The Current State of Peptide Drug Discovery: Back to the Future The Current State of Peptide Drug Discovery: Back to the Future? (Part 2) 2018.11.08 Ki Seon Baek

Contents 4. NEW ENABLING SYNTHETIC METHODS 5. MEDICINAL CHEMISTRY OPTIMIZATION OF PEPTIDES 6. PEPTIDE CONJUGATES 7. PEPTIDE FORMULATION AND DELIVERY

NEW ENABLING SYNTHETIC METHODS <펩타이드 합성법> ① SPPS (Solid-Phase Peptide Synthesis) • 1984년 노벨상 수상자 Robert Bruce Merrifield가 개발 • 쉽게 자동화되어 펩타이드 합성기라는 형태로 시판 및 펩타이드제조법의 주류가 됨 • 축합제나 보호아미노산등의 시약을 과당량 (2.0eq.) 사용하는 것 때문에 비싼 단점. • 반응기 내에서 일괄 사이즈로 생산하기 때문에 대량생산이 어려움.

NEW ENABLING SYNTHETIC METHODS <펩타이드 합성법> ② LPPS (Liquid-Phase Peptide Synthesis) • 고전적인 방법 • 공정마다 반응조건 최적화 가능 • 대량생산 용이, GMP 제조에 적당 • 5mer 이상의 펩타이드 제조 시 생성물을 결정화하기 어려움 → 각 공정 고체 분리 어렵기 때문에 정제 또한 어려움. • 아직까지 상업적으로 대량 생산을 위해 이용 중.

NEW ENABLING SYNTHETIC METHODS • 펩타이드 합성은 Alpha Amino Group을 보호하기 위하여 Fmoc 와 t-Boc를 기반으로 이루어짐. • 자연계에 있는 펩타이드와 달리 화학적 합성에 의한 펩타이드는 C Terminal → N Terminal 로 이루어짐. • 첫번째 아미노산은 carboxylic acid 말단과 함께 링커에 공유 결합 • SPPS의 일반적인 원칙은 반복적인 Deprotection-Wash-Coupling-Wash

NEW ENABLING SYNTHETIC METHODS • 슈도프롤린은 Serine, Threonine, Cysteine으로 고리화된 Dipeptide로, NH Backbone을 마스킹하고 전체 구조 를 변경하면서 β-sheet formation을 불안정하게 하는데 큰 효과를 보임. • 펩타이드의 가용성을 개선시키고, 응집을 막거나 또는 감소 시키며, 결과적으로 수율과 순도를 향상시킴. * β -sheet formation : 인접한 사슬에 있는 peptide 결합들 사이의 수소결합에 의해 유지되는 매우 경직된 구조, 많은 단백질 중심부에 광범위하게 존재. Ex) fibroin, 면역 글로블린

NEW ENABLING SYNTHETIC METHODS • Isoacyl dipeptides, Ser와 Thr 잔기의 에스테르는 합성에 유사한 효과를 나타냄. • TFA 절단 후 추가적인 재배치 단계가 필요한 단점 • 일부 Dipeptide는 상업적으로 이용 가능.

NEW ENABLING SYNTHETIC METHODS • Native chemical ligation (NCL) : 가장 널리 사용되고 성공적인 단편 결합 접근법 • 합성 펩타이드에서 단백질에 이르기까지 합성적으로 접근 가능한 생물학적 공간을 확장하는데 필수적 • 최근에는 300 개 이상의 잔기가 있는 단일 폴리 펩타이드 체인의 화학 합성이 정점에 달함. • C-말단에서 thioester의 빠르고 가역적인 교환을 이용하여 인접한 아민과 함께 매우 선택적인 proximity-directed amidation 유도. • 단백질에서 비교적 흔하지 않은 cysteine 에서의 ligation 을 위해 개발된 이후에는 제거 가능한 thiol auxiliaries (N-alkyl glycines) 와 Cysteine을 Alanine으로 전환시키는 mild desulfurization 조건을 사용하여 가능한 연결 부위를 확장.

