수은의 독성과 건강영향 성균관대학교 의과대학 사회의학교실 정해관

Contents Physicochemical property Toxicokinetics Human toxicity Occupational exposure Accidental, iatrogenic exposure Environmental exposure Safe level of Hg: How high is really high?

Essentiality and toxicity optimal Essential elements + deficient excess Health effect dose Toxic - Toxic metals

Mercury Elemental mercury (Hg0) Inorganic mercury: Hg+, Hg2+, HgNO3 Organic mercury: Methyl mercury, Ethyl mercury, Phenyl mercury Hg0 (R-CH2)2Hg (CH3)2Hg Hg R-CH2Hg CH3Hg HgS

수은의 성상에 따른 대사의 차이 금속수은 무기수은 유기수은 흡수 위장관 ? + ++ ( 섭취한 대부분은 ++ (과량섭취시 ) 대변 으로 배출됨 ) 호흡기 ++ + ++ 피부 - + + 간에서 acetylation, conjugation 체내 대사 후 형태 금속수은 금속/무기수은 Enterohepatic circulation 지방용해율 ++ + ? BBB / 태반 통과 모유 중에서도 검출됨 소변과 대변으로 거의 소변과 대변으로 거의 대부분 배설 소변으로 배설됨 대부분 배설됨 배설됨 혈중 반감기 60 일 40 일 70 일 신장, 중추신경계 체내 축적 ? 신장

Toxicokinetics of inorganic Hg Vapor Vapor, Hg++ Hg ++ ABSORPTION Lung Skin GI-tract Blood Fetus Placenta DISTRIBUTION Liver CNS Kidney Exhaled air Urine Hair Nail Sweat EXCRETION Feces

Toxicokinetics of MeHg ABSORPTION Lung Skin GI-tract MeHg Hg++ Blood CNS Liver DISTRIBUTION Placenta Kidney Hg++ Mainly Hg++ Fetus (CNS) Hair Urine Feces EXCRETION

Toxicokinetics of Hg Ingestion Inhalation Lung GI tract Blood Blood CH3Hg+ Lung GI tract Blood Blood CH3Hg+ + SH-R CH3Hg+ + cystein Hg0 Hg0 Hg++ CH3HgCl RBC Blood-brain barrier Blood-brain barrier Brain Brain Hg0 Hg++ Hg-SH-R CH3Hg-SH-R CH3Hg-cystein CH3HgCl

Toxicity

수은중독의 주요 임상증상(1) 금속 수은증기의 급성 다량 흡입: 금속 수은 만성 노출 호흡기 증상 Cough, dyspnea, burning pain in the chest Pneumonitis-like Chest X-ray Acute respiratory distress, pulmonary edema, pneumonia 신경계 증상 Tremor, emotional lability, headache, polyneuropathy 금속 수은 만성 노출 Intention tremor Mercurial erethism: excitability, memory loss, insomnia, timidity, delirium Minor neurological disability

수은중독의 주요 임상증상(2) 무기수은 경구 섭취 High dose: GI symptoms, acute renal failure, cardiovascular collapse, shock Low dose: GI inflammation, gingivitis, loosening of teeth, BP↑, tachycardia, nephrotic syndrome Skin exposure: exfoliative dermatitis

수은중독의 주요 임상증상(3) 유기수은 섭취 Dimethyl mercury: supertoxic form of Hg GI irritation symptoms Cardiotoxicity: HR variability, BP (Children), CV mortality (adult) Neurotoxicity: lesions in basal ganglia, cortical gray matter and cerebellum Fetal toxicity: derangement of neural migration Cancer incidence (group 2B, IARC, 1993) Genotoxicity Dimethyl mercury: supertoxic form of Hg High transdermal absorption, fatal at very low dose (400 mg), cerebellar degeneration

