제 8 장 이상반응 모니터링 학습목표 1. 이상반응과 관련된 용어 정의 2. 이상반응과 관련한 연구팀원의 역할 설명 3. 이상반응 발생시 신속히 보고 4. 이상반응과 시험약과의 인과관계 평가 기준 열거 5. 이상반응과 시험약과의 인과관계 제시 기준 열거.

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1 제 8 장 이상반응 모니터링 학습목표 1. 이상반응과 관련된 용어 정의 2. 이상반응과 관련한 연구팀원의 역할 설명 3. 이상반응 발생시 신속히 보고 4. 이상반응과 시험약과의 인과관계 평가 기준 열거 5. 이상반응과 시험약과의 인과관계 제시 기준 열거

2 Purpose of Safety Reporting rights, safety, and well-being of the trial subjectsare the most important considerations  The rights, safety, and well-being of the trial subjects are the most important considerations and should prevail over interests of science and society(ICH GCP 2.3). Human Being Human

3 이상반응이란 ? (Adverse Event, AE)  의약품 사용 후 나타나는 바람직하지 않고, 의도되지 않은 증후 (sign, 예 : 실험실적 검사치의 이상 ), 증상 (symptom) 또는 질병 아니다  해당의약품과 반드시 인과관계를 가져야 하는 것은 아니다.

4 이상약물반응이란 ? (Adverse Drug Reaction, ADR)  임상시험에 사용되는 의약품의 임의의 용량에서 발생한, 모든 유해하고 의도되지 않은 반응  AE 와 ADR 의 차이점 약물과의 인과관계를전제 ADR 은 약물과의 인과관계를 전제로 함

5 중대한 이상반응 / 이상약물반응 (Serious AE/ADR)  의약품 개발에 중요한 변화를 줄 수 있는 심각한 것일 수 있는 반응

6 중대한 이상반응 / 이상약물반응 (Serious AE/ADR)  사망을 초래하거나 생명을 위협하는 경우  입원 또는 입원기간의 연장이 필요한 경우  지속적 또는 의미 있는 불구나 기능저하를 초래하는 경우  선천적 기형 또는 이상을 초래하는 경우  기타 의학적으로 중요한 상황

7 중대이상반응의 보고 (1)  신속보고의 기준 이상약물반응 “ 중대하고 예상하지 못한 모든 이상약물반응은 신속히 보고하여야 한다 ”

8 중대이상반응의 보고 (2)  임상시험 중 의약품과 관련이 없다고 간주되는 중대한 이상반응은 예상여부와 관계없이 신속히 보고하는 것은 부적절하다.

9 Investigator  All SAEs should be reported immediately to the sponsor  All SAEs should be reported immediately to the sponsor except for those SAEs that the protocol or other document identifies as not needing immediate reporting.

10 Sponsor  The sponsor should promptly notify all concerned investigator/institution and the regulatory authority of findings that could affect adversely the safety of subjects, impact the conduct of the trial, or alter the IRB/IEC’s approval /favorable opinion to continue the trial

11 Requisites for Safety Reporting

12 Grades of AEs general guidelines  Using the following general guidelines 0 : No AEs or WNL 1 : Mild AEs 2 : Moderate AEs 3 : Severe AEs 4 : Life-threatening or disabling AEs 5 : Death

13 Intensity of Adverse Event by the investigator  Requiring assessment by the investigator Mild : Non-specific or not altering normal activities Moderate : Causing difficulty performing some activities Severe : Loss of ability to perform activities or requiring intensive treatment

14 Causality Evaluation  Exposure  Time Course  Likely Cause  Dechallenge  Rechallenge Investigator’sDecision

15 Degree of Causality clearly  Definite – clearly related to… likely  Probable – likely related to… may be  Possible – may be related to… doubtfully  Unlikely – doubtfully related to… not  Unrelated – clearly not related to…

16 Guideline for safety reporting  Investigator’s brochure  GCP, Protocol  Judgment of the Investigator Expectedness Reporting process Causality, Seriousness

17 Essential Items in SADR reporting  Patient Details  Suspected Medicinal Product(s)  Other Treatment  Detail of Suspected ADRs  Reporter  Sponsor/Company Details

18 Flow of Safety Reporting YES No Non-SAECRF Sponsor Adverse Event SAE Seriousness Expedited reporting Investigator KFDA InvestigatorsIRB Unexpected ADR? Investigational agent related?