NEW ENABLING SYNTHETIC METHODS • C-Terminal hydrazides는 쉽게 합성되고 매우 안정하지만 선택적이고 mildly nitrosated되어 반응성 acyl azides 를 형성 할 수 있으며, 이는 적절한 thiol 로 빠르게 thioester로 전환. • 이렇게 광범위하게 사용되는 접근법은 각각의 새로운 ligation 제품은 활성화 및 Coupling을 위해 C-terminal hydrazide을 갖는 반복적인 fragment condensation 전략에서 간단한 적용으로 장점을 갖음.

NEW ENABLING SYNTHETIC METHODS • Dawson의 2 세대 N-acyl urea 접근법은 bis-aniline linker 에서 peptide fragment를 합성. • Cleavage 직전의 urea 로의 전환은 thiol 에 의해서 displacement 을 위한 reactive acyl leaving group 을 를 다시 생 성.

NEW ENABLING SYNTHETIC METHODS • 이후 개발된 전략은 β-thio-amine의 reversible acyl transfer 를 이용. • Specific linker를 사용하는 SPPS에 의해 준비되는 Melnyk의 bis(2-sulfanylethyl)amides (SEA),는 아민의 protonation 에 의해 낮은 pH에서 thioester 방향으로 향할 수 있는 평형을 이루기 위해 환원에 의해 활성화 됨. • 추가되어진 thiol 을 차단하면 안정한 thioester ligation partner가 됨.

NEW ENABLING SYNTHETIC METHODS • 마지막으로, 재조합 단백질의 C- 말단에서의 연결은 intein sequence 로의 융합에 의해 가능해짐. • 적절한 Tag를 사용하여 정제 한 후, intein은 thiol 시약을 첨가하여 C-terminal thioester 제공함으로써 cleaved 될 수 있다.

NEW ENABLING SYNTHETIC METHODS • C-말단을 초기에 활성화시키는 방법은 종종 salicylaldehyde ester의 합성에도 적용 가능하며, 이는 oxazolidine 중간체의 선택적이고 가역적인 형성에 의해 유용한 serine/threonine 결합을 가능하게 함. • 이것들은 acyl shift와 hydrolysis 를 거쳐 결합을 수행.

NEW ENABLING SYNTHETIC METHODS • 화학적 결합의 한 가지 대안방법은 orthogonal 하고 완전히 선택적인 coupling reaction을 밝힘으로써 fragment condensation 접근법의 가능성을 확장. • Bode의 ketoacid-hydroxylamine (KAHA) ligation 은 각각 C- , N-말단에서 이러한 기능을 활용하고, 신속하게 원하는 제품을 얻기 위해 rearrange되는 depsipeptide 와 결합. • 주된 한계는 현재 homoserine 잔기를 최종 생성물에 혼입시키는 hydroxylamine 파트너로서의 oxaproline 의 바람직한 용도 • serine site ligations 대한 oxazetidine analogue 가 최근에 증명되었음.

NEW ENABLING SYNTHETIC METHODS • 현재까지 가장 인상적인 enzymatic 접근법은 the peptiligase 계열이며, 펩타이드 및 protein ligation 분야에서 거의 완벽한 특성을 나타냄. • Tam은 최근에 NCL 접근법과 유사하지만 광범위한 nonthiol N-terminal partners를 받아들이는 ligation site 에서 a thioester motif 를 사용하는 비가역적인 대안을 제안했다. • Sortase 는 긴 인식 서열을 갖고 pentapeptide인 LPXTG를 변형 된 단백질의 부가적인 태그로 남기는데 상대적으로 느리고, 매우 가역적 인 반응 때문에 재조합 단백질의 기능적 태깅에 주로 이용. • Butelase 1 (by Tam)은 광범위한 기질 범위, 간단한 인식 모티프 및 빠른 반응 속도를 나타내 일반적으로 몇 분 안에 cyclization 반응을 완료 할 수 있음.

