Anticoagulation & GI Bleeding 2019년 3월 7일 소화기내과 목요세미나 Pf 정현수 / R4 전유경 안녕하십니까? 저는 오늘 목요세미나 발표를 맡은 소화기내과 전공의 전유경입니다. 오늘은 정현수 교수님을 좌장으로 하여 anticoagulation과 이로 인한 GI bleeding을 주제로 발표하도록 하겠습니다.

Anticoagulation & GI Bleeding Introduction Direct oral anticoagulant (DOAC) Non−vitamin K antagonist oral anticoagulants Direct thrombin inhibitor (Dabigatran), anti-factor Xa agents ( Rivaroxaban, Apixaban, Edoxaban) Compared with warfarin Superior outcomes Predictable pharmacodynamics, lack of need for required monitoring shorter time to peak effect & shorter half-lives Fewer drug-drug interaction DOAC 은 non-valvular A.fib, VTE 에서 stroke 예방목적으로 널리 사용되고 있습니다. 기존에 투약하던 warfarin에 비해 stroke 발생을 줄이는데 효과적이며, pharmacodynamics가 예측가능하여 dose titration 과 정기적인 monitoring이 필요없고 peak effect를 보이는 시간이 짧고 DDI가 적다는 장점이 있습니다. 실제로 점차 warfarin 을 사용하는 환자는 줄어들고 DOAC 을 사용하는 환자는 늘어나고 있습니다. Yana V. et al. Risks and benefits of direct oral anticoagulants versus warfarin in a real world setting: cohort study in primary care. BMJ 2018;362:k2505 Proportion of patients prescribed different anticoagulant in each year

Anticoagulation & GI Bleeding Oral anticoagulant could increase GI bleeding risk Introduction Christian TR et al. Comparison of the effiacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis of randomised trials. Lancet 2014; 383: 955–62 David D et al. Direct oral anticoagulants and digestive bleeding: therapeutic management and preventive measures. Ther Adv Gastroenterol 2017; 10(6) 495–505 DOAC 과 warfarin 의 efficacy 와 safety 를 비교한 약 4만명의 환자들이 포함된 메타 분석 결과를 보면 warfarin 에 비해 DOAC 사용시 전체 GI bleeding 은 증가하였습니다. RE-LY, ROCKET AF, ARISTOTLE, and ENGAGE AF–TIMI 48 을 비롯한 여러 trial 을 보면 DOAC 사용시 warfarin에 비해 GI bleeding risk 의 RR이 전반적으로 증가한 것을 볼 수 있습니다. RE-LY, ROCKET AF, ARISTOTLE, and ENGAGE AF–TIMI 48 trial을 가지고 총 42411명의 환자를 포함한 메타분석에 의하면 warfarin 에 비해 DOAC 사용시 전체 GI bleeding 은 증가하였습니다. When used in patients with NVAF, GI bleeding is higher than VKA with dabigatran 150 mg, rivaroxaban, and edoxaban. Bleeding with Direct Oral Anticoagulants vs Warfarin: Clinical Experience

