2015. 08 완제의약품 제조 및 품질관리기준 GMP 가이던스 Cleaning Validation 2015. 08 완제의약품 제조 및 품질관리기준 GMP 가이던스

Cleaning Validation 기준 기계ㆍ설비 등의 잔류물(전 작업 의약품, 세척제 등)이 적절하게 세척되었는지를 검증하고 문서화하는 밸리데이션으로서 품목별로 실시하여야 한다.

Cleaning Validation 가. 세척 절차의 효과성을 확인하기 위하여 세척 밸리데이션을 수행하여야 한다. 제품 잔류물, 세척제 및 미생물 오염의 전이(carry-over) 한계기준에 대한 설정 근거는 관련된 물질에 논리적으로 기반 을 두고 있어야 한다. 한계기준은 달성 가능하고 입증할 수 있어야 한다.

Cleaning Validation 나. 잔류물 또는 오염물질을 검출할 수 있을 정도의 민감도를 지닌 검증된 시험방법 을 사용하여야 한다. 각 시험방법에 대한 검출 한계기준은 설정된 허용 수준 의 잔류물 또는 오염물질을 검출하기에 충분히 민감하여야 한다.

Cleaning Validation 다. 일반적으로는 제품과 접촉하는 설비의 표면에 대한 세척 절차에 대해서만 검증 할 필요가 있다. 접촉하지 않는 부분도 고려하여야 한다. 사용과 세척 간의 간격 및 세척과 재사용 간의 간격은 검증되어야 한다. 세척 간격과 방법을 결정하여야 한다.

Cleaning Validation 라. 유사한 제품 및 공정에 대한 세척 절차 의 경우 유사 제품 및 공정의 대표 범위 를 선정하는 것을 허용할 수 있다. 중요 한 사항을 고려하여 “최악조건” 접근법 을 사용한 단일 밸리데이션 시험을 수행 할 수 있다.

Cleaning Validation 마. 일반적으로 세척 방법이 검증되었음을 증명하기 위하여 세척 절차를 연속 제조 한 3개 제조단위에 대해 수행하고 성공 하였음을 보여야 한다. 바. “깨끗할 때까지 시험 실시”는 세척 밸리 데이션의 대체방법으로 적절하지 않다.

Cleaning Validation 사. 제거대상 성분이 독성이 있거나 위해 한 경우, 예외적으로 그 성분의 물리화학적 특성을 보유한 모의 제품을 대신 사용 할 수 있다.

Cleaning Validation 아. 기계·설비 등에 잔류물(전 작업 의약품, 세척제 등)이 적절하게 세척되었는지 를 품목별로 검증하여야 한다. 다만 합리적인 근거를 바탕으로기계·설비 별 최악조건에 해당하는 제품을 선정하여 세척 밸리데이션을 실시하는 매트릭스 접근법을 활용할 수 있다. 이전에 확립된 밸리데이션 검토 요인에 영향을 주는 변화 가 있다면 재밸리데이션이 요구된다.

Cleaning Validation 자. 세척제는 유기용매, 세제, 기타 화학 약품과 같은 목표 물질을 제거하는 물질이다. 승인된 세척제만을 사용할 책임이 있으며 세척제의 변경이 요구 되는 경우 변경 관리 시스템에 의해 변경하여야 한다.

Cleaning Validation 차. 검체채취 방법 검체채취에는 불용성 및 용해성 잔류물 모두를 검출하기 위하여 스왑법(swabbing), 린스법(rinsing) 또는 대체방법(예: 직접 추출) 이 적절하게 포함되어야 한다. 사용하는 검체 채취 방법은 세척 후 설비 표면에 남아 있는 잔류물의 수준을 정량적으로 측정할 수 있어 야 한다.

Cleaning Validation 차. 검체채취 방법(계속) 1) 주성분과 세척제 : 가장 일반적인 검체채취 방법은 설비 표면을 직접 채취 하는 방법(스왑 방법)이다. 다른 방법은 헹굼(린스)액을 사용하는 방법 (간접 검체채취 방법)이다. 가) 직접 검체채취(스왑 방법) : 직접 표면 채취 방법은 검체 채취가 가능한 경우 선호되는 방법이다. 스왑 방법은 설비나 설비 표면에서 물리적으로 검체 채취하기 위하여 용매에 충분히 적셔진 스왑을 사용한다. 스왑을 액체 매질(일반적으로 대상물질의 잔류물 흡수가 용이한 것이 좋은 용매)로 처리한 후, 잔류물을 채취하기 위하여 미리 결정된 면적을 일정한 스왑 방법에 따라 수작업으로 실시한다. 설비·설계 구조 및 공정 제약조건(예, 호스의 내부표면, 이송 파이프, 독성 물질을 취급하거나 작은 포트가 구비된 반응기 탱크 같은 작고 복잡한 설비) 때문에 제품 접촉 표면에 쉽게 접근할 수 없는 경우에는 스왑 방법을 적용하기 어려울 수 있다. 그림. Swabbing methods