NEW PARADIGMS IN PEPTIDE PHARMACOLOGY • 많은 GPCR의 천연 ligand로서 펩타이드는 이들 수용체에 의한 복잡한 시그널링 과정을 특성화하고 윤곽을 그리기 위해 많은 연구가 진행되었음. • GPCR의 상호 작용하는 모든 partner는 그 구조에 영향을 미칠 수 있어 다른 partner와의 결합에 영향 가능성. • 이러한 파트너는 세포 외 orthosteric ligand peptides 뿐만 아니라 다른 membrane receptors 및 다양한 세포 내 신호 전달 protein을 포함. • GPCR에 대한 ligand 의 결합 모드가 이들 세포 내 단백질의 recruitment 또는 활성화 패턴을 변경하는 경우, 결과로 발생하는 차별화 signaling 을 기능적 선택성 또는 bias 라 칭함. • 신약 개발 과학자들은 새로운 접근법과 분석법을 지속적으로 연구 중에 있음.

NEW PARADIGMS IN PEPTIDE PHARMACOLOGY • octapeptide 1 (TRV120027, by Trevena)은 angiotensin II type 1 receptor (AT1R)의 기능적으로 선택적 ligand 로 서 개발. • 시판되는 AT1R 길항제는 natural ligand angiotensin II (주로 고혈압)의 부작용을 차단하는 데 사용되지만 심 장 기능을 향상시키는 ionotropic effects 를 방지하는 것으로 생각되어짐. • AT1R 신호 경로의 해독은 혈관 수축성, 고혈압 약리학이 G-protein의 활성화에 기인하는 반면, ionotropic effects 는 β-arrestin 신호에 의해 매개되어짐. • 유익한 profile을 얻으려면 1(TRV120027)은 G-protein 을 억제하고 AT1R에서 β-arrestin 신호를 자극해야 함. * G-protein : 구아닌 뉴클레오티드-결합 단백질로 알려져있는데, 세포 바깥으로부터 발생된 화학적 신호를 내부로 전달하는 분자적 스위치 역할. 새포 내부에 위치한 G-protein은 GPCR을 활성화 시킴.

NEW PARADIGMS IN PEPTIDE PHARMACOLOGY • Duke University Medical Center에서 개발 된 부갑상선 호르몬 (PTH) 유사체 PTH-βarr는 β-arrestin 신호 전달 경로의 기능적인 selective agonist이며 동물 모델에서 뼈 형성을 촉진하는 것으로 입증.

NEW PARADIGMS IN PEPTIDE PHARMACOLOGY • Rapastinel은 (Developed by Allergan) N-methyl-Daspartate (NMDA) receptor 의 allosteric 조절 부위에 결합하고 기능적으로 약한 partial agonist 로 작용. • 이 receptor 의 조절은 중추 신경계의 다양한 효과를 만들어 내고 ketamine과 PCP 같은 antagonist는 치료 영역 이 좁고 다양한 위험한 정신 이상 부작용이 있지만 강력한 항우울제 활성을 나타낼 수 있음. → NMDA antagonist 의 대표 약물 : Namenda , NMDA 조절이 우울증에 새로운 치료 메커니즘으로 부상. • Rapastinel의 약한 partial agonism 은 원하는 항우울제 (인지 기능 향상) 반응 만 생성하는 것으로 나타났으며, 이 약물은 최근 치료 저항성 주요 우울 장애에 대한 임상 3 상 진행중.

NEW PARADIGMS IN PEPTIDE PHARMACOLOGY • Tufts Medical Center에서 개발 된 Pepducins은 세포 내 GPCR/G-protein interface 를 표적으로 하는 lipidated peptides 이며 관련 신호 경로를 활성화하거나 차단 가능. • Pepducin 2는 Gα-protein 에 결합하는 PAR1 receptor loop 를 직접적으로 mimic 하도록 설계되어 기능적으로 선택적 인 PAR1 억제를 야기함. • PAR 수용체에 대한 트롬빈의 결합을 고전적으로 antagonizing 하지 않고, 출혈 또는 응고를 방해하지 않으 면서 혈소판 활성화 및 동맥 혈전증을 예방하는 것으로 입증. • 급성 관상 동맥 증후군 (ACS) 환자와 경피적 관상 동맥 중재술 (PCI)을 위한 임상 개발 단계에 있으며 임상 2상 계획 중.