Anticoagulation & GI Bleeding Introduction Oral anticoagulant could increase GI bleeding risk Mechanisms of NOAC-related GI bleeding Local anticoagulant effect DOAC이 GI bleeding을 유발하는 pathophysiology에 대한 선행연구를 보면 1) 전신적인 항응고 효과와 2) 국소적인 항응고 효과가 있으며, 여기에 더불어 3) 국소적으로 직접적인 부식 효과(caustic effect) 그리고 4) 응고 효과와는 관계 없는 점막 치유 억제 등을 유발하는 약제의 국소적인 생물학적 기전 등으로 설명하고 있습니다. Warfarin 의 경우 oral bioavailability 가 95% 이상으로 섭취한 warfarin이 거의 모두 흡수되어 위장관 점막에 국소효과를 거의 미치지 않습니다. DOAC의 흡수는 다양하며, 전구 약제인 dabigatran etexilate의 경우에는 생체이용률이 6% 정도밖에 되지 않고, 나머지는 장관을 통과하여 대변으로 배출됩니다. 전구약의 2/3가 장의 효소(esterase)에 의해서 활성화된 형태로 전환되고, 국소적인 항응고효과나 점막부식 효과를 보입니다. 특히 dabigatran etexilate 에서 만들어지는 tartaric acid 는 직접적으로 부식효과를 유발합니다. The anticoagulant effect can be local and/or systematic, and NOACs may inhibit GI mucosal healing. In addition, the tartaric acid in dabigatran etexilate is postulated to cause direct caustic injury.  1) 전신적인 항응고 효과와 2) 국소적인 항응고 효과가 있으며, 여기에 더불어 3) 국소적으로 직접적인 부식 효과(caustic effect) 그리고 4) 응고 효과와는 관계 없는 점막 치유 억제 등을 유발하는 약제의 국소적인 생물학적 기전 등으로 설명하고 있다. 특히, 경구용 항응고제 중에서 와파린은 보통 95%가 흡수되며, 흡수되지 않은 약제도 장내 에 거의 작용이 없어 위장관 점막에 국소 영향을 미치지 않는 것으로 알려져 있다. 반면에, DOAC의 흡수는 다양하며, 전구 약제인 dabigatran etexilate의 경우에는 생체이용률이 6% 밖에 되지 않고, 나머지는 장관을 통과하여 대변으로 배출된다. 이러한 흡수되지 않은 약제가 장을 통과하는 사이에 적어 도 전구약의 2/3가 장의 효소(esterase)에 의해서 활성화된 형태로 전환된다. 다른 DOAC 제제인 rivaroxaban은 60-80%, apixaban은 50% 정도의 높은 생체이용률이 보고되고 있으 나 이러한 약제도 상당한 양이 활성화된 형태로 대변에서 확인된다. 이처럼 장내에서 활성화된 약제가 국소적으로 장 점막에 항응고나 부식 효과를 유발하여 위장관 출혈을 일으키는 것으로 생각된다. Bushoven P et al. Optimal Anticoagulation Strategy for Cardioversion in Atrial Fibrillation. Arrhythm Electrophysiol Rev. 2015;4(1):44-6.

Anticoagulation & GI Bleeding 오늘 다룰 첫번째 논문이자 부논문은 DOAC 의 GI bleeding risk에 대한 large population based study 입니다.

Anticoagulation & GI Bleeding Methods Source of data OptumLabs Data Warehouse Patient identification Inclusion criteria At least 18-year-old Non-valvular AF : at least 1 inpatient or outpatient AF diagnostic code Apixaban, Dabigatran, Rivaroxaban Index prescription : 2010-10-01 ~ 2015-02-28 Exclusion criteria Prior dispensed prescription during 12 months before index data Less than 12 months enrollment Valvular heart disease, chronic hemodialysis, peritoneal dialysis, kidney transplant Primary endpoint : GI bleeding event Covariants Baseline characteristics : age, sex, race Geographic region Comorbidities ICD-9-CM codes Charlson-Deyo comorbidity index CHA2DS2-VASc score, HAS-BLED score Pharmacologic risk factors for GI bleeding : anti-PLT agent, NSAID, PPI Results Discussions 이 논문은 영리단체 unitedhealth group 의 일부인 OptumLabs Data Warehouse 의 보험청구 데이터를 활용하였습니다. 18세 이상의 non-valvular AF 가 진단명 코드로 등록되었으며 apixaban, dabigatran, rivaroxaban을 처방받은 환자를 대상으로 하였습니다. Primary endpoint 로 GI bleeding event 를 삼았습니다. baseline epidemiology, comorbidity, CHA2DS2-VASc score, HAS-BLED score, bleeding risk 에 영향을 미치는 다른 약제의 병용투약을 공변량으로 삼았습니다.

Anticoagulation & GI Bleeding Methods Study flow diagram Results Discussions 연구 과정을 보면 12개월 이상 DOAC을 복용한 환자를 보았고 이들 중 AF으로 진단받은 환자를 골랐습니다. 이들 중 exclusion criteria에 포함시킨 기저질환을 갖고 있는 환자를 제외하였습니다. 남은 환자중 apixaban, dabigatran, rivaroxaban을 복용한 환자만을 모아 one-to-one propensity score matching 을 하였습니다.

