TDM Tumor Markers 진단검사의학과 강소영.

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1 TDM Tumor Markers 진단검사의학과 강소영

2 TDM TDM (Therapeutic Drug Monitoring) : 약물농도 측정 + 약물용법의 적정성 평가 TDM 대상약물의 기준 1) 간편한 약물농도 분석법의 개발 2) 약동학적으로 개인간 차이가 큰 약물 3) 약동학적 data가 알려져 있어야 함 4) 약리효과가 혈장 약물농도와 비례관계에 있을 것 5) 혈중농도가 약물 투여량에 비례하지 않을 때 6) mEC와 mTC의 차이가 작은 (치료적 지수가 작은) 약물 7) 치료농도 범위와 독작용 유발범위가 알려져 있을 것

3 TDM * Drugs commonly measured : Cardioactive medications (digoxin) Anti-seizure drugs (dilantin, Tegretol, Depakane, phenobarbital) Antibiotics (amikacin, gentamicin, vancomycin) Anti-cancer drugs (methotrexate) Immunosuppressants (Cyclosporine, Tacrolimus) Antidepressants (tricyclic antidepressants) Lithium (bipolar disorder) Bronchodilators (Theophylline)

4 TDM Therapeutic range : 독작용이 발생하는 상한농도와 약물이 효과를 보일 수 없는 하한농도 사이
Trough : 다음 용량 투여 직전에 나타나는 최저 농도, > mEC Peak : 약물투여 도중에 도달하는 최고 약물농도, < mTC Steady state : 약물 투여속도와 배설속도가 평형을 이룬 상태 4-5회 이상의 반감기가 지나야 도달 , mTC , mEC

5 TDM * TDM pharmacokinetic software 1) 집단 약동학적 parameters 2) 1-2회의 혈중약물농도 측정치 Bayesian 법으로 환자의 약동학적 parameter 산출 현재의 약물농도 예측 투여용량, 간격, 방법 등의 적정성 평가 * Information needed Drug : 일반명 및 상품명, 제형, 함량, 투약형태 Pt : 나이, 성별, 진단명, 키, 몸무게, 병용약물 투약력 ( 정확한 실제 투여 시간 ) , 실제 채혈 시간 albumin, Cr

6 TDM * Timing of Specimen Collections Single most important factor in TDM Steady state must be reached before TDM begins. Usually draw at peak or trough Peak for drugs given IV or if Pt has signs of toxicity shortly after dose Majority drawn as trough 처음 투약 시 or 투약방법이나 용량 변경시 F/U TDM : 일정 시간에 채혈

7 TDM Ex) Digoxin - most good : trough level - Peak : oral dose 후 2-3시간 ( tissue : 6-10 시간) ∴ equilibrium betw plasma & tissue : 8 시간 이후 IV인 경우는 최소 4 시간 후 채혈 - therapeutic range : ng/ml - toxic Sx : > 2.0 ng/ml in adults - consider : Renal func. 병용약물 (cyclosporin, quinidine, verapamil) Hthyroidism

8 약물 치료농도 독성농도 Phenobarbital 10-30 ug/mL >30 ug/mL Phenytoin 10-20 ug/mL >20 ug/mL Carbamazepine 4-8 ug/mL (병용 투여 시) 6-12 ug/mL (단독 투여 시) >15 ug/mL Valproic acid ug/mL >150 ug/mL Digoxin ng/mL >2 ng/mL Cyclosporine Renal transplant ng/mL(12h) ng/mL(12h) Cardiac transplant ng/mL (12h) ng/mL (24h) BMT ng/mL (12h) >400 ng/mL MTX < 0.02 umol/L (혈중 농도와 antineoplastic efficacy 간의 정확한 관련성이 설정되어 있지 않다.) >5-10 umol/L (24h) > umol/L (48h) >0.2 umol/L (72h)

9 Tumor markers 암세포에서 생성되어 분비되거나 암조직에 대한 반응으로 주위 정상조직에서 생성되는 생물학적 물질 Tumor specific marker : 악성종양에서만 생성 Tumor ass. marker : 알려진 대부분의 markers 악성종양에서 양적 ↑ 정상인 or 양성질환에도 존재 Broad spectrum tumor marker (non-specific marker) : CEA, TPA, ferritin, β2m.. Organ specific tumor markers : AFP, PSA, CA19-9, CA125, NSE

10 Tumor markers * Classification of tumor markers 1) Oncofetal Ag : AFP, CEA, SCC, TPA 2) Carbohydrate Ag Mucin markers : CA125, CA15-3, CA549, CA27.29, Du-PAN-2 Bl group Ag related markers : CA19-9, CA15-5, CA50, CA72-4, CA242 3) Enzyme : ALP, CK, LD (LD5) NSE (NB, pheochromocytoma, SCLC) PAP, PSA 4) Hormones : ACTH, calcitonin, hCG 5) Proteins : β2m, C-peptide, ferritin, Ig… 6) Genetic markers

11 Tumor markers * Tumor marker의 유용성 평가
1) Reference range vs Decision level 2) 예측치 모델 - sensitivity, specificity, predictive value - ROC curve : AUC - Which marker or which level ?

12 Tumor markers * Rec. for tumor marker 1) Never rely on single test result : serial test 2) same lab, same assay kit 3) Select highest marker before op. 4) Consideration of half-life 5) Multiple tumor markers : simultaneous test of CEA, CA19-9, CA15-3, CA125 6) Use of non-specific marker : monitoring of Tx efficacy & recurrence : LD, CEA, TPA… 7) 대사, 배설 장기 고려

13 Tumor markers * PSA - Serine protease with chymotrypsin-like activity - tissue specific, non tumor specific BPH, prostatis, … - 전립선암 선별이나 조기 발견에는 효과적이지 못함 특히 gray zone 4-10 ng/mL에서 DDx 어려움  연령별 참고치, PSA density (= PSA/prostate vol)… - total PSA = complex form + free form 70-90% % ACT - free/total ratio at 4-10 ng/mL Free form ≥ 25% : Ca 가능성 ↓ ≤ 10% : Ca 가능성 ↑ PSA-ACT/total ratio ≥ : Ca 가능성 ↑

14 Tumor markers * AFP - 생후 18개월에 성인 level로 감소 , < 10 ng/mL - 양성질환에서도 증가 – 간염, LC, 95% < 200 ng/mL - preg. 때 증가 : 12주 증가 시작, 3rd Δ 때 peak ( 300ng/mL ) - > 1000 ng/mL  Ca - 작고, 절제 가능한 HCC 검출 위한 cut-off : ng/mL - AFP & hCG : classification & staging of germ cell tumor

15 Tumor markers * CEA - nonspecific tumor maker - invasion & metastasis와 관련 - upper limit : 흡연자 5 ng/mL, 비흡연자 3ng/mL - method dependent value - 양성질환 : LC, emphysema, 직장용종, 양성유방질환