19 Reporting Time Frames  Fatal or Life-threatening Unexpected ADRs  Other Serious, Unexpected ADRs SADR by Investigator “Very rapid reporting” First Knowledge by the sponsor 7 calendar days By Telephone, FAX or writing 15 calendar days Report

20 Practice of Safety Reporting

21 이것은 이상반응인가 ? (1)  임상시험 참여에 서면 동의 후 귀가하다 낙상하여 가벼운 골절상을 입었다.  기저질환인 당뇨가 2 주간의 시험약 투여 후 악화되었다.  임상시험에 참여하기 전 예약되었던 검사를 위해 입원하였다.

22 이것은 이상반응인가 ? (2)  시험약 투여 30 분 후 저혈압이 발생하였으나 바로 회복되었다.  시험처치를 받고 7 일 후 발생한 심한 어지러움증  임상시험이 종료된 후 21 일째 발생한 구토

23 이것은 중대이상반응인가 ? (1)  시험약으로 치료 받는 동안 발생한 뇌졸중으로 인해 환자는 지속적인 언어장애가 생겼다.  2 차적인 감염 (secondary infection) 으로 인하여 사망하였다.  시험처치가 중단되고 7 개월 후 신체에 기형이 있는 (deformity) 아기를 출산하였다.  이전에 진단되지 않은 melanoma

24 이것은 중대이상반응인가 ?(2)  시험약 처치의 즉각적인 중단이 요구되는 다리 통증 (leg cramp)  처방된 시험약의 투여 이전에 발생한 가역적인 진전 (reversible tremor)  시험약 투약 후 흡수 되기 전 1 시간 이내에 발생한 구토  기저질환인 renal impairment 로 발생한 renal failure 에 의한 사망

25 Case 1  60 세 여자로 5 일전 1 주기 시험약을 투여하고, 퇴원하였으나 D3 부터 시작된 구역, 구토로 탈진하여 응급실로 내원하였다. 환자 상태는 정맥으로 수액을 공급한 후 회복되어 귀가하였다. 이 event 에 관한 정보는 임상시험자자료집 (Investigator’s brochure) 에 언급되어있다. Open-label, single-arm phase II study of chemotherapy in advanced colo-rectal cancer

26 Case 2  48 세 남자로 3 주기 시험약을 투여하였고, D2 에 갑작스러운 중증의 발열이 있었으며, 현재까지도 미열이 지속되고 있어 퇴원이 미뤄지고 있다. 환자는 투약 2 일 전에 한 차례의 발열이 있었으나 바로 회복되어 추가적인 처치 없이 계획대로 임상시험을 진행하였다. 발열은 임상시험자자료집에 언급되어있지 않다. Open-label, single-arm phase II study of chemotherapy in advanced colo-rectal cancer

27 Case 3  61 세 여자로 2 주기 시험약 투약 후 D8 에 심한 설사로 입원하였다. 입원당시 CBC 결과 중증의 백혈구와 혈소판 감소가 있었다. 입원 후 2 일째부터 많은 양의 hematochezia 가 발생하였고, 이로 인한 빈혈로 수혈을 받았다. 환자는 현재 회복단계에 있다. 임상시험자자료집에 설사와 혈액학적 독성에 대한 언급은 있으나 hematochezia 는 언급되어있지 않다. Open-label, single-arm phase II study of chemotherapy in advanced colo-rectal cancer