Anticoagulation & GI Bleeding Methods Baseline characteristics of Rivaroxaban and Dabigatran users Results Discussions 이 표들은 propensity score matching을 한 이후 비교한 두 군간 baseline characteristics 입니다. 모두 두 군간 baseline characteristics의 큰 차이를 보이지 않았습니다. After propensity score matching, standardized differences of all baseline characteristics were <10%

Anticoagulation & GI Bleeding Methods Baseline characteristics of Apixaban and Dabigatran users Results Discussions After propensity score matching, standardized differences of all baseline characteristics were <10%

Anticoagulation & GI Bleeding Methods Baseline characteristics of Apixaban and Rivaroxaban users Results Discussions After propensity score matching, standardized differences of all baseline characteristics were <10%

Anticoagulation & GI Bleeding Risk of GI bleeding (Stratified analysis in propensity score) Methods Rivaroxaban vs Dabigatran Results Discussions Apixaban vs Dabigatran Propensitiy score matching 방법을 사용하여 비교한 결과를 보면 Rivaroxaban이 dabigatran에 비해 bleeding risk가 높고, apixaban과 dabigatran 중에서는 dabigatran 이 bleeding risk가 높고 Apixaban과 rivaroxaban 중에서는 rivaroxaban이 bleeding risk가 높습니다. 연령별로 GI bleeding risk를 subgroup analysis한 결과를 보면 모든 DOAC 들이 연령이 증가할 수록 bleeding risk가 높아지며 연령에 상관없이 DOAC 간 bleeding risk의 우위는 동일한 경향을 보입니다. Apixaban vs Rivaroxaban ∗, ∗ ∗ , ∗ ∗ ∗ P < .001

No. of GI bleed events per 100 patient-years Anticoagulation & GI Bleeding Methods Risk of GI bleeding (ARR, NNH) Results No. of GI bleed events per 100 patient-years ARR (95% CI) NNH Rivaroxaban Dabigatran 2.74 2.02 0.72∗(0.27 to 1.17) 139 Apixaban 1.38 2.73 −1.35∗(−2.0 to −0.67) 74 1.34 3.54 −2.20∗(−3.00 to −1.40) 45 Discussions ∗P < .001 Absolute risk reduction (ARR) 과 NNH를 통한 GI bleeding risk를 보면 앞선 propensity score matching과 동일한 경향을 보입니다. absolute risk reduction(ARR) NNH(number needed to harm) : 몇 명을 치료할 때 위해가 최소한 한명에서 나타나는가

Anticoagulation & GI Bleeding Methods Safety for GI bleeding Apixaban > Dabigatran > Rivaroxaban Apixaban is the safest for patients older than 75 years Limitation Unmeasured & uncontrolled confounding factor 110-mg dose of dabigatran was not approved in US Different follow-up time across the 3 agents due to differences in FDA approval dates Results Discussions 정리 & 장점 본 연구를 통해 DOAC 중 apixaban이 가장 안전하고 그다음으로 dabigatran, rivaroxaban 순서라는 것을 알 수 있습니다. 그리고 이 경향성은 75세 이상의 고령에서도 동일합니다. apixaban을 처방받은 6,000명 이상의 환자를 포함한 여러 DOAC군 간의 직접적인 비교를 시행한 연구이며 처음으로 연령대별로 분석한 연구라는 의미가 있습니다. 2) 제한점 본 연구는 보험데이터를 이용한 large population based retrospective study 로 미처 통제되지 못하거나 고려되지 못한 confounding factor가 결론에 영향을 미쳤을 것입니다. 미국에서는 유럽과는 다르게 110 mg의 dabigatran이 승인되지 않아 150 mg dabigatran을 하루 2회 투약하는 용량 외 다른 처방에 대한 위장관 출혈 발생을 확인할 수 없다. FDA의 승인 날짜의 차이로 인한 각각의 DOAC군들 간의 추적 관찰 시간이 다른 것으로 나타났다.

Anticoagulation & GI Bleeding Introduction Impact of PPI treatment on GI bleeding PPI treatment reduces GI bleeding associated with antiPLT agents and NSAIDs Clopidogrel user (Aspirin or/and clopidogrel) + NSAID user DOAC 이외에도 antiPLT agent, NSAID와 같이 GI bleeding risk를 높이는 약제들이 여러가지가 있고 anti-PLT agent, NSAID 를 복용하는 환자들에게 PPI를 병용투약하면 GI bleeding event가 감소하였습니다. 1) 미국에서 ACS로 입원하였고 clopidogrel을 처방받은 환자들 중 PPI를 처방받은 환자와 처방받지 않은 환자간 GI bleeding event를 비교하였고 PPI를 병용투약하였을 때 bleeding event가 감소하였습니다. 2) 덴마크에서 post PCI 후 antithrombotic agent를 쓰는 환자들을 대상으로 NSAID 단독투약시와 PPI와 NSAID 병용시 GI bleeding event를 비교하였고 PPI를 병용투약하였을 때 bleeding event가 감소하였습니다. Ray WA et al. Outcomes with concurrent use of clopidogrel and proton-pump inhibitors: a cohort study. Ann Intern Med. 2010;152(6):337-45. Anne-Marie Schjerning Olsen et al. Impact of proton pump inhibitor treatment on gastrointestinal bleeding associated with non-steroidal anti-inflammatory drug use among post-myocardial infarction patients taking antithrombotics: nationwide study, BMJ 2015;351:h5096