Cleaning Validation 차. 검체채취 방법(계속) 나) 간접 검체채취 : 간접 검체채취 기술은 일반적으로 "린스 샘플링" 방법으로 알려져 있다. 알고 있는 양의 용매를 해당 지역에 통과시켜 회수된 용액을 분석하는 것이다. 이것은 목표 물질이 린스액에 즉시 용해된다고 가정한다. 다) 기타 용해성 및 불용성 잔류물의 검출을 위한 적절한 방법(예, 직접용출) 등

Cleaning Validation 차. 검체채취 방법(계속) 2) 검체채취 위치 : 검체채취 위치는 세척되기 어려운 위치를 선정하여야 한다. 3) 검체채취 문서 : 다음은 검체채취 문서에 포함되는 항목들이다. 가) 마지막으로 설비가 사용된 날짜 및 시간 나) 세척일 및 시간 다) 세척 작업원 라) 세척 및 건조 후 육안검사 마) 검체채취 날짜 및 시간 바) 검체채취자 사) 검체채취 용매(종류 및 양) 등

Cleaning Validation 차. 검체채취 방법(계속) 4) 허용 기준 가) 제조업소는 각 제조시설에 적용된 세척 과정의 잔류량을 허용수준으로 유지시키고 있음을 입증하여야 한다. 그 설정된 한도 값은 과학적 방법에 근거하여 계산되어야 한다. 나) 주성분 및 세척제의 허용 기준은 합리적인 과학적 근거를 바탕으로 이러한 방법 이외의 다른 방법으로도 설정될 수 있다. 5) 분석 방법론 목표 물질의 허용 기준이 설정되면, 각각의 스왑이나 헹굼(린스) 샘플에 있어 목표 물질의 잔류량을 시험하기 위한 분석방법은 허용 기준에 부합 되도록 개발되거나 선택되어야 한다. 시험방법들의 정확성, 정량의 한계, 직선성, 그리고 정밀성 등은 수립되고 문서화되어야 한다. 이들 조건들은 제품과 세척제의 미량 잔류물을 측정하는데 사용되는 시험방법 밸리데이션 이 적용된다. 또한 회수율 시험이 실시되어야 한다.

Cleaning Validation 카. 세척 밸리데이션의 문서 작업 1)세척 밸리데이션 실시계획서 : 세척 밸리데이션의 목적은 사용된 세척물질, 세척방법, 사용된 설비의 신뢰성, 그리고 절차를 실행 하는 작업원들의 교육이 미리 설정된 제품, 세척제, 그리고 미생물 잔류량을 일관되게 얻는데 효과적이고 재현성이 있으며 적절 하다는 증거를 제공하는 것이다. 제품과 직접 접촉하는 각각의 설 비는 최소한 3번의 연속적인 시도가 성공적으로 완료되어야 한다. 모든 실시계획서는 실시에 앞서,검토· 승인되어야 한다. 실시계획서의 주요내용은 승인 페이지, 목차, 목적, 적용 범위, 설비나 시스템의 설명 또는 흐름도, 배경, 책임, 설비세척 모니터링, 검체채취 및 시험, 필요 문서, 허용 기준 등이 있다.

Cleaning Validation 카. 세척 밸리데이션의 문서 작업(계속) 2) 세척 밸리데이션보고서 : 세척방법 밸리데이션 최종 보고서는 표지 또는 승인 페이지, 목차, 요약서, 결과의 제시 및 고찰, 이상 및 문제 조사의 요약, 결론, 권장 사항, 첨부 문서 등을 포함 한다. 최초 실시계획서와 교정본은 첨부되어야 한다. 보고서의 결과와 고찰 사항은 기본적으로 계획서에 제시된 모니터링 및 시험 결과에 따라야 하며, 밸리데이션 결과, 허용 기준, 목표결과, 그리고 적·부 의견은 쉽게 비교될 수 있어야 한다. 이러한 결과들은 첨부 문서로 제시한 기초 자료와 서로 참조되고 설명 될 수 있어야 한다.

Cleaning Validation 타. 변경관리/재밸리데이션 이미 확립된 밸리데이션의 검토 요인에 영향을 미치 는 변화가 있으면 재밸리데이션을 실시하여야 한다. 1) 세척 절차의 변경 2) 원료약품의 변경 3) 제품의 조성 및 공정 또는 각각의 변경 4) 새 제품들 5) 세척제들의 조성 변경 6) 새 세척제들 7) 설비의 변경