28 Case 4  58 세 남자로 1 주기 시험약 투여를 시작한 후 약 15 분이 경과하였을 때 가슴의 답답함을 호소하였고, 왼쪽 눈에 갑작스러운 통증과 함께 중증의 conjunctival edema 가 발생하였다. 안과 진료결과 과민반응에 의한 결막염 및 안압 상승으로 판단되었고, 환자는 안압 저하를 위해 입원 후 처치가 필요하였다. 위의 event 는 임상시험자자료집에 언급되어있지 않다. Open-label, single-arm phase II study of combination chemotherapy in metastatic non-small cell lung cancer

29 Case 5  61 세 남자로 2 주전 3 주기 시험약을 투약한 후 특이소견 없이 퇴원하였으나 심한 호흡곤란으로 외래로 내원하였다. 이 환자는 임상시험에 참여하기 전부터 mild dyspnea 로 O 2 therapy 를 받은 과거력이 있었다. Follow up CT 판독결과 폐에 새로운 병변이 발견되었다. 호흡곤란은 임상시험자자료집에는 언급되어있지 않다. Open-label, single-arm phase II study of combination chemotherapy in metastatic non-small cell lung cancer

30 Case 6  50 세 남자로 시험약 6 주기 투여 후 PR 소견 보였고, 환자에게 도움이 될 것으로 판단하여 protocol 에 따라 시험약을 2 주기 추가 투여하였다. 8 주기 시험약 투여 종료 후 병용 항암제 투여시 심한 구토, 구역을 호소하여 Ativan 1mg 을 정맥 주사하였고, Ativan 투여 18 분 후 환자가 가슴이 답답하고, 손 저림을 호소한 뒤 의식이 불명확해지고, 혈압이 저하되어 수액 및 산소를 공급하고 증상이 호전되어 귀가 조치하였다. 위의 event 는 임상시험자자료집에 언급되어있지 않다. Open-label, single-arm phase II study of combination chemotherapy in metastatic non-small cell lung cancer

31 Case 7  49 세 남자로 4 주전 1 주기 대조약을 투여했던 환자로, D14 까지 특이소견 없었으나 4 일전 semi-coma 로 응급실로 내원하였으나 보호자가 추가적인 치료를 거부하고 퇴원하여, 오늘 사망하였다. Semi-coma 는 임상시험자자료집에 언급되어있지 않다. Randomized controlled, Open-label, phase III study of combination chemotherapy in advanced stomach cancer

32 Case 8  63 세 여자로 10 일 전 2 주기 시험약을 투여한 후 D5 부터 중증의 구토, 구역이 있어 입원하였으며, Renal tubular damage 로 electrolyte unbalance 와 중증의 leukopenia, thrombocytopenia 를 보였다. Electrolyte 교정과 GM-CSF 투여로 상태가 회복 중이다. 이 event 는 임상시험자자료집에 언급되어있다. Randomized controlled, Open-label, phase III study of combination chemotherapy in advanced stomach cancer

33 SADR reporting form(1) 1945/03/21 58 174 58.6 CMC-2003

34 SADR reporting form (2) 발열성 호중구감소증 03/06 03/12 2 4 1 3 폐렴 03/06

35 O O O O 주 mg 800 I.V. 02/22 02/22 Lung Ca 3. 3. 폐엽 절제술 01/11/31 아니오 01/11/31 관련가능성 없음 고혈압 ㅡ 예 관련가능성 없음 SADR reporting form (3)

36 03/03/06 ~ 03/14 CBC 호중구감소증 03/03/06 ~ 03/25 Chest PA 활동성 폐렴 03/03/07Sputum culture Gram(+) SADR reporting form (4)

37 SADR reporting form (5)

38 SADR reporting form (6) 홍 길 동 조 교 수 종양내과 성빈센트병원 031-249-7758 031-249-7759 경기도 수원시 팔달구 지동 27 번지 gildong@abc.com 2003 년 3 월 13 일 홍 길 동

39 The ways of encouraging safety reporting  Investigator education  Understand how to monitoring and reporting  Know what AEs to expect  Subject education  Ask investigator’s advice on everything  Use of patient diary