Anticoagulation & GI Bleeding 그렇다면 DOAC을 투약한 환자에서도 PPI를 병용투약하면 GI bleeding risk가 낮아질까요? 이에 대한 연구가 바로 오늘의 주논문이 되겠습니다.

Anticoagulation & GI Bleeding Methods Source of data US Medicare beneficiary files Cohort Results Discussions 미국 medicare 보험 청구 데이터 자료를 이용하였고 30세 이상의 DOAC을 처방받은 환자 중 DOAC처방을 위해 1회 이상 외래에 방문하였던 환자를 대상으로 하였습니다. DOAC 중 edoxaban을 복용하였던 환자와 2개 이상의 DOAC을 동시투약한 환자를 제외하였습니다. 또 ERSD, GI 관련 기저질환이 있는 사람을 제외하였고, bleeding으로 인해 연구 enroll 시점으로부터 1년이내 bleeding으로 입원했던 사람을 제외하였습니다.

Anticoagulation & GI Bleeding Methods Medication exposure Period of oral anticoagulant treatment From filling of prescription Apixaban, Dabigatran, Rivaroxaban : 1day after the end of the days of supply Warfarin : 3days after the end of the days of supply PPI PPI cotherapy : filling of prescription ~ the end of the dispensed days of supply No cotherapy : No PPI prescription in the past year. Former PPI cotherapy Patients filled a PPI prescription in the past year, but whose days of supply ended. Other medications associated with increased GI bleeding risk NSAID Anti-PLT agent Other anticoagulant (heparin, LWMH) Results Discussions Medication exposure의 조건에 대해 좀 더 자세히 보면,, DOAC 과 warfarin 치료기간, 즉 약물의 효과를 보이는 기간은 약물의 반감기를 고려하여 정하였습니다. DOAC 은 처방받은 날로부터 마지막 복용일 이후 1일까지로 삼았고 Warfarin 의 치료기간은 처방받은 날로부터 마지막 복용일 이후 3일까지로 삼았습니다. PPI의 병용투약 여부를 확인하였습니다.

Anticoagulation & GI Bleeding Methods Endpoint Primary endpoint Hospitalization of UGIB Results Discussions Medicare 데이터로 Upper GI bleeding 으로 입원한 환자수를 파악하기 위해 DOAC 을 투약하고 나서 발생한 serious GI bleeding 이 있었던 환자를 골라내는 알고리즘을 사용하였습니다. 퇴원시 주상병이 bleeding인지 확인하고 맞으면 bleeding site가 어디인지 확인하고 trauma로 인한 bleeding을 배제하는 과정을 거쳤습니다. 주상병이 bleeding과 직접적인 연관성이 없더라도 부상병이 bleeding 과 관련이 있거나 수혈한 경우에도 이 알고리즘에 포함시켰습니다. Cunningham A, Stein CM, Chung CP, Daugherty JR, Smalley WE, Ray WA. An automated database case definition for serious bleeding related to oral anticoagulant use. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2011;20(6):560-6.

Anticoagulation & GI Bleeding Methods Analysis 85 covariates Demographic information Anticoagulant indication Time since treatment initiation History of UGI disease or signs of bleeding Other GI disease or symptoms Medications that affect bleeding risk CVD for which low-dose aspirin prophylaxis Statistical analysis Time-dependent Poisson regression models Sensitivity analyses : random effect, no cohort reentry GI bleeding risk score Study covariates & IRRs for GI bleeding risk score Results Discussions 이 연구에서는 85개의 공변량을 사용하였고 그 유형들을 보면 기본적인 demographic information, anticoagulant 를 처방받은 적응증, DOAC 복용을 시작한 시점으로부터 UGIB 로 입원하게된 시점까지의 시간차. 과거 UGI disease 병력이나 다른 증상, 징후, bleeding risk에 영향을 미치는 다른 약제의 복용여부가 포함되었습니다.

