약물유전체학 Pharmacogenomics Kangwon National Univ School of Medicine Hee Jae Lee PhD

A : 안녕? 어떻게 지내? B : 응, 난 요즘 혈압이 조절이 안돼. A : 그래? 난 네가 고혈압인 줄 몰랐다. 괜찮니? B : 그리 오래 되지 않았어. 한 반 개월 정도. 우리 아버지가 혈압이 높으셨거든. 형이랑 누나들도 혈압이 높은 것 같아. A : 나도 고혈압 때문에 병원에 다녀. Thiazide 먹어봤니? 내 의사는 그 약을 처방해주더라고. 난 그 것 먹고 좋아졌어. 가끔은 머리가 아프지만 말이야. B : 이상하네. 실은 나도 그 약 먹고 있거든. 하지만 나한테 안 듣는 것 같은데. A : 내 쌍둥이 동생도 처음에는 효과가 없었다고 하더라고. 그런데, 짠 음식 피하고, 식이요법을 한 결과 혈압이 떨어졌다고 하던데 너도 음식 조절 좀 해보지. B : 너도 알다시피 내가 좀 신겁게 먹고, 야채도 많이 먹잖니. 게다가 몸 생각해서 운동도 열심히 한다고. 근데 왜 나는 이 약이 안 듣지?

증상, 진단 : 고혈압 요인 유전 고 염분 식사 운동 부족 처방 항고혈압 약물 : 이뇨제 (thiazide) 식이요법 운동

약효와 이상반응 발생에 의한 집단 구분

Beta blocker (심혈관질환치료제) 15-25% 약물 종류 약물 반응이 없는 군 SSRI (항우울제) 10-25 % ACE inhibitor (항고혈압제) 10-30% Beta blocker (심혈관질환치료제) 15-25% TCA (항우울제) 20-50% HMGCoA reductase inhibitors (고지혈증 치료제) 30-70% Beta-2 agonist (천식치료제) 40-70%

Difference of Biological Information 약 효과가 있는 거야 없는 거야? Difference of Biological Information Department of Pharmacology Kangwon National University

*almost complete knowledge 생물학적 정보의 종류 DNA* RNA* Polypeptide* Protein structure Protein function Protein interaction pathways Cellular dynamics Tissue interactions Organism (phenotype) Population dynamics *almost complete knowledge

Gene and Genome (유전자와 유전체) James Watson & Francis Crick Gene and Genome (유전자와 유전체) Gene - DNA (1953 yr) Adenine, Guanine, Cytosine, Thymine 상보성 이중나선 구조 Central Dogma DNA RNA Protein Replication Translation Transcription Department of Pharmacology Kangwon National University

Gene and Genome - Information When, Where, How much, What kind of Department of Pharmacology Kangwon National University

Gene and Genome Chromosome (염색체) - 46 Chromosome (23 pairs) - about 28,000~35,000 genes Human Genome Project - Sequence 3.1 billion of genetic code - Began in 1990 - Draft in 2001 - Finished in 2003

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Human differences and mutations Polymorphism (다형성) 집단에서 유의적인 빈도로 둘 또는 그 이상의 변이들이 존재 alleles (대립형질), phenotypes, sequence variants, chromosomal structure variants 집단에서 빈도가 1% 이상 Department of Pharmacology Kangwon National University

Human differences and mutations Human genetic markers - Blood group (1910-1960) : ~20 (No. of loci) - Electrophoretic mobility variants of serum protein (1960-1975) : ~30 - HLA tissue types (1970- ) : 1 (haplotype) - DNA RFLPs (1975- ) : > 105 - DNA VNTRs (minisatellites) (1985- ) : > 104 - DNA VNTRs (microsatellites) (1989- ) : > 105 - DNA SNPs (1989- ) : > 106 Department of Pharmacology Kangwon National University

단일염기다형성 (Single nucleotide polymorphism; SNP) DNA 단일 염기 (A,T,C,or G) 변이 Alter regulation of gene expression, mRNA processing (splicing, half-life, etc), and protein and enzyme activities.

Pharmacogenomics(약물유전체학) 약물에 대한 개개인의 인체의 반응을 유전체 수준에서 연구하는 학문 환자의 유전적 특성을 분석해서 약물의 복용량을 조절하는 것 부작용 발생 가능성을 미리 확인하는 것 약의 효능을 미리 예측하는 것

약리학: 약동학, 약력학 약동학(Pharmacokinetics) 약력학(Pharmacodynamics)

약동학 약물의 흡수, 분포, 대사, 배설

약력학 작용부위(수용체)에서의 약물 작용

약력학 정상 G 단백질 연결 수용체 비정상 G 단백질 연결 수용체

약물 표적물질의 유전자 다형성 Evans and McLeod NEJM 348 (6): 538

인종적 차이에 따른 대사효소의 활성도 Caucasians Africa Americans Asians NAT2, slow acetylator 40-70% 50-60% 10-15% CYP2D6/null (PM) 6-10% 5% 1% CYP2C19/null (PM) 2% 4%, 18% 12-23% CYP2C9/het/low (PM) 14-37% 0-8% 0-1% beta-2 adrenergic receptor (codon 16) 37% 49% 59& PM : poor metabolizer From Bertilsson (1995); Evans et al., (2001); Mancinelli (2000); Meyer (2000); Wood (2001); Wilson et al., (2001)

Examples of dose adjustments based on PGDx.

In the Future.

Here is my sequence ... .

개인 유전체 분석 서비스

In the future?

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In the future? GATACA?