사람에서의 건강장해 직업성 노출 사고성, 의인성 노출 환경적 노출 고농도 노출 저농도 노출 연구 Minamata Disease (1950’s) Agano River (Niigata, 1960’s) Rural Iraq (1971-1972) 저농도 노출 연구 Faroe islands Seychelles Islands New Zealand

국내 주요 직업성 수은중독 사례 1972 건강진단을 통한 보고 1987 형광등 제조공장에서의 수은중독(홍윤철 등, 1988; 김병성 등, 1988) 1988 온도계 제작소에서의 수은중독 사망(박정일 등, 1988; 박희순 등, 1991) 1988 계량기 제작소에서의 수은중독 2000 반도체 슬러지에서 은 재생하는 폐기물 처리장 근로자 3명에서 수은중독(산업안전보건연구원)

국내 문헌상 주요 수은중독 사례 총 16건 25예 환례의 특성 1980년대 7(15), 1990년대 4(8), 2000년대 2(2) 대한내과학회지 3, 가정의학회지 3, 산업의학회지 1 산업보건 1, 대한피부과학회지 1, 신경정신의학 1 소아과 1, 대한방사선과학회지 1 환례의 특성 연령 9개월 – 55세 M:F=22:3

국내 문헌상 수은중독 사례 No. of reports No. of cases Hg-B (ug/dL) Hg-U (ug/L) Source 한방/민간요법 6 6 19.0-126.3 14.4-208 사고 2 2 - - 직업성 4 16 형광등 제조 3 10 7.2-14.85 34.4-293.7 온도계 제조 1 6 75.7-246 Route of absorption Inhalation 9 20 7.2-28.2 14.4-293.7 Ingestion 3 3 28.7 Skin 1 1 126.3 208 Inoculation 1 1 - - Type of mercury Metallic 9 23 7.2-126.3 14.4-293.7 Inorganic 2 3 28.7 Organic

문헌상의 수은중독 사례: 임상증상 임상증상 중추신경장해: 수지진전, 기억장해, 정서장해, 소뇌실조(이학영 등, 2002) 말초신경장해(위경소 등, 1990) 신기능장해 급성신부전(윤도광 등, 1982; 정우승 등, 1985) 신증후군(권영주 등, 1987) 신기능이상(박정일 등, 1988; 위경소 등, 1990) 피부증상: 소양감, 피부발진, 접촉피부염, 탈락피부염(Kim BH et al., 1981) 위장장해 요통 재생불량성 빈혈 (Kim BH et al., 1981)

Minamata disease

Minamata disease 1950-1960년대 노출원: 치소사의 acetaldehyde 제품 부산물 MeHg 70-150톤 방출 1956년 최초 보고 최초 보고례 628명 중 신경정신장해 59% 78명 사망 Hg-H 50-700 ug/g 선천성 미나마타병: 모체의 증상이 없거나 가벼운 경우에도 심한 장해 신경발달 장해 Hg-H 10-100 ug/g

MeHg poisoning in rural Iraq Winter, 1971-1972 Wheat seed intended for crop planting, treated with MeHg as fungicide, was distributed free in rural areas. Some seeds were consumed as flour, baked into bread. Consequences 50,000 people exposed 459 died 6,530 hospitalized

MeHg poisoning in rural Iraq Demonstrated the susceptibility of fetus to in utero exposure to MeHg 10 ppm Hg in maternal hair was threshold of fetal toxicity  Basis for the current RfD by US EPA

Maternal Hg-hair vs children’s neurologic development Cox et al., 1995

Low-dose chronic exposure Long-term birth cohort studies On population with High MeHg intake from seafood diet Minimum confounding factors

Faroe Islands Denmark

Faroe Islands study 주요 수은 섭취원: 거두고래(Pilot whale: 2 mg/Kg) 대상자: 출생코호트 1차 917명(1986-1987) 2차 182명(1994) 추적관찰: 7(14)세에 신경행동검사 Biomarker: Hg-C, Hg-hair (mother) 건강장햬 언어, 행동 및 기억영역 장해 혈압조절 장해 Hg-C 2배 높을 경우 최고 2개월 수준의 신경발달장애 초래