Methods Results Discussions 그렇게 하여 본 연구에서는 약 160 만명의 환자들이 포함되었고 follow-up기간은 약 116만 person-year 이었습니다. 이 표는 연구에 포함된 환자들의 covariates 에 대한 표입니다. PPI 를 병용투약하지 않은 군과 PPI 병용투약을 한 군으로 나누어 살펴보면, PPI 를 병용투약한 그룹이 상대적으로 GI bleeding risk score가 높으며 이전에 GI bleeding hx 가 있고, GI 관련질환이나 증상이 있고 bleeding risk 를 증가시키는 다른 약제를 병용투약하고 있었습니다.

Anticoagulation & GI Bleeding Methods Adjusted incidence of hospitalization for upper GI bleeding by individual OAC Results Discussions DOAC 종류별로 PPI 병용투약 여부에 따른 UGI bleeding 으로 입원한 비율을 나타낸 그래프입니다. DOAC 종류에 상관없이 PPI를 병용투약하지 않은 그룹이 병용투약한 경우보다 UGI bleeding을 입원을 많이 하였습니다.

Adjusted incidence/10000 person-years (95% CI) Anticoagulation & GI Bleeding Methods Adjusted incidence of hospitalization for upper GI bleeding by individual OAC Results Discussions Hospitalizations Adjusted incidence/10000 person-years (95% CI) No PPI 7119 115 (112 to 118) PPI cotherapy 2245 76 RD (95% CI) IRR (95% CI) No PPI vs PPI cotherapy -39.5 (-44.4 to -35.0) 0.66 (0.62 to 0.69) 전체 DOAC 투약환자에서 PPI 병용투약을 한 그룹이 병용투약을 안한 그룹보다 UGI bleeding으로 입원한 경우가 적었습니다. 이 표에서도 앞서 보여드린 그래프와 마찬가지로 모든 종류의 anticoagulant에서 PPI를 병용투약한 경우 UGI bleeding 이 줄어들었습니다.

Anticoagulation & GI Bleeding Methods Unadjusted incidence of hospitalization for upper GI bleeding with and without PPI cotherapy by GI bleeding risk score Results Discussions 이번에는 GI bleeding risk score에 따라 PPI 병용투약의 효과에 대해 알아보았습니다. Bleeding risk score에 따라 10개의 그룹으로 나누었고 Bleeding risk가 낮은 경우에는 PPI를 병용투약하거나 안하거나 차이가 없지만, risk가 높은 경우 PPI의 효과가 더 높아졌습니다.

Anticoagulation & GI Bleeding Methods Summary covariates for highest versus lowest decile of gastrointestinal bleeding risk score Results Discussions 바로 앞 슬라이드의 그래프에서처럼 bleeding risk score에 따라 10개의 그룹으로 나누었고 가장 risk가 낮은 그룹과 risk가 높은 그룹을 비교해보면 risk가 높은 그룹이 더 나이가 많고 최근 anticoagulation 치료를 시작하였으며 bleeding risk 가 높고 CVD 비롯하여 다른 동반기저질환이 많았습니다.

Anticoagulation & GI Bleeding Methods Adjusted incidence of hospitalizations for GI bleeding according to quartiles of GI Bleeding risk score, individual OAC and PPI cotherapy Results Discussions GI bleeding risk score에 따라 상위권, 중위권, 하위권 그룹으로 나누었고 아래에 있는 그래프가 risk가 높은 그룹입니다. 모두 PPI 를 병용투약하였을 때 bleeding 발생률이 많이 낮아졌는데 특히 dabigatran이 PPI 병용투약에 따른 bleeding 발생률의 차이가 컸습니다. Δ208

Anticoagulation & GI Bleeding Methods Hospitalizations of UGIB Lowest incidence – Apixaban < Dabigatran < Rivaroxaban – highest PPI cotherapy lowers the incidence of hospitalization for UGIB. GI bleeding risk assessment could help plan for anticoagulation and PPI cotherapy. Limitation Possibility of misclassification and underestimation of drugs Unmeasured confounding factor Results Discussions 첫번째 연구에서와 동일하게 apixaban, dabigatran, rivaroxaban 순으로 점차 UGI bleeding으로 인한 입원율이 증가하였습니다. 그리고 PPI cotherapy는 UGI bleeding으로 인한 입원율을 줄여주며 특히 GI bleeding risk가 높은 환자에게서 더 효과적이었습니다. 하지만 본 연구는 보험데이터를 이용한 retrospective study로써 미처 고려하지 못한 교란변수나 약제 분류가 잘못되었을 가능성, OTC 처방이 포함되지 않은 문제가 있습니다.