MEDICINAL CHEMISTRY OPTIMIZATION OF PEPTIDES <Hit or lead peptide alongside selected examples of successful applications> ① Identification of the Minimum Active Sequence. (활성 순서의 식별) • 원하는 생물학적 특성에 중요한 핵심 서열을 확인하기 위해서 lead peptide 는 C- , N-termini 로부터 아미노산을 반복적으로 제거함으로써 절단됨. ② Positional Scanning to Determine Critical Residues. (중요한 Residue를 결정하기 위한 위치 스캐닝) • L-Ala 스캔으로 이루어지며 각 side chain을 유사한 구조 profile을 유지 • biological activity 에 대한 중요성을 결정 • 다양한 물리적 속성 (즉, 소수성, 염기성, 산성)을 갖는 아미노산 세트를 사용하여 위치 스캐닝을 가능하게 함.

MEDICINAL CHEMISTRY OPTIMIZATION OF PEPTIDES <Hit or lead peptide alongside selected examples of successful applications> ③ Termini 에서 Degradation 으로 부터의 protection • Binding interactions 에 수용 가능한 경우, C- , N-말단의 변형은 일반적으로 carboxy- 및 aminopeptidase의 분해 활성을 사전에 방지하기 위해 수행. • 가장 간단한 아날로그 인 C-말단 primary amide 와 N-말단 acetylation이 잘 working. • 용인되지 않을 경우, unnatural analogues 에 대한 이들 잔기의 specific optimization 가 필요할 수 도 있음. ④ Proteolysis Sites Identification . • PK 실험, 안정성 분석 및 metabolite detection과 함께 SAR의 초기 연구는 염기 서열 내에서 단백질 분해적으로 불안정한 amide bond를 식별 가능해야 함.

MEDICINAL CHEMISTRY OPTIMIZATION OF PEPTIDES <Hit or lead peptide alongside selected examples of successful applications> ⑤ Backbone Modification 에 의한 단백질 분해 안정화. • 활성 유지와 함께 proteolytic 안정화는 peptide 천연 제품 및 screening hits 의 최적화에 대한 주요 과제 중 하나. • 불안정한 amide bond의 변형에 이용 가능한 많은 전략이 있지만, 원하는 구조 및 결합 친화도를 유지하는 것은 매우 어려울 수 있음.

MEDICINAL CHEMISTRY OPTIMIZATION OF PEPTIDES • Peptide backbones 을 unnatural ligand 단위로 부분적으로 또는 완전히 대체하는 peptidomimetic 접근법이 개 발되었지만 펩타이드 의약 화학 최적화 프로그램의 일부로 시도되는 경우는 거의 없음. • 펩타이드 화합물의 혈장 반감기를 극대화하는 것은 매우 일반적인 최적화 목표이지만, 심각할 경우에는 불 필요 할 수도 있음. • 짧은 반감기는 신속한 clearance가 좁은 therapeutic window 내에서 약물의 레벨보다 안전한 적정을 허용할 떄 최적일 수 있음. • selepressin : Developed by Ferring septic shock의 혈관 확장 성 저혈압 치료를 위해 현재 임상 개발 중.

MEDICINAL CHEMISTRY OPTIMIZATION OF PEPTIDES <Hit or lead peptide alongside selected examples of successful applications> ⑥ Side Chain Modification을 통한 최적화. • positional scanning 의 결과는 일반적으로 펩타이드의 affinity 및 selectivity을 향상시키는 주요 binding residue의 modification에 충분한 데이터를 제공. • 각 천연 아미노산은 효과적으로 이 단계에서 종종 대체 될 수 있는 일반적으로 사용 가능한 analogue를 갖고 있음. • non-natural side chains 는 종종 protease 내성을 유도.