Faroe Islands study Grandjean et al., 2000

Seychelles

Seychelles Islands study 생선 주식(주민 85% 이상 매일 생선 섭취) 779 mother-infant pairs 추적기간: 9년 Biomarker: Hg-H 신경행동검사에서 모체 두발 수은과 연관하여 유의한 신경발달 이상소견을 관찰할 수 없었음

New Zealand study 모체 THg-H 6 ppm 이상에서 출생아의 신경발육장애 237 children 추적기간: 6년 모체 THg-H 6 ppm 이상에서 출생아의 신경발육장애

Threshold level of toxicity Study site Exposure No End point Estimation type Hg-H (ppm) Iraq in utero postpartum short-term 84 All developmental NOAEL 13 Iraq in utero short-term 81 All developmental NOAEL 7-10 Iraq in utero short-term 81 Delayed walking LOAEL 14 Iraq in utero short-term 81 Delayed walking Threshold estimate 7.3 Iraq in utero short-term 81 Delayed walking Threshold estimate 9 New Zealand in utero long-term 237 IQ test (WISC-R, TOLD) Threshold 5-15 Canada (Cree population) in utero long-term 247 Deep tendon reflex LOAEL 2-15 Amazon adult long-term 29 Visual discrimination LOAEL 20 Niigata (women) adult long-term 430 Minamata disease Threshold 25 Irqa, Cree, NZ in utero short-term long-term Multiple effects LOAEL 10-20 Seychelles in utero long-term 217 Preschool language scale (auditory comprehension) LOAEL 12-36 Seychelles in utero long-term 736 BSID NOAEL 12-26.7 Seychelles in utero long-term 736 Activity level, boys LOAEL 12-26.7 Faroes in utero long-term 917 Neuropsychological tests LOAEL <10 US EPA, 1997

Susceptible populations 태아: 신경발육장애 신생아 고령자 성별: 여성? 미나마타병: 발생 1.2:1, 사망 1.8:1 아연, glutathione, 항산화제 부족 자가면역성 사구체신염 취약자 말단통증(acrodynia) 취약자

Biomarkers of Hg BTHg: exposure to OHg (BMHg)  Fish and shellfish consumption 87%: 생선제품 소비와 관련되어 있음 65%는 참치캔으로 인함(MacIntosh et al., 1996) IHg: Multiple sources Amalgam, folk medicine, cosmetic preparations, accidental, deliberate spills, occupational exposure

NHANES 1999-2000 Mahaffey et al., 2003

한국과 미국의 국민영양조사 결과 비교 * *Women: Mahaffey et al., 2003 국립환경과학원, 2006

주요 어류의 수은함량 Mahaffey et al., 2003

한국 연안 수중 포유류 고기의 수은 함량 기간: 2003.12.-2004.12. 표본채취: 부산, 울산, 포항 일대 고래고기 시장 및 식당 수은 분석: Tetsuya Endo (홋카이도 의과대학) 분석 결과 표본수 113 Mean Hg: 3.51 ppm (max 155.6 ppm) < 0.5 ppm 49 (43%) 0.5-0.9 ppm 26 (23%) 1.0-1.9 ppm 19 (17%) >= 2.0 ppm 19 (17%)

Comparison of MeHg standards

결론 및 제언 수은 혈중 농도가 상대적으로 높은 이유에 대한 분석 생선에 대한 대책 고래잡이/고래 취식 민간요법, 전통요법 현재 자료의 정밀 분석: 영양, 행동 자료와 연계분석  주요 노출경로에 대한 평가 생선에 대한 대책 고래잡이/고래 취식 민간요법, 전통요법 지속적인 추적 평가: 국민건강영양조사 건강영향에 대한 장기간 추적연구가 필요 보다 잘 설계된 역학적 연구: cohort 연구 노출수준 평가와 건강영향 평가 병행

고맙습니다