Anticoagulation & GI Bleeding Further Discussions Safety concerns associated with long-term PPI use Bacterial enteric infections fracture, hypomagnesemia, renal failure, dementia, myocardial infarction, hepatic encephalopathy, and spontaneous bacterial peritonitis 보통 DOAC은 장기투약하게되며 DOAC으로 인한 bleeding risk를 줄이려면 PPI도 병용투약하게 됩니다. 하지만 PPI 장기투약시 발생하게 되는 S/E에 대한 고려가 필요합니다. COX-2만 투약한 경우와 비교하여 COX-2와 PPI를 병용한 환자군에서 small bowel injury가 더 많았으며 Low dose aspirin을 투약하는 환자들을 대상으로 한 연구에서 PPI의 투약이 small bowel mucosal break를 악화시키는 것을 나타났습니다. Vaezi MF et al. Complications of Proton Pump Inhibitor Therapy. Gastroenterology. 2017 Jul;153(1):35-48

Anticoagulation & GI Bleeding Further Discussions PPI treatment could increase LGI bleeding through exacerbation of NSAID- and aspirin-enteropathy 그런데 PPI가 COX-2나 aspirin 복용환자에서 PPI 병용투약시 small bowel injury를 증가시킨다는 연구가 있어 되려 PPI 투약으로 인해 small bowel bleeding을 유발할 위험도 있어 이에 대한 고려도 필요합니다. The incidence of small bowel injury in COX-2 and COX-2+PPI groups Multivariate analysis to identify the risk factors for the development of small bowel mucosal breaks in low-dose aspirin users Ema W et al. Proton Pump Inhibitors Increase Incidence of Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drug–Induced Small Bowel Injury: A Randomized, Placebo-Controlled Trial. Clinical Gastroenterology and Hepatology 2016;14:809–815 Hiroki et al. Risk factors for small-bowel mucosal breaks in chronic low-dose aspirin users: data from a prospective multicenter capsule endoscopy registry. GIE 2014;80:826-34

Anticoagulation & GI Bleeding Further Discussions PPI cotherapy could suppress DOAC Trough level of Dabigatran Peak level of Dabigatran 그리고 이번 연구에서 다른 DOAC에 비해 dabigatran 복용시 PPI의 병용투약으로 인한 효과가 가장 컸습니다. 다른 연구에서 dabigatran과 PPI의 interaction으로 인해 PPI 병용투약시 dabigatran의 through level, peak level이 떨어지는 것이 밝혀졌습니다. Dabigatran와 PPI의 DDI로 인해 다른 DOAC에 비해 dabigatran 복용시 PPI의 병용투약으로 인한 효과가 가장 큰 것으로 보입니다. 또한 dabigatran-PPI DDI로 인해 anticoagulant effect가 떨어질 것으로 보입니다. Dabigatran is the only NOAC interacting with proton-pump-inhibitors.  Dabigatran에서 PPI 병용투약과 비병용투약한 bleeding 차이가 가장 컸다 Kuwayama T et al. Influence of proton pump inhibitors on blood dabigatran concentrations in Japanese patients with non-valvular atrial fibrillation. J Arrhythm. 2017;33(6):619-623.

Anticoagulation & GI Bleeding Further Discussions Retrospective, large-population based study Residual unmeasured and unknown confounding bias H. pylori infection OTC : low dose aspirin, NSAID, PPI Database-specific sources of bias Data inaccuracy, missing data, or misclassification H. Pylori infection may increase the risk of UGI bleeding among NSAID users 또 본 연구는 보험청구데이터를 바탕으로 한 retrospective study로써 자료수집 단계에서부터 연구자들이 control 할수 없는 bias 들이 생기게 됩니다. 이 연구의 경우 H.pylori infection의 영향을 배제하지 못한 문제가 있습니다. 다른 연구에서 H.pylori infection이 UGI bleeding risk를 증가시켰다는 보고가 있습니다. 또 OTC로 처방된 약제의 영향을 컨트롤 할 수 없다는 문제가 있습니다. 마지막으로 처방전 없이 구입할 수 있는 아스피린, 비스테로이드성 소염 진통제 또는 프로톤 펌프 억제제의 투약에 따른 잠재적인 조절 효과는 알 수 없다 Prospective cohort study 가 필요함 Papatheodoridis GV et al. Effect of helicobacter pylori infection on the risk of upper gastrointestinal bleeding in users of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Am J Med. 2004 May 1;116(9):601-5