MEDICINAL CHEMISTRY OPTIMIZATION OF PEPTIDES <Hit or lead peptide alongside selected examples of successful applications> ⑦ Cyclization. • 분자에 대한 구조 유연성을 제한하여 표적에 결합하는데 필요한 방향을 선호하도록 함. • 결합의 entropic penalty 를 감소시키고 affinity 및 selectivity 을 향상시킬 수 있는 의약 화학의 핵심. • 펩타이드의 경우, cyclization은 종종 protease가 backbone amides 대한 접근을 방지 • 이들 효소는 선형, 확장된 형태로 기질에 결합 • 대부분의 natural peptides, screening hits 는 하나 또는 그 이상의 disulfide bridge를 포함하며,이 연결은 안정성을 위해 더욱 최적화 될 수 있음. ⑧ Solubility. • 원하는 약제 프로파일을 달성하기위한 Solubility 및 gelling properties 특성의 결정

PEPTIDE CONJUGATES • 다른 활성 분자에 conjugated 된 약리학적 활성 peptide • Pharmacokinetic properties 을 변형시키기 위해 conjugate된 peptide • A peptide used as a targeting agent for an active molecule 활성 분자의 targeting agent로 사용되는 peptide • 활성 분자를 trans-membrane delivery agent로서 사용되는 peptide

PEPTIDE CONJUGATES • 말단 비대증에서 성장 호르몬 (GH) 방출을 억제하는 데 somatostatin analogue인 lanreotide에 대한 소분자 펩 타이드 접합체의 사용을 연구. (By Ipsen) • 1차 치료법으로 somatostatin과 dopamine agonists를 모두 지원하며, chimeric dual-agonist 3 (BIM-23A760)은 단일 polypharmacological agent로 개발. • 구조적으로, thio ether linked ergoline-based small-molecule dopamine agonist, • Capping된 아민을 갖는 N-terminal lysine을 갖는 cyclic peptide. • 이 계열의 접합체는 somatostatin receptors-2 및 -5 및 dopamine receptor D2 에 대한 높은 affinity를 유지하였 고, ex vivo에서 강력한 GH 억제를 입증. • 그러나, Ipsen의 예비 IIb 데이터 (3 단계)는 말단 비대증 환자에서 약한 somatostatinergic activity만을 발견, 프로그램은 중단됨.

PEPTIDE CONJUGATES • Zoptarelin doxorubicin (Aeterna Zentaris) : luteinizing hormone-releasing hormone (LHRH) 유사체에 독소루비신을 결합. • 자궁내막암에 대한 제 3 상 임상시험 중.

PEPTIDE CONJUGATES • 90Y-edotreotide (Molecular Insight) : Octreotide를 (somatostatin analogue) 방사선 동위원소 yttrium-90 으로 치환 • Peptide receptor radionuclide therapy (펩타이드 수용체 방사선핵종 치료, PPRT) : 방사성 동위원소 사용, 주로 진단용 의약품으로 사용 • 다양한 somatostatin-receptor 양성 종양에서 1 상 임상 시험이 진행 중.

PREDICTING AND PREVENTING IMMUNOGENICITY • 펩타이드 약물의 발견은 점점 더 작은 단백질로 옮겨가면서 , canonically immunogenic인 분자 공간으로 이동함에 따라, 이것은 후보 물질의 전임상에 대한 중요한 기준이 됨. • Immunization process 의 복잡성과 다양성은 이 검토의 범위를 벗어나며, 중요한 구조적 요소를 기술하려는 시도는 nonimmunogenic peptides 와 protein의 설계에 일반적으로 적용 가능한 지침을 제공하지 못함. • 실제로 많은 언쟁이 있었음.

