따라 화학물질의 유해위험성을 분류하고 통일된 형태의 경고표지 및 MSDS를 사용함으로써 근로자, 소비자 등에게 화학물질에 대한 정보를 효율적으로 전달하고자 함  화학물질 정보가 다름으로 인한 장벽을 없애고자 함 제14강 주요 발암물질의 작업환경 발생원 및 건강장해

REACH REACH <Registration, Evaluation, Authorization, and Restriction of Chemical> EU에서 연간 1톤 이상 제조 또는 수입되는 모든 화학물질 (혼합물 및 화학물질을 포함한 제품)에 대해 유통량 및 유해성 등에 따라 등록, 평가, 승인을 받도록 의무화  EU신화학물질 제도 <2007년 6월 1일 발효> 제14강 주요 발암물질의 작업환경 발생원 및 건강장해