Anticoagulation & GI Bleeding Further Discussions Operation definition of UGIB Individual ICD‐9‐CM diagnosis codes present for hospitalizations in the study sample 이 연구에 사용된 조작적 정의에 대한 알고리즘을 가지고 실제 환자에 적용한 연구를 보면 anemia, M-W tear, diverticulosis와 같은 상병도 포함되어 있어 이 연구에 포함된 UGI bleeding 중 일부는 ulcer bleeding이 아닌 것으로 보입니다. 모든 UGIB을 포함할 것이 아니라 PUD로 인한 UGIB에 대해서도 알아봐야하지 않을까? Cunningham A, Stein CM, Chung CP, Daugherty JR, Smalley WE, Ray WA. An automated database case definition for serious bleeding related to oral anticoagulant use. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2011;20(6):560-6.

Anticoagulation & GI Bleeding Retrospective, nationwide cohort study using data from Korean NHIS Participants Nonvalvular atrial fibrillation patients who received NOAC prescription. Nonvalvular atrial fibrillation : ICD-10-CM code I48 NOAC prescription : Apixaban, Dabigatran, Rivaroxaban, Edoxaban Exposures Concurrent use of PPI or H2RA Main outcomes Major GI ulcer bleeding Further Discussions 미국 사보험인 medicare와 비교하면 한국은 전 인구의 약 99%가량을 커버하는 국민건강보험에서부터 코호트 데이터를 얻을 수 있어 대표성이 더 좋고, 한국은 미국보다 PPI를 비롯하여 OTC로 인한 confounding factor의 영향이 적을 것입니다. 이에 한국의 보험공단 데이터를 가지고 연구를 한다면 더 좋은 결과를 얻을 수 있지 않을까 연구 디자인을 해보았습니다. 한국에서 non-valvular A.fib으로 진단받은 후 DOAC을 처방받는 환자를 대상으로 PPI 혹은 H2RA 병용투약에 따른 major GI ulcer bleeding 여부를 평가해 볼 수 있을 것입니다. 2013-2014년 원광대 산본 병원 환자를 대상으로 peptic ulcer bleeding에 대한 조작적 정의에 대한 sensitivity, PPV에 대한 연구를 보면 hemorrhage 가 동반된 PUD 에 대한 ICD code가 있으면서 EMR, ESD 시술을 받았거나 peritonitis 상병명이 있는 환자를 제외하고, PPI iv 치료를 받은 환자만 골라내니 sensitivity, PPV가 가장 높았습니다. Lee JW et al, Optimal Operational Definition of Patient with Peptic Ulcer Bleeding for Big Data Analysis Using Combination of Clinical Characteristics in a Secondary General Hospital Korean J Gastroenterol. 2016 Aug 25;68(2):77-86. 

Anticoagulation & GI Bleeding Further Discussions Apixaban has the lowest risk of GI bleeding in DOACs. PPI cotherapy could reduce the risk of GI bleeding. Prospective, randomized, double-blinded placebo- controlled real-world cohort study will provide better quality evidence. Further researches about the disadvantages of long- term PPI use and the effect of PPI in anticoagulation therapy are needed. 오늘 살펴본 논문들을 통해 DOAC 중 apixaban이 UGI bleeding risk가 가장 낮음을 알 수 있었고, PPI 병용투약은 bleeding risk를 줄여주는 효과가 있었습니다. 하지만 이 연구들은 이미 가공된 보험청구 데이터를 바탕으로 한 연구로써 prospective real-world cohort study를 하여 본 연구 결과가 실제로 현실을 반영한 것인지, 빅데이터의 통계처리과정중 발생한 무의미한 결과인지 평가가 필요할 것입니다. 그리고 PPI의 long term S/E와 PPI 병용투약으로 인해 anticoagulant의 치료효과가 영향을 받는지에 대한 추가연구도 필요합니다.

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