PREDICTING AND PREVENTING IMMUNOGENICITY • Roche와 Ipsen의 GLP-1 taspoglutide는 거의 절반의 환자에서 항체 반응으로 3 단계에서 실패, • GLP-1 유사체와 거의 전체 구조를 공유함으로써 immunogenicity의 명백한 임의성을 예증. • 반대로, 경미한 항체 반응은 GLP-1 homologue 인 exenatide가 시장 성공을 달성하는 것을 막지 못함. ② 자가 유래 치료법 (self-derived therapeutics ) 이 중심 면역 관용으로 인해 반드시 배제되는 것은 아님. • Novo Nordisk의 성공적인 Liraglutide 및 Semaglutide 개발은 immunogenicity 을 피하기 위해 가능한 GLP-1과 유사한 설계 기준을 유지. • GLP-1 펩타이드 영역을 형성. • 이 전략이 직면하는 중요한 위험 요소는 natural ligand 와 교차 반응하는 antidrug antibodies가 잠재적으로 질환을 악화 시키거나 심각한 부작용을 일으킬 수 있음. • 앞으로 저비용의 예측 가능한 in vivo 모델의 개발이 연구의 초점이 될 것. (ex. 인간 면역 모델 마우스)

PEPTIDE FORMULATION AND DELIVERY <약물전달시스템> • 약물의 표적 부위에 약물이 선택적으로 결합하여 약효를 발현하게 하거나, 생체 내에서 약물을 제어함에 따라 약물의 부작용을 최소화하고 동시에 약효를 극대화 시킬 수 있는 기술 → 약물에 대한 환자 순응도를 높일 수 있는 장점 • 펩타이드 약물에도 적용 → 대사질환, 면역 강화, 빈혈, 혈전 용해, 호르몬계 질병치료 등

PEPTIDE FORMULATION AND DELIVERY • 투여경로에 따라서 ① 주사 - 펩타이드 약물의 안정성을 확보한 제형의 경우, 가장 쉽게 투여할 수 있는 방법은 직접 몸 안에 약물을 주입 - 신속한 약효를 기대할 수 있지만 짧은 약효지속시간으로 인하여 자주 주사를 해야 하는 불편함. - Lupron Depot (Leuprolide Acetate, Developed by Dakeda, Abbot) : 1회 근육 주사로 1~3개월 동안 서서히 약물이 방출되어 약효를 지속시킬 수 있도록 설계

PEPTIDE FORMULATION AND DELIVERY • 투여경로에 따라서 ② 경구 - 펩타이드 약물을 경구로 투여할 경우, 친수성이며 고분자량인 펩타이드 약물의 세포막 투과가 장벽이 될 수 있으며, 위장관에 존재하는 단백질 분해효소에 의한 펩타이드의 분해 및 응집성 같은 화학적 불안정성으로 인하여 생체이용율은 매우 낮게 됨. - 따라서 펩타이드 약물의 경구 투여의 최대 장벽은 낮은 생체이용율이며 이를 개선해야 함. ③ 점막투과 - 점막에는 혈관이 많아 흡수율이 높고 투약의 용이.

PEPTIDE FORMULATION AND DELIVERY • 투여경로에 따라서 ④ 폐 전달 - 폐는 표면적이 매우 넓고 심장으로부터 오는 모든 혈액이 폐를 통과하므로 흡수된 약물은 즉시 전신 순환되어 빠른 약효를 나타낼 수 있기 때문에 펩타이드 약물의 흡수 경로로 매우 각광. - 흡입된 약물은 순간적으로 폐세포 전체에 노출되기 때문에 흡수가 매우 빠르고, 위장관의 흡수 표면적도 매우 넓지만 짧은 시간에 전체 표면에 노출되지는 않기 때문에 상대적으로 세포에 의한 약물 대사율이 적음.

PEPTIDE FORMULATION AND DELIVERY • 투여경로에 따라서 ⑤ 피부투과 - 피부 각질층은 펩타이드 같은 거대분자를 투과시키지 않고 투과된다 하더라도 피부세포에 존재하는 단백질 분해효소로 인하여 약물이 대사작용을 받음. - 그렇기 때문에, 피부를 통한 펩타이드 약물의 흡수연구는 단백질 분해효소를 억제하는 것과 피부투과를 높일 수 있는 방법에 초점이 맞추어짐.

PEPTIDE FORMULATION AND DELIVERY • 기술적 특성에 따라서 ① 미립구/나노입자 - 약물을 효율적으로 전달 가능, 많은 펩타이드 약물이 시판되는 방법 중 하나. - 루프롤라이드, 옥트레오타이드, hGH 등의 약물에 적용 - 1회 투여로 일주일 내지 수개월 약효 지속 설계 ② liposome - 세포막과 가장 유사한 형태의 단층 혹은 다층의 지질-이중막으로 된 구조물 - 이중 지질막으로 이뤄진 세포간극을 통해 또는 직접 세포를 관통하여 친수성물질과 유용성물질을 침투 시키는 강력한 성능

PEPTIDE FORMULATION AND DELIVERY • 기술적 특성에 따라서 ③ 마이크로니들 - 마이크로니들을 이용하여 피부의 신경을 건드리지 않는 150 μm 길이의 통로를 만들어주어 약물을 투여하는 방식. - 약물의 인체투여에 있어서 기존의 통증을 유발할 수 있는 주사형 약물투여나 약물소실 문제가 야기될 수 있는 보편적 경구투여 방식 개선 - 높은 약물투과효과와 약물전달 지속성을 가질 수 있고, 통증이나 거부감이 매우 낮음.

PEPTIDE FORMULATION AND DELIVERY • 기술적 특성에 따라서 ④ 하이드로겔 시스템 - 상온에서는 시린지 안에서 물처럼 자유로운 흐름성을 가지지만, 인체에 투여하면 점도가 증가하여 겔을 형성. - 펩타이드 약물은 고분자겔 안에서 시간에 따라 서서히 방출되게 되어 지속적인 약효를 나타냄.

PEPTIDE FORMULATION AND DELIVERY <펩타이드 약물전달시스템 설계를 위한 일반적인 방법> • 펩타이드 약물전달시스템은 펩타이드가 가지고 있는 단점을 개선하는 방향으로 설계 ① 세포 조직 내로의 낮은 투과율 • 펩타이드는 전하를 띠고 있기 때문에 소수성인 세포막을 투과할 수 없고, 세포 사이의 간극이 좁기 때문에 분자량 500Da 이상인 펩타이드는 거의 투과할 수 없음. • Prodrug, peptide 기본 구조의 화학적 변형, liposome이나 다른 코팅물질로 봉입, 투과촉진제와 병용투여, 이온영동 등과 같은 물리적 방법을 사용하여 세포 투과율 증진

PEPTIDE FORMULATION AND DELIVERY <펩타이드 약물전달시스템 설계를 위한 일반적인 방법> • 펩타이드 약물전달시스템은 펩타이드가 가지고 있는 단점을 개선하는 방향으로 설계 ② 효소에 의한 혹은 분자간 상호작용에 의한 물리화학적 불안정성 • 효소에 의한 펩타이드 분해는 흡수 전, 흡수 후에도 진행 됨. • 생체 내 다른 물질과의 상호작용은 펩타이드 약물의 분포 및 생리 활성에도 영향을 미침. • 펩타이드 기본 구조의 화학적 변형 실시 → 화학적 가교제를 사용하여 cyclization, PEG를 결합시켜 면역원성을 감소시키거나 PK특성을 향상시킴.

PEPTIDE FORMULATION AND DELIVERY <펩타이드 약물전달시스템 설계를 위한 일반적인 방법> • 펩타이드 약물전달시스템은 펩타이드가 가지고 있는 단점을 개선하는 방향으로 설계 ③ 짧은 약효지속시간 • 대부분 흡수부위와의 접촉시간이 짧기 때문에 충분한 흡수가 이루어지지 않고, 치료학적 농도를 유지할 수 있는 시간이 매우 짧음 • 고분자나 liposome으로 펩타이드 약물을 보호하는 방법 및 생체 부착성 고분자를 사용하여 흡수부위에서의 체류시간을 지연시킴으로써 흡수기간을 늘리는 방법 • 펩타이드를 미세한 입자로 코팅하여 효소로부터 보호하고 작용시간을 지속시키는 방법 → 생체고분자를 사용하여 마이크로스피어 혹은 나노스피어를 제조

Peptide Drug

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