학습행동 조절인자에 대한 신경행동학적 연구 김 동 구 연세의대 약리학교실
연구과제의 학제적 위치 뇌과학 뇌공학 분자 세포 조직 행동 행동을 중심으로 조직, 세포, 분자 수준으로 연구방향이 진행되기에 뇌공학 분야와의 상호 교류가 용이하다.
반응 -------- 행동 ------- 타고난 행동 연구의 필요성 환경자극 개체(뇌) 반응 -------- 행동 ------- 타고난 행동 배운 행동 Classical conditioning Operant conditioning 기술적: 뇌기능 표출에 기본적인 생물학적 기전을 밝힘 경제, 산업적: 인공 뇌, 학습능력 관계약물 개발 사회, 문화적: 인간행동에 관한 개념 정립
연구의 가설 스트레스 인자 물리적 정신적 사전경험 조절가능성 결정 5-HT system? 조절가능한 스트레스 조절불가능한 스트레스 중추 norepinephrine system 교감-부신수질계, 시상하부-뇌하수체-부신피질계 행동계, 신경-내분비계, 면역계 탄력적 대응 (행동, 인지, 감정) 연합뇌 재구성 (구조, 기능) 신경회로망 강화 (학습) 스트레스성 질환 (비정상행동)
5-Hydroxytryptamine (5-HT, Serotonin) 1. Phylogenetically old 2. Wide distribution, non-synaptic varicosities 3. Low activity in normal physiology 4. Effects on metabolism, blood flow, and development 5. Multiple subreceptors 6. Results of my laboratory 스트레스 환경자극 5-HT system 5-HT1A/5-HT2A/2C 각종 신경전달물질계 Ach, DA, NE, Peptides, etc 행동변이 학습
연구1단계(1998-2000) 1) 자가학습행동 분석기술 확립 2) 학습기능발현에서 5-HT계 역할 규명 연구목표 및 내용 연구1단계(1998-2000) 1) 자가학습행동 분석기술 확립 2) 학습기능발현에서 5-HT계 역할 규명 년도 1998 1999 2000 연구개발목표 1. 자가학습검사 분석기술 확립 2. 5-HT 함량 및 관계 유전자 표현 분석기술 확립 스트레스에 의한 자가학습기능 변동에 관련된 5-HT계 변동 규명 5-HT계 변동으로 인한 자가학습기능 변동 규명 연구개발 내용 및 범위 1. 자가학습검사의 각종 parameter 분석 2. 뇌조직의 5-HT 함량, 수용체 활성 검사 및 생합성 속도 제한효소의 in situ hybridization 법 확립 자가학습기능 변동에 따른 행동학적 요소와 뇌조직의 5-HT 함량, 수용체 활성 및 생합성 속도제한효소와의 상관관계 규명 인위적으로 5-HT계를 변동시키는 약물을 투여하여 뇌기능을 변동시켰을 때 나타나는 자가학습 기능 변동을 규명하므로 5-HT계 역할을 증명하고, 이로써 학습기능 향상 기술 기반 제공
추진전략 및 방법 행동 신경화학(조직,세포,분자) 스트레스 5-HT계 행동 5-HT계 스트레스 행동 제1차년도 행동 신경화학(조직,세포,분자) 스트레스 5-HT계 행동 제2차년도 5-HT계 스트레스 행동 제3차년도 행동 Autoshaped learning test, Progressive ratio test 조직 Brain, Adrenal gland 세포 Serotonergic (catecholaminergic) cells 분자 Serotonin (catecholamines) contents, receptors, biosynthetic enzyme 제1차년도: 1. 자가학습검사 분석 및 신경화학검사 법 확립 2. Footshock 스트레스 노출법 확립
Standard Operant Chamber (Skinner Box )
Autoshaped learning test with delayed reinforcement 자가학습검사법 Autoshaped learning test with delayed reinforcement Retractable lever Lever touch Reinforcer Strip touch Autoshaped learning test (150 days old rats) 1 2 4 8 16 32 64 128 100 200 300 400 500 600 Saline Meth Males * Progressive fixed ratio test (170 days old rats) Lever Pressing Males 12 10 8 Extended Lever Touch 6 4 Saline 2 Methamphetamine 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
생애초기 footshock 스트레스와 5-HT FEMALES FEMALES 1.5 3000 * 2500 1.0 2000 ACTIVITY COUNT RATIO OF 5-HIAA/5-HT 1500 0.5 1000 * 500 0.0 NH H IS 2S NH H IS 2S GROUP GROUP Fig. 1. Nocturnal spontaneous locomotor activity and the ratio of 5-HIAA/5-HT in the frontal cortices of aged (PND 360-390) rats which have been experieced the footshocks on PND 14 (1S) or PNDs 14 and 21 (2S).
생애초기 저산소 스트레스와 5-HT * ** * * ** * * * * * ** * * ** ** * * 5-HT 1A 5-HT 2A/2C 10 MALES 10 700 NH H N2 NAN K NAN+N2 K+N2 8 600 8 500 * ** pKd (-log M) 6 pKd (-log M) 6 AMBULATORY ACTIVITY 400 4 300 * 4 * ** 200 2 2 100 H N2 NAN NAN+N2 H N2 NAN NAN+N2 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 TIME (min) GROUP GROUP 5-HT 1A 5-HT 2A/2C 5 FEMALES 700 7 * * 4 * 600 6 * 500 * 3 ** 5 Bmax (pmole/g) Bmax (pmole/g) 400 * * ** ** 4 AMBULATORY ACTIVITY 300 * * 2 3 200 2 1 100 1 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 H N2 NAN NAN+N2 H N2 NAN NAN+N2 TIME (min) GROUP GROUP Fig. 2. Exploratory activity (PND 40-55) and 5-HT receptor characteristics (PND 100) in rats exposed to hypoxia (N2) with NAN-190 (NAN) or ketanserin (K) on PND 2.
태아기 허혈 스트레스와 5-HT
태아기 허혈 스트레스와 5-HT
태아기 허혈 스트레스와 5-HT
태아기 허혈 스트레스와 5-HT Table 1. Concentrations of 5-HT & 5-HIAA in various brain regions of rats (PND 100) which have been experienced transient ischemia on GD 17. Frontal Cx Hippocampus Thalamus HASP Striatum Cbll Brain stem Males Females 5-HT 5-HIAA S-D S-I S-DI I-DI * S-D: Sham vs. Drug (8-OH-DPAT), S-I: Sham vs. Ischemia, S-DI: Sham vs. Drug-ischemia, I-DI: Ischemia vs. Drug-ischemia
뇌기능 표출과정에서 연구의 위치 환경자극 환경자극
기대성과 및 활용방안 1) 행동분석기술, 학습기능 측정기술 확립 뇌관련 연구 및 산업 활성화 기반 제공 2) 뇌기능 표출기전 추구 인공 뇌 개발 기반 제공 3) 인지 및 학습기능 향상기술 추구 학습능력 항진 약물 및 기술 개발 기반 제공 4) 뇌기능 발현에 대한 행동-분자 단계의 종합적 접근 인간행동에 대